Thérapie Anticancéreuse - Intégration Et Aspect Cliniques Flashcards
Quelles sont les principales statistiques liés au cancer au Canada?
- Le cancer est la principale cause de mortalité au Canada
- 2 canadiens sur 5 vont développer un cancer dans leur vie
- 84 600 Canadien vont mourir du cancer en 2021
- 1 canadien sur 4 va mourir du cana et
- Taux de rémission après 5 ans est de 64%
Quels sont les principaux cancer au Canada en 2022?
Poumons
Colorectal
Pancréas
Sein
Prostate
Qu’est-ce qu’une probabilité ?
Risque de mourir d’un cancer mesuré au cours de la vie. La probabilité de mourir d’un cancer est exprimée sous forme de pourcentage ou de rapport
Comment définit-on le nombre de décès?
Nombre de décès par cancer dans une population donnée, au cours d’une période précise, souvent une année
Qu’est-ce que le taux de mortalité normalisé selon l’âge?
Nombre de décès par cancer pour 100 000 personnes, normalisé selon la répartition par âge de la population canadienne type de 2011
Qu’est-ce que la mortalité projetée?
Les données réelles sur les décès étaient disponibles jusqu’en 2019 pour toutes les provinces et tous les territoire. Les données ont été utilisée pour projeter la mortalité par cancer jusqu’en 2021
Quelles sont les probabilités à vie d’être atteint du cancer?
Les deux sexes : 43%
Hommes : 44%
Femmes : 43%
Combien de mutations sont accumulés dans un cancer en général?
La plupart des cancers découlent d’une accumulation de 2 à 8 mutations sur une période de 20 a 30 ans
Quels sont les différentes anomalies génétiques dans le cancer ?
- Mutation : modification ponctuelle de la séquence d’un gène
- Translocation : déplacement d’un fragment d’un chromosome sur un autre ou échange de fragments chromosomiques entre des chromosomes différents
- Amplification : Augmentation anormale du nombre de copie du gène dans la cellule
-Délétion/insertion : suppression/ajout d’un fragment d’ADN
Quelle est la mutation la plus fréquente dans les cancers?
Substitution simple base
Placer en ordre les types de tumeurs ayant le moins de mutations à celles en ayant le plus.
Pédiatrique -> liquide -> solide adulte -> induit
Quels sont les facteurs de risque de cancers?
- Prédispositions génétique : entraine des anomalies génétiques héréditaires (familiale)
- Vieillissement, mode de vie et environnement : entraine des anomalies génétiques et des modification épigénétiques
Quels sont les traits communs aux cellules cancéreuses?
❖ Croissance robuste et autonome
❖ Instabilité génétique
❖ Résistance à l’apoptose/sénescence
❖ Immortalité (télomérase active)
❖ Stimulation de l’angiogénèse
❖ Phénotype migratoire et invasif (métastases)
Qu’est-ce qui est impliqué dans l’émergence de l’ensemble de ces phénotypes caractéristiques des cellules cancéreuses?
Les kinases
Que peut entraîner l’inflammation chronique?
Peut mener a des modifications épigénétiques et à l’émergence de cellules cancéreuses
Quels sont les différents traitements du cancer?
- Chirurgie ou irradiation : but= réduire la taille de la tumeur avant la pharmacothérapie
- Chimiothérapie : agents cytotoxiques, très utilisés mais peu spécifiques
- Thérapies ciblées : hautement spécifique, comprend l’hormonothérapie, les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de kinases
- L’immunothérapie : stimulants de réponses immunitaires, inhibiteur de points de rétro-contrôle de la réponse immunitaire, modification génétique des cellules immunitaires, modification génétiques des cellules immunitaires
Quels sont les principes cliniques d’un traitement d’une tumeur?
Le but est d’avoir un traitement curatif. Si la tumeur est localisé : chirurgie ou traitement néo-adjuvant. Si la tumeur est avancée : traitement palliatif. Après traitement : traitement adjuvant
Quelles sont les issues cliniques attendues par l’utilisation d’agents anticancéreux?
- Augmentation de la survie globale
- Augmentation de la survie sans progression
Quelles sont les issues clinique possible selon RECIST?
► Réponse complète: disparition de toutes les tumeurs
► Réponse partielle: > 30% réduction dans total des diamètres
► Maladie progressive : >20% augmentation dans total des diamètres ou apparition de
nouvelles tumeurs > 5 mm
► Maladie stable: entre les deux précédentes
Quels sont les différents types de chimiothérapie?
❖ Agents alkylants se liant à l’ADN de manière covalente
❖ Antimétabolites: inhibiteurs de synthèse des acides nucléiques
❖ Agents intercalants entre bases ADN
❖ Agents antimitotiques: visant les microtubules impliquées dans la mitose
❖ Inhibiteurs de topoisomérases (impliquées dans le contrôle de la structure topologique de l’ADN)
Quel est le mécanisme d’action des agents alkylant moutardes azotées?
- Formation des liens covalents (alkylation) avec l’ADN
- Indépendant du cycle cellulaire
- 2 attaques nucléophiles : SN1 et SN2
Quel sont les caractéristiques des agents alkylant cyclophosphamide?
- Pro-drogue : doit être hydroxyler par CYP450 pour former les métabolites actifs
- Inactivé par les aldéhyde déshydrogénases (ALDH)
- Indépendant du cycle cellulaire
- Agents le plus prescrit
- surtout utilisé en combinaisons
Le cyclophosphamide agit essentiellement sur quel résidus de l’ADN?
Guanine
Quels sont les types de substitutions nucléophiliques?
SN1 : visent les atomes N dans les cycles et les atomes O hors cycle
SN2 : visent les atomes N dans les cycles
Quelles sont les caractéristiques des agents alkylants utilisés en clinique?
► induisent surtout des SN1
► Peuvent être monofonctionnels ou bifonctionnels
► Peuvent induirent des mutations ou des blocs de réplication
Quel est le mécanisme d’action des agents alkylants nitrosourées?
- Doit être hydrolysée en métabolites actifs
- Alkylant de l’ADN et de l’ARN
- Inhibe plusieurs enzymes par carbamoylation des aa
- Ne présente pas de résistance croisée avec les autres agents alkylants
Quelles est la pharmacologie et les indications des nitrosourées?
- Sa grande liposolubilité favorise son passage a travers la BHE
- Utilisé dans le traitement des tumeurs cérébrales
- Également utilisée dans le traitements des lymphomes et les mélanomes métastatiques
Quel est le mécanise d’action de Streptozotocin?
- Antibiotiques qui possède un groupement méthylnitrosouré et un glucose
- Dépendant du transporteur du glucose GLUT2
- Inhibe la synthèse d’ADN
- Ne présente pas de résistance croisées avec les autres nitrosourées
Quelles est la pharmacologie et les indication pour Streptozotocin?
- Affinité particulière pour le pancréas
- Utilisé dans le cancers du pancréas de type neuroendocrin
Comment agissent les sels de platine?
Le complexe de platine forme une liaison covalente avec l’ADN, créant ainsi un adducteur platine-ADN et modifiant la structure de l’ADN. La résultante perturbe les fonctions de réplications et de transcription prévenant ainsi les fonction de l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines.
Quels sont les mécanismes de résistance aux agents alkylants?
1- Surexpression de transporteurs membranaires de types ABC
2- Expression de protéines responsable de la réparation de l’ADN
3- Détoxification via le système de glutathion
4- Perturbations des mécanismes d’apoptose
Quel est le role des MGMT dans la réponse aux agents alkylants ?
La methylation du promoteur du gene codant pour MGMT dans les cellules cancéreuses induit une diminution de l’expression de MGMT et représente un marqueur d’une réponse favorable aux agents alkylants.. LEs dommages à l’ADN induits par les agents alkylants sont donc détectés et réparés entre autre par ce système
Quelles sont les 3 catégories d’anti-métabolites?
- Anti-folates
- Analogues des pyrimidines
- Analogues des purines
Quel est le mécanisme d’action des anti-métabolites?
► D’abord métabolisés à l’intérieur de la cellule en
nucléosides mono-, di- et tri- phosphates actifs
► Entraine l’inhibition de la synthèse d’ADN
► Spécifiques à la phase S du cycle cellulaire
► Déclenchent l’apoptose
Qu’arrive-t-il si les niveaux de THF sont réduits ?
Arrêt de synthèse d’ADN et induction d’apoptose
Quelle molécules est nécessaires à la synthèse du thymidylate (dTMP) par thymidylate synthase?
Méthylènes-THF
Quelle enzyme est nécessaire à la formation de THF?
DHFR
Quelle molécule inhibe la formation de THF en inhibant l’enzyme DHFR?
Méthotrexate
Qu’est-ce que methotrexate?
- Aussi appeler « anti-folate »
- Inhibiteur compétitif de la DHFR
- Empêche la regénération de DHF en THF
- Interfère avec la synthèse de nucléotides
- Interfère avec la phase S
- Induit l’apoptose
Que permet Leucovorin et comment agit-il?
Il s’agit d’un antidote qui permet de r.duire la toxicité du MTX. Il remplace le méthylène-THF dans la synthèse du
thymidylate (dTMP) par thymidylate synthase
Quel est le mécanisme d’action de MTX?
1- MTX entre dans les cellules par le transporteur ‘’reduced-folate carrier’’
2- Le MTX être aussi par endoctriné avec le récepteur des folates
3- Une fois dans la cellule, le MTX est poly-glutaminé
4- MTX inhibe de façon compétitive la DHFR
5- La diminution en FH4 diminue la synth;se de TMP et de purines
6- Ceci inhibe la synthèse d’ADN et d’ARN et provoque l’apoptose (spécifique à la phase S)
Vrai ou Faux : le MTX est un mutagène.
Le MTX n’est pas un analogue des nucléotides et n’est pas incorporé dans l’ADN: il n’est donc pas un mutagène.
Quelles sont les caractéristiques de 5-Fu?
- Mime l’uracil et la thymidine
- Effet dépend de la présence du cofacteur méthylènes-THF
- Incorporation dans l’ADN à la place de la thymine : mutations
-Précurseur de 5-Fu = Capécitabine
Comment agissent les analogues des purines?
- S’incorporent dans l’ADN et l’ARN durant la phase S
- Agissent aussi comme inhibiteurs de la synthèse de purines en mimant l’effet inhibiteur de l’IMP
Comment agissent les analogues de l’Adénosine?
Deoxycytidine kinase converti en F-ara-ATP ou Cl-ara-ATP
(inhibiteur des ADN polymérases)
Quels sont les roles des deux groupements qui composent les anthracyclines?
- Groupement planaire hydrophobe de type tétracycline qui permet intercalation entre les bases de l’ADN
- Groupement daunosamine (NH + à pH physiologique) : stabilise la lisaison 3 en établissant des liens hydrogène avec le squelette ribosilé de l’ADN (Phase S-G2)
Quel est le mécanisme d’action des anthracyclines?
- Inhibition de la synthèse de l’ADN et ARN
- Inhibition de la topoimérase 2
Quel est l’ inconvénient des anthracyclines?
Il entraine une génèse importante d’ions superoxyde via la structure quinone ce qui cause des dommages cellulaires et métaboliques et contribue a une toxicité cardiaque importante
Comment agissent les agents anti-microtubules?
Action sur la formation ou la dépolymérisation des microtubules responsables de la migration chromosomique lors de la métaphase : inhibe la polymérisation des microtubules (alcaloïde de type vinca) ou stabilisent les microtubules (taxanes)
Quel est l’effets secondaire des taxanes?
Réactions allergiques pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique -> on les administré avec du dexaméthasone
Quels est le role des topoisomérade?
Modifient et contrôlent la localisation stérique de l ’ADN : permettent bris et reconstitution de l’ADN. Molécules surtout actives en réplication d’ADN
Qu’entraîne une inhibition des Topo 1 et 2?
- Dommage à l’ADN
- Incapacité de réplication
Dans quelle phase du cycle cellulaire retrouve-t-on les agents alkylants?
Toutes
Dans quelle phase du cycle retrouve-t-on les anti-métabolites?
Spécifiques à la phase S
Dans quelle phase du cycle retrouve-t-on les agents intercalants de l’ADN?
phase S-G2
Dans quelle phase du cycle retrouve-t-on les agents anti-microtubules?
phase M
Dans quelle phase du cycle retrouve-t-on les inhibiteurs de polymérases?
Phases S
Comment peut on avoir un effet optimal avec la chimiothérapie?
En combinant des agents chimothérapeuthiques ayant des mécanismes distinct dans le cycle cellulaire
Quels sont les deux cancers hormonodépendants et le récepteur impliqué dans chacun d’eux?
- Cancer du sein : récepteur d’œstrogène
- Cancer de la prostate : récepteur d’androgène
Quelles sont les 3 façons d’inhiber l’activité des récepteurs hormonaux?
- Inhibiteurs de l’axe GnRH - FSH/LH
- Inhibiteur enzymatique : inhibe la synthèse des hormones sexuelles
- Modulateurs des récepteurs hormonaux : bloquent l’activité des récepteurs hormonaux
Comment agissent les agonistes VS les antagonistes des récepteurs à la GnRH?
- Les analogues du GnRH provoquent une augmentation transitoire de E2 ou T2/DHT avant d’en inhiber la synthèse.
- Les antagonistes n’ont pas cet effet, et causent une diminution de la synthèse sans entrainer une augmentation initiale.
Quelle enzyme transforme la testostérone en DHT (sa forme active)?
5-alpha-réductase
Les inhibiteurs enzymatiques pour inhiber les récepteurs hormonaux agissent sur 2 hormones, lesquelles?u
Aromatase et 5-alpha-réductase
Quels sont les 2 modulateurs des récepteurs à l’œstrogène?
- Tamoxifènes : possède un effet anti-estrogénique au niveau des organes cibles (seins) et un effet pro-estrogénique ailleurs
- Fulvestrant : antagoniste sélectif des récepteurs estrogéniques, ne possède pas d’activité agoniste. Ill agit e augmentant la dégradation des récepteur ER
Quels sont les 2 modulateurs des récepteurs à l’œstrogène?
- Tamoxifènes : possède un effet anti-estrogénique au niveau des organes cibles (seins) et un effet pro-estrogénique ailleurs
Comment agissent les modulateurs des récepteurs androgènes?
Ce sont des inhibiteurs compétitif qui bloquent l’activation des récepteurs androgènes par modification de leur conformation
