TP3 - IMUNO-ONCOlOGIA E IMUNOTERAPIA DO CANCRO Flashcards
CONCEITO
como podemos identificar formas de selecionar doentes para imunoterapia do cancro e
focar a resposta no sistema imune e não propriamente no tumor
vários tumores existem vários fenótipos que constituem paisagens diferentes que podem ocorrer no tumor
paisagem desértica
- do ponto de vista imune (não estão presentes fatores celulares ou outros do sistema
imune)
paisagem de estroma
- presentes células do estroma que de alguma forma excluem as
células imunes do microambiente tumoral
paisagem inflamatória
(tumor inflamado com a possibilidade de desencadear um conjunto de reações
que levam à exaustão de algumas células do sistema imune, à proliferação de células reguladoras, de células supressoras de mieloides, de fibroblastos associados ao tumor…)
ciclo de imunidade e cancro
immuno-editing (eliminação, equilíbrio e escape)
- dois sentidos ( tumor molda SI e este p sua ativ efetora tmb o molda)
ELIMINACAO
- processos de eliminação tumoral (ainda nao sabemos quais sao realmente os
processos que levam a que estejam ausentes células tumorais)
EQUILÍBRIO
- presentes células tumorais e células do sistema imune com capacidade efetora
- situação de equilíbrio é dinâmica
ESCAPE
- clinicamente visível
- mais fácil monitorizar, mas já é bastante tarde ( uma das principais razões para o insucesso da imunoterapia do cancro)
- (chat: células cancerígenas desenvolvem mecanismos para evitar a detecção e a destruição pelo sistema imunológico)
IMMUNO-EDITING
- um conjunto de recetores, como o PD-1 e o CTLA-4 (relacionados com desativar o sistema), podem não se expressar numa fase de eliminação, ou seja, mantém uma capacidade efetora
robusta do sistema imune
numa situação de equilíbrio
- há alguma expressão de alguns checkpoints
Numa situação de escape
- predomínio desses checkpoints
- travagem da capacidade do SI p responder à necessidade de eliminação de cels tumorais
cels (p alem do SI pq estao praticamente todas envolvidas nas 3 fases) e fatores q contribuem decisivamente no microambiente tumoral para a progressão dos tumores
células da membrana basal e da matriz extracelular
- invasao
- proliferacao
- metastizacao
adipócitos associados a cancro
- promoção da invasão e sobrevivência das células tumorais
fibroblastos associados a cancro
- promovem a invasão e a proliferação através de um conjunto de citocinas
macrófagos
- convertem em pro-tumorais com a produção elevada de algumas interleucinas, como a IL-10
- sofrem polarização (macrófagos M1), podendo passar de uma atividade anti-tumoral para uma atividade pro-tumoral (macrófagos M2)
células endoteliais tumorais
- promovendo a angiogénese e a metastização
células com capacidade supressora
- tipo Treg e MDSC
- alem de diminuída capacidade efetora do sistema imune, doentes q n respondem bem à terapia tem predomínio de imunossupressão conduzido por estas células,
contributo para um melhor ou pior prognóstico da infiltração de células do sistema imune
- há diferenças e semelhanças quando comparamos diferentes tumores
- progresso significativo naquilo que é comum e diferente em vários tipos de cancro
- dois graficos (pg 60) avaliam contributo das varias cels em dif tumores e o mm grafico mas invertido
CONTEXTO IMUNOLÓGICO
- num tumor as cels articulam se umas com as outras (passam mensagens p fatores soluveis como interleucinas e quimiocinas)
- cels do SI dialogam com cels do tumor e apresentam fatores citotoxicos como granzinas q provocam lise das cels tumorais
- na monitorização imunológica importa a presenca das cels especificas e a sua articulação p ter imagem do contexto imune
ASSINATURA IMUNE
- capacidade para ver não só as células, mas também o que elas estão a fazer, quais são
os seus programas, qual é a transcrição do seu genoma e o que está a ser feito em termos moleculares e celulares - se virmos um conjunto alargado de fatores, podemos selecionar
aqueles que constituem uma espécie de código de barras ou QR code do ambiente naquele momento
—————————————————
DIFERENTES TIPOS
preditiva
- prever, antes do tratamento, qual vai ser a
resposta
- associada a imunogenicidade do tumor,
instabilidade de microssatélites (MSI) e carga mutacional
associada a mau prognóstico
associada a processos mecanísticos
- processos que são desencadeados após o tratamento e que, na perspetiva do clínico,
favorecem a resolução do tumor
associada ao escape
- perda de fatores como a expressão de MHC classe II e beta-2-microglobulina
- diminui a capacidade efetora do sistema imune e representa um escape das células tumorais
assinaturas mecanísticas imunes
- associada a cada intervenção terapêutica
MICROAMBIENTE TUMORAL
- metabolismo do microambiente tumoral é um conceito imp p monitorizar a terapia ou até de selecionar a melhor terapia para um dado tumor e para um dado doente
- forma como, em termos metabólicos, os processos decorrem é absolutamente decisiva para o tumor e para as células imunes associadas
caract gerais
- representam uma ausência de nutrientes (pela sua organização é difícil a chegada de
nutrientes ao core do tumor)
- diminuição significativa da glucose, da glutamina, da arginina
- acumulação de metabolitos
- acidez e hipoxia
consequencias
- exaustão num número significativo de células
- apoptose por diminuição da glicólise
- Altera programas metabólicos (pe das T, pormovendo fosforilacao oxidativa)
- diminui a capacidade de apresentação antigénica de cels dend
ALTERAÇÕES METABÓLICAS NO MICROAMBIENTE TUMORAL
- reset metabólico das células tumorais (cels tumorais. ao contrario das cel SI, adaptam se em termos metabolicos e por isso prevalecem)
- observa-se uma evolução clonal por esta seleção
com hipoxia, dim ph e competicao nutrientes entre tumor e e SI…
- frenar capacidade efetora cels T
- promoção da capacidade de imunossupressão das células T reguladoras, dis macrofagos M2…
- desequilíbrio no sentido da capacidade reguladora em detrimento da capacidade efetora destas células
EVOLUÇÃO METABÓLICA DURANTE A PROGRESSÃO TUMORAL
adaptação metabólica que algumas células do tumor
têm para conseguirem passar para a circulação e depois
encontrarem locais de metastização com ambientes e necessidades
metabólicas preenchidas, geralmente, promovendo mecanismos de
fosforilação oxidativa
FATORES INTRINSECOS E EXTRINSECOS
(contribuem para os fenótipos metabólicos)
características dos tecidos
fatores intrínsecos das células tumorais
microambiente tumoral
metabolismo do doente
CICLO IMUNIDADE-CANCRO
(sete passos necessários para haver uma resposta tumoral)
1
- conhecimento e libertação de antigénios tumorais
2
- capacidade de apresentação dos antigénios tumorais
por células dendríticas ou por APCs
3
- priming e ativação das células T que ocorre nos
gânglios linfáticos
4
- capacidade de trânsito das células com capacidade
citotóxica através do sangue até ao tumor
5
- capacidade de infiltração no tumor (mts vezes tumor cria ambiente q protege de infilt)
6
- reconhecer especificamente as células tumorais
7
- capacidade efetora para promover a lise citotóxica das
células tumorais
———————————————-
- radioterapia, a quimioterapia e a terapia-alvo estão assinaladas como uma forma de promover a libertação de antigénios tumorais
- apresentação antigénica é promovida por vacinas
IMUNOGRAMA DO CANCRO
(tentativa de redução a algo que seja mais facilmente compreensível)
- esquema conceptual que, para cada uma das sete etapas, avalia a capacidade do doente naquele momento para vários fatores
(ex: se virmos q 6 etapas nao tem motivo p nao falhar e ultima tera problemas com checkpoints, utilizar estrategia p melhorrar esta etapa , inibindo checkpoints) - esquema conceptual não absoluto
- pode ser avaliado por medidas laboratoriais (contagem linfo, carga mutacional do tumor)
a) carga mutacional de um tumor
se tumor tem carga elevada, em principio constitui ptn e peptidos dif que vao funcionar como NEOantigenios sendo potencialmente vistos de forma dif p SI
