Thema 7: De ontwikkeling van T-lymfocyten

Question 1

1. Aangeven in welke lymfoïde organen de ontwikkeling van T- lymfocyten (T-cellen) en B-lymfocyten (B-cellen) plaatsvindt.

Answer 1

• Ontwikkeling van T-lymfocyten vindt plaats in de thymus, de alfa- en beta T-cellen.
• Een functionele T-cel receptor (TCR) is een complex alfa keten + beta keten + CD3.
• CD3 is een complex van 4 verschillende polypeptiden. De ketens zijn een uniek hyervariabel antigeen bindend domein dat antigene fragmenten bind. Dit zijn stukjes (korte peptide) van een anitgeen nadat het intacte antigeen is afgebroken/gedenatureerd.
• Er zijn 2 ketens voor signaal transductie bij TCR’s.
• Het TCR bindt een antigeen peptide fragmenten in de groeven van een MHC eiwitmolecuul + enkele aminozuren van de groeve van het MHC eiwitmolecuul
  o Dendritische cellen fagocyteren en degraderen een pathogeen
  o Pathogenen eiwitten  geknipt tot eiwitfragmenten (antigeen peptiden)
  o Dendritische cellen presenteren een antigeen peptide in MHC molecuul
• Een T-cel receptor bindt MHC+antigeen peptide

Question 2

2. Het proces van T- cel rijping uitleggen en hierbij de processen van positieve selectie en negatieve selectie in de thymus kunnen beschrijven

Answer 2

• Elk individu heeft een unieke set MCH moleculen.
• Elke MHC molecuul kan tot 10.000 verschillende peptiden binden in de groeve.
• Er is een co-dominante expressie van MHC I en II moleculen op het celmembraan.
• Onrijpe prescursor (voorloper) T-lymfocyten ontstaan in het beenmerg uit de haematopoietische stamcel en differentiëren in de thymus tot rijpe T-lymfocyten.deze kunnen alleen lichaamscreemde antigenen herkenne, migreren naar de secundaire lymfoide organen en circuleren daarna voortdurend door het lichaam via de lymfe-en bloedvaten.
• Uit de onrijpe precursor T-cel ontstaan twee lijnen, beide soorten TCR, dit is 95% de alfa-beta TCR.

Question 3

2. Het proces van T- cel rijping uitleggen en hierbij de processen van positieve selectie en negatieve selectie in de thymus kunnen beschrijven
   - Fase 1:

Answer 3

o een dubbele-negatieve T-lymfocyt heeft geen CD4 en CD8 en geen TCR, de dubbele negatieve T-lymfocyt krijgt eerst een pre-TCR en krijgt dan een CD4 en/of CD8.
o Krijgt de T-lymfocyt een CD4 en CD8 dan is het een dubbele-positieve T-lymfocyt en die ontwikkeld zich later tot een enkel-positieve T-lymfocyt die alleen een CD4 of CD8 heeft.
o De diversiteit van de TCR vindt ook plaats in deze fase.
o De pre-TCR groeit natuurlijk tot een mature TCR.

Question 4

2. Het proces van T- cel rijping uitleggen en hierbij de processen van positieve selectie en negatieve selectie in de thymus kunnen beschrijven
   - Fase 2 en 3:

Answer 4

o Selectie van geschikte T-lymfocyten
o Een geschikte T-lymfocyt heeft een TCR die met voldoende affiniteit bint aan een eigen MHC molecuul en die niet bindt aan peptiden afkomstig van lichaamseigen eiwitten.
o Er zijn 2 stappen:
 Negatieve selectie en positieve selectie
o Positieve selectie (fase 2): dit vindt plaats in de cortex, de cellen in de cortex hebben zowel MHC I als MHC II moleculen.
o De dubbel-positieve T-cel overleefd als deze bindt aan een MHC molecuul op een dubbel-positieve T-cel overleefd als deze bindt aan en MHC molecuul op een corticale epitheliale cel (een cel in de cortex van de thymus), gebeurd dit niet dan gaat de T-cel in apoptose.
o Als een T-cel zicht heeft gebonden aan een MHC II molecuul, dan ontwikkelt de dubbel-positieve T-cel zich tot een enkel positieve T-cel met een CD8 .
o Als een T-cel zich heeft gebonden aan een MHC II molecuul, dan ontwikkeld de dubbele-positieve T-cel zich tot een enkel-positieve T-cel met een CD4.
o Negatieve selectie: dit gebeurd voornamelijk in de medulla (onderdeel thymus).
o Lokale macrofagen, dendritische cellen en andere cellen in de thymus presenteren lichaamseigen peptiden via MCH I of MHC II moleculen.
o Enkel-positieve T-lymfocyten die met hun TCR met een sterke affiniteit binden aan het lichaamseigen peptiden (via MHC complex) gaan in apoptose.
o Wordt er gebonden met een zwakkere binding overleven de cellen het.

Question 5

• Face 4:

Answer 5

o Na positieve en negatieve selectie.
o Enkel-positieve T-lymfocyten verlaten de thymus via de bloedvernules in de medula en migreren via het bloed naar de secundaire lymfoide organen.
o Daarna circuleren ze via de lymfe- en bloedvaten voortduren in het lichaam.
o Naast de T-lymfocyten ontwikkelen zich ook Treg cellen (regulatoire T-cel), deze heeft een TCR die specifiek is voor lichaamseigen antigenen.
o Een Treg cel gaat na binding niet delen, maar onderdrukt de T-cellen die in de thymus aan de negatieve selectie zijn ontsnapt.

Question 6

• Primaire centrale lymfoide organen

Answer 6

o thymus en beenmerg
o De thymus is een primair lymfoid orgaan
o De voorloper T-lymfocyten differentieren in rijpe CD4+ en CD8+ T-lymocuyten.
o De thymus scheidt chemotactische factoren die thymocyten aantrekken
o De thymus verdwijnt bij een toenemende leeftijd.
o Hij bestaat uit meerdere lobben, bestaande uit cortex en medulla en hij is omgeven door kapsel.

Question 7

• Digeorge’s syndrome:

Answer 7

o Thymus is niet ontwikkeld, geen functionele T-lymfocyten.
o De patient mist een stukje van chromosoom 22  3e kiewboog niet goed ontwikkeld  hartproblemen  thymus mist/werk slecht, bijschildklieren missen, gezicht asymmetrisch
o Verschijnselen: ernstige hartafwijking, slechte immunologische afweer, typisch gezicht, ogen staan ver uit elkaar de ooghoeken naar beneden. Vraag vaak vroeg overlijden door hartafwijking of infecties.

Question 8

• Secundaire perifere lymfoide organen:

Answer 8

o Neus amandelen, keel amandelen, milt, lymfeknopen nabij darm/ lies/ oksel/ hals / long, beenmerg, MALT.

Question 9

• Beenmerg

Answer 9

: vorming alle cellen van het haematopoietisch systeem & vorming/ rijping en opleiding van B-lymfocyten.

Question 10

• Thymus

Answer 10

rijping en opleiding (niet de vorming) van T-lymfocyten

Question 11

• Opleidingsdoel

Answer 11

onderscheid ‘self’ en ‘non-self’ (lichaamseigen moleculen onderscheiden van niet-eigenlichaamsmoleculen)

Question 12

5. Aangeven hoe (re)circulatie van lymfocyten plaatsvindt.

Answer 12

• Enkel positieve rijpe Th of Tc lymfocyten verlaten de thymus via de bloedvenules in de medulla.
• Ze migreren via het bloed naar de secundaire lymfoide organen.
• Ze circuleren daarna via lymfe-bloedvaten voortdurend door het lichaam.
• T-lymfocyten bereiken de lymfeknoop via de bloedarterie.
• T-lymfocyten verlaten de lymfeknoop vai de bloedvene of via de efferente lymfevaten die uitmonden in de vena subclavia sinistra van het hart.

Question 13

• Van bloed naar lymfeknoop:

Answer 13

o selectie via HEV

Question 14

• Van lymfeknoop naar lymfeknoop:

Answer 14

o niet selectief via de efferente en afferente lymfevaten

Question 15

• De hoog endotheliale venule (HEV):

Answer 15

o Lymfocyten in het bloed hechten aan de hoog endotheliale venule die bestaat uit speciale endotheelcellen.
o De lymfocyten migreren door de bloedvatwand naar de T- of B-cel gebieden in de lymfeknoop

Question 16

6. het begrip homing omschrijven.

Answer 16

• Homing: het arriveren van de T-lymfocyten in de cortex van een lymfeknoop
• Er zijn verschillende lymfocyten populaties, ieder met hun eigen homing receptoren.
• Deze homing receptoren dirigeren de lymfocyten ieder naar hun eigen lymfoide weefsel; zoals de peyerse platen, de mucosa lymfeknopen.
• De verschillende lymfoïde weefsels hebben daartoe verschillende cel adhesie moleculen (CAM) op hun HEV.
• De chemokinen CCL19 en CCL21 zorgen voor de migratie van de T-cel en B-cellen uit HEV naar de lymfeknoop.
• De chemokine CXCL13 zorgt voor migratie van B-lymfocyten vanuit het paracortex naar de cortex follikel.

Question 17

• APC activeren het adaptieve immuunsysteem:

Answer 17

o Fagocyten pathogeen op de plek van infectie:
o Migreren naar de lymfoide organen
o Presenteren pathogenen eiwitten aan T-lymfocyten in het dichtstbijzijnde lymfoide orgaan.

Question 18

• APC

Answer 18

o Fagocytose die pathogeen fagocyteren en dit transporteren naar lymfoide organen.
o Vervolgens presenteren ze pathogene fragmenten aan T-lymfocyten waardoor de adaptieve (specifieke) immuunrespons wordt geactiveerd
o Goede APC zijn: dendritische cellen, B-lymfocyten, monocyten en macrofagen.

Question 19

8. Uitleggen waar antigeen presentatie in de regel plaatsvindt en hoe dendritische cellen en lymfocyten deze plek bereiken.

Answer 19

• Antigeen presentatie vindt plaats in de T-cel gebieden van de dichtstbijzijnde secundaire lymfeknoop.
• Daar presenteren ze de antigeenpeptide via MHC aan T-lymfocyten
• Tijdens deze migratie rijpen de APC verder uit tot een mature APC.
• Rijpe langerhanscel: interdigiterende dendritische cel (IDC) presenteert het antigeen aan T-lymfocyten.
• Om te onderzoeken of de APC (ICD) de juiste Th-lymfocyt vinden of juist andersom kan je visualiseren in lymfeknopen mbv intravitaal microscopie.
• T-cellen en APC worden fluorescerend gelabeld.
• Als er antigeen herkenning plaats vindt en de T-cel receptor herkent de Ag/MCHII op APC wel, dan wordt de T-lymfocyt geactiveerd en deelt en differentieert deze tot een effector T-lymfocyt.
• De effector T-lymfocyt circuleert en gaat naar de plaats van infectie.