Thérapie Anticancéreuse : Immunothérapie

Question 1

Comment l’immunité cellulaire et la survie dans le cancer sont-ils intereliés?

Answer 1

L’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs est associée à une bonne survie dans différents types de cancer

Question 2

Quels sont les différents types d’immunothérapie?

Answer 2

• Cytokine en injection
• Anticorps monoclonal (immunisation passive)
• Vaccins (immunisation active)
• Thérapie cellulaire adoptive
• Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Question 3

Qu’est ce que l’immunothérapie de cytokine en injection?

Answer 3

Stimule la réponse immunitaire in vivo. Beaucoup d’interleukine-2 et d’interféron-alpha présent. Plus utilisé en combinaison de nos jours

Question 4

Qu’est ce que l’immunothérapie avec anticorps monoclonale?

Answer 4

Peut agir contre une cible vitale pour la tumeur ou contre une cible spécifique pour le type cellulaire

Question 5

Qu’est-ce que CD20?

Answer 5

Antigènes spécifique aux lymphocytes B

Question 6

Pourquoi CD20 est une cible intéressante?

Answer 6

Car elle est spécifique à un type cellulaire

Question 7

Quels sont les mécanismes de anti-CD20?

Answer 7

➢ Cytotoxicité dépendante des anticorps médiée par les cellules
➢ Cytotoxicité dépendante des anticorps médiée par le
complément
➢ Effets cytotoxiques directs de l’anticorps

Question 8

Qu’entraîne BCG?

Answer 8

Une activation générale du système immunitaire

Question 9

Comment agit le virus oncolytique Imlygic?

Answer 9

➢ Réplication sélective dans cellules tumorale (pas dans cellules saines)
➢ Stimule la présentation d’antigènes
➢ Comporte un gène pour GM-CSF : vise à recruter et stimuler les cellules dendritiques (présentatrices d’antigènes)

Question 10

L’effet oncolytique local amène quoi?

Answer 10

La relâche d’antigène tumoraux qui ont un effet chimiotactique pour les cellules immunitaire (monocyte et lymphocytes)

Question 11

Qu’arrive-t-il quand les particules tumorales entrent en contact avec les cellules dendritiques?

Answer 11

Les cellules dendritiques vont s’activer et présenter des fragments antigèniques tumoraux aux T-cell receptors (TCR) sur les lymphocytes. Le TCR, avec les ci-récepteurs, pourra générer un signal activateur dans le lymphocyte qui les amènes à reconnaître et attaquer les cellules tumorale

Question 12

Quelles sont les thérapie cellulaires adoptives?

Answer 12

• Cellules dendritiques activées
• CAR-T cells

Question 13

Quelles sont les 3 étapes de l’immunothérapie cellulaire adoptive visant les APC?

Answer 13

Étape 1: purification par leucophorèse des monocytes précurseurs d’APC du patient cancéreux
Etape 2: incubation avec une protéine de fusion composé de l’antigène prostatique alkaline phosphatase (PAP) + le GM-CSF (facteur de maturation des APC)
Etape 3: Cellules APC activées réinjectées au patient

Question 14

Qu’est-ce que les CAR?

Answer 14

il s’agit de TCR modifiés génétiquement sur les cellules T pour avoir une haute affinité / sélectivité pour un antigènes tumoral choisi, et ce de manière indépendante de la présentation par les MHC-1

Question 15

Quel est le plus grand défi dans la médecine de précision par la thérapie cellulaire?

Answer 15

La biofabrication

Question 16

Quelles sont les étapes de préparation des CAR-T cells?

Answer 16

1) Prélèvement des leucocytes (leucophérèse)
2) Enrichissement / sélection des lymphocytes
3) Exposition à antigène tumoral in vitro
4) Modifications génétiques in vitro (ajout de CAR; KO de gènes codant pour régulateurs négatifs, etc.)
5) Expansion de la lignée dans bioréacteur
6) Lavage, concentration des cellules, formulation
7) Contrôle de qualité
8) Cryopréservation (et transport) des échantillons
9) Resuspension et administration i.v.

Question 17

Quels sont les avantages de la CAR-T cell thérapie?

Answer 17

➢ Thérapie cellulaire autologue (sur mesure, avec cellules du patient et antigène de la tumeur visée)
➢ Haute spécificité
➢ Longue durée d’action

Question 18

Quels sont les risques des CAR-T cells?

Answer 18

➢ Cytokine release syndrome: syndrome systémique aigue potentiellement léthal associé à la production massive de cytokines inflammatoire (TNF, IL-1, IL-6, IL-2)
➢ Aplasie cellulaire (lyse des lymphocytes B normaux)
➢ Tumor lysis syndrome : biochimie plasmatique altérée causée par relâche massive du contenu cellulaire des cellules lysées

Question 19

Qu’est-ce que Tisagenlecleucel et Axicabtagene ciloleucel?

Answer 19

Anti-CD19, visant les précurseurs des lymphocytes B dans la leucémie lymphoblastique aigue (ALL) réfractaire

Question 20

Quels sont inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ?

Answer 20

➢ Anti-CTLA4
➢ Anti-PD1 / anti-PD1 ligand

Question 21

Quel est le rôle des points de contrôle immunitaire?

Answer 21

Créer un état d’équilibre du système immunitaire entre les mécanismes activateurs et inhibiteurs, afin de protéger les tissus sains contre les dommages collatéraux durant la réponse immunitaire

Question 22

Qu’entraîne un fort signal activateur provenant de TCR
+ CD28?

Answer 22

Peut induire l’expression du récepteur CTLA-4 dans les lymphocytes

Question 23

Quel est le role deCTLA4 ?

Answer 23

Un récepteur qui agit comme un frein physiologique dans l’activation et la prolifération des lymphocytes CD4+ et
CD8+ (CD8 via la sécrétion d’IL-2). Aussi un récepteur qui agit comme activateur de lymphocyte Treg, une sous-population de lymphocytes anti-inflammatoires.

Question 24

Qu’est-ce que PD-1?

Answer 24

Récepteur présent sur les lymphocytes?

Question 25

Qu’est-ce que PD- 1?

Answer 25

Récepteur présent sur les lymphocytes?

Question 26

Qu’est-ce que PDL?

Answer 26

Ligand du PD-1 présent sur les cellules normales

Question 27

Que permet PD-1 dans le tissu sain?

Answer 27

Permet d’éviter les réactions auto-immunes

Question 28

Qu’entraîne un niveau d’expression élevé de PDL dans les cellules tumorales?

Answer 28

Peut agir comme un frein physiologiques des lymphocytes cytotoxiques lorsqu’ils arrivent dans la tumeur in situ

Question 29

Qu’est-ce qui peut entraîner une expression d’un ligand
PD-L1 par les cellules tumorales?

Answer 29

Une mutation ou la conséquence d’une signalisation locale initiée par les cytokine inflammatoires

Question 30

Quel est le résultat d’un anti-PD-1 testé dans le mélanome?

Answer 30

Importante augmentation de la survie globale

Question 31

Quelle est la population visée avec Pembrolizumab?

Answer 31

Patients avec 50% des cellules tumorales positives pour PD-L1

Question 32

Dans quelle population as-t-on utilisé Nivolumab?

Answer 32

Population de patients NSCLC jamais traités avec >1% d’expression de PD-L1 -> échec

Question 33

Quelle est la réponse paradoxale des lésions dans le mélanome traité avec les inhibiteurs de CTLA 4?

Answer 33

Pseudoprogression initiale de la tumeur et réponse thérapeutique plus lente à se développer

Question 34

Quelles sont les méthode de mesure pour le critères RECIST?

Answer 34

imagerie par CT scan, RMN, radiographie

Question 35

Quelles sont les issues possible selon RECIST?

Answer 35

➢ Réponse complète: disparition de toutes les tumeurs
➢ Réponse partielle: > 30% réduction dans total des diamètres
➢ Maladie progressive : >20% augmentation dans total des diamètres ou apparition de nouvelles tumeurs > 20 mm
➢ Maladie stable: entre les deux précédentes

Question 36

Quels sont les méthodes de mesures de irRC?

Answer 36

Imagerie par CT scan, RMN et radiographie

Question 37

Quelles sont les caractéristiques de irRC?

Answer 37

➢ Apparition de nouvelles tumeurs permise (pseudoprogression initiale) :
➢ Nouvelles mesures et nouvelle définition de la ligne de base
➢ Ajustement des seuils diagnostiques

Question 38

Quels sont les 3 cibles des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en développement ?

Answer 38

CTLA-4, PD-1 et PD-L1

Question 39

Quelles sont les classes de médicaments qui dominent le domaine d’oncologie ?

Answer 39

Inhibiteurs de kinase et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Question 40

Que vise la recherche actuelle sur les agents immunothérapeutiques?

Answer 40

➢ Identifier l’ensemble les autres checkpoints immunitaires à potentiel thérapeutique
➢ Identifier les types de cancer susceptibles (développement de trousses diagnostiques) pour chacun d’entre eux
➢ Valider l’efficacité jusqu’en 1ère ligne (chez les patients naifs de tout autre traitement)
➢ Optimiser l’usage dans un contexte de combinaisons médicamenteuses