Thérapie Anticancéreuse : Immunothérapie Flashcards
Comment l’immunité cellulaire et la survie dans le cancer sont-ils intereliés?
L’infiltration des lymphocytes T dans les tumeurs est associée à une bonne survie dans différents types de cancer
Quels sont les différents types d’immunothérapie?
- Cytokine en injection
- Anticorps monoclonal (immunisation passive)
- Vaccins (immunisation active)
- Thérapie cellulaire adoptive
- Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
Qu’est ce que l’immunothérapie de cytokine en injection?
Stimule la réponse immunitaire in vivo. Beaucoup d’interleukine-2 et d’interféron-alpha présent. Plus utilisé en combinaison de nos jours
Qu’est ce que l’immunothérapie avec anticorps monoclonale?
Peut agir contre une cible vitale pour la tumeur ou contre une cible spécifique pour le type cellulaire
Qu’est-ce que CD20?
Antigènes spécifique aux lymphocytes B
Pourquoi CD20 est une cible intéressante?
Car elle est spécifique à un type cellulaire
Quels sont les mécanismes de anti-CD20?
➢ Cytotoxicité dépendante des anticorps médiée par les cellules
➢ Cytotoxicité dépendante des anticorps médiée par le
complément
➢ Effets cytotoxiques directs de l’anticorps
Qu’entraîne BCG?
Une activation générale du système immunitaire
Comment agit le virus oncolytique Imlygic?
➢ Réplication sélective dans cellules tumorale (pas dans cellules saines)
➢ Stimule la présentation d’antigènes
➢ Comporte un gène pour GM-CSF : vise à recruter et stimuler les cellules dendritiques (présentatrices d’antigènes)
L’effet oncolytique local amène quoi?
La relâche d’antigène tumoraux qui ont un effet chimiotactique pour les cellules immunitaire (monocyte et lymphocytes)
Qu’arrive-t-il quand les particules tumorales entrent en contact avec les cellules dendritiques?
Les cellules dendritiques vont s’activer et présenter des fragments antigèniques tumoraux aux T-cell receptors (TCR) sur les lymphocytes. Le TCR, avec les ci-récepteurs, pourra générer un signal activateur dans le lymphocyte qui les amènes à reconnaître et attaquer les cellules tumorale
Quelles sont les thérapie cellulaires adoptives?
- Cellules dendritiques activées
- CAR-T cells
Quelles sont les 3 étapes de l’immunothérapie cellulaire adoptive visant les APC?
Étape 1: purification par leucophorèse des monocytes précurseurs d’APC du patient cancéreux
Etape 2: incubation avec une protéine de fusion composé de l’antigène prostatique alkaline phosphatase (PAP) + le GM-CSF (facteur de maturation des APC)
Etape 3: Cellules APC activées réinjectées au patient
Qu’est-ce que les CAR?
il s’agit de TCR modifiés génétiquement sur les cellules T pour avoir une haute affinité / sélectivité pour un antigènes tumoral choisi, et ce de manière indépendante de la présentation par les MHC-1
Quel est le plus grand défi dans la médecine de précision par la thérapie cellulaire?
La biofabrication
Quelles sont les étapes de préparation des CAR-T cells?
1) Prélèvement des leucocytes (leucophérèse)
2) Enrichissement / sélection des lymphocytes
3) Exposition à antigène tumoral in vitro
4) Modifications génétiques in vitro (ajout de CAR; KO de gènes codant pour régulateurs négatifs, etc.)
5) Expansion de la lignée dans bioréacteur
6) Lavage, concentration des cellules, formulation
7) Contrôle de qualité
8) Cryopréservation (et transport) des échantillons
9) Resuspension et administration i.v.
Quels sont les avantages de la CAR-T cell thérapie?
➢ Thérapie cellulaire autologue (sur mesure, avec cellules du patient et antigène de la tumeur visée)
➢ Haute spécificité
➢ Longue durée d’action
Quels sont les risques des CAR-T cells?
➢ Cytokine release syndrome: syndrome systémique aigue potentiellement léthal associé à la production massive de cytokines inflammatoire (TNF, IL-1, IL-6, IL-2)
➢ Aplasie cellulaire (lyse des lymphocytes B normaux)
➢ Tumor lysis syndrome : biochimie plasmatique altérée causée par relâche massive du contenu cellulaire des cellules lysées
Qu’est-ce que Tisagenlecleucel et Axicabtagene ciloleucel?
Anti-CD19, visant les précurseurs des lymphocytes B dans la leucémie lymphoblastique aigue (ALL) réfractaire
Quels sont inhibiteurs de points de contrôle immunitaire ?
➢ Anti-CTLA4
➢ Anti-PD1 / anti-PD1 ligand
Quel est le rôle des points de contrôle immunitaire?
Créer un état d’équilibre du système immunitaire entre les mécanismes activateurs et inhibiteurs, afin de protéger les tissus sains contre les dommages collatéraux durant la réponse immunitaire
Qu’entraîne un fort signal activateur provenant de TCR
+ CD28?
Peut induire l’expression du récepteur CTLA-4 dans les lymphocytes
Quel est le role deCTLA4 ?
Un récepteur qui agit comme un frein physiologique dans l’activation et la prolifération des lymphocytes CD4+ et
CD8+ (CD8 via la sécrétion d’IL-2). Aussi un récepteur qui agit comme activateur de lymphocyte Treg, une sous-population de lymphocytes anti-inflammatoires.
Qu’est-ce que PD-1?
Récepteur présent sur les lymphocytes?
Qu’est-ce que PD- 1?
Récepteur présent sur les lymphocytes?
Qu’est-ce que PDL?
Ligand du PD-1 présent sur les cellules normales
Que permet PD-1 dans le tissu sain?
Permet d’éviter les réactions auto-immunes
Qu’entraîne un niveau d’expression élevé de PDL dans les cellules tumorales?
Peut agir comme un frein physiologiques des lymphocytes cytotoxiques lorsqu’ils arrivent dans la tumeur in situ
Qu’est-ce qui peut entraîner une expression d’un ligand
PD-L1 par les cellules tumorales?
Une mutation ou la conséquence d’une signalisation locale initiée par les cytokine inflammatoires
Quel est le résultat d’un anti-PD-1 testé dans le mélanome?
Importante augmentation de la survie globale
Quelle est la population visée avec Pembrolizumab?
Patients avec 50% des cellules tumorales positives pour PD-L1
Dans quelle population as-t-on utilisé Nivolumab?
Population de patients NSCLC jamais traités avec >1% d’expression de PD-L1 -> échec
Quelle est la réponse paradoxale des lésions dans le mélanome traité avec les inhibiteurs de CTLA 4?
Pseudoprogression initiale de la tumeur et réponse thérapeutique plus lente à se développer
Quelles sont les méthode de mesure pour le critères RECIST?
imagerie par CT scan, RMN, radiographie
Quelles sont les issues possible selon RECIST?
➢ Réponse complète: disparition de toutes les tumeurs
➢ Réponse partielle: > 30% réduction dans total des diamètres
➢ Maladie progressive : >20% augmentation dans total des diamètres ou apparition de nouvelles tumeurs > 20 mm
➢ Maladie stable: entre les deux précédentes
Quels sont les méthodes de mesures de irRC?
Imagerie par CT scan, RMN et radiographie
Quelles sont les caractéristiques de irRC?
➢ Apparition de nouvelles tumeurs permise (pseudoprogression initiale) :
➢ Nouvelles mesures et nouvelle définition de la ligne de base
➢ Ajustement des seuils diagnostiques
Quels sont les 3 cibles des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire en développement ?
CTLA-4, PD-1 et PD-L1
Quelles sont les classes de médicaments qui dominent le domaine d’oncologie ?
Inhibiteurs de kinase et inhibiteurs de points de contrôle immunitaire
Que vise la recherche actuelle sur les agents immunothérapeutiques?
➢ Identifier l’ensemble les autres checkpoints immunitaires à potentiel thérapeutique
➢ Identifier les types de cancer susceptibles (développement de trousses diagnostiques) pour chacun d’entre eux
➢ Valider l’efficacité jusqu’en 1ère ligne (chez les patients naifs de tout autre traitement)
➢ Optimiser l’usage dans un contexte de combinaisons médicamenteuses
