Thema 5 Flashcards
Wat is belangrijk in de farmacokinetiek?
Farmacokinetiek is belangrijk om de duur van het farmacon in het lichaam te karakteriseren, de optimale dosis van een geneesmiddel te bepalen en de verandering te bepalen in regime doseringen bij bepaalde populaties en geneesmiddelinteracties.
Er zijn 3 belangrijke aannames:
- de concentratie van het geneesmiddel op receptor niveau bepaalt het therapeutische effect.
- er wordt veronderstelt dat de plasmaconcentratie de concentratie op het receptorniveau weerspiegelt
- de concentratie-tijd curves kunnen voorspellen of een geneesmiddel een effect zal geven.
Wat kan blijken uit een concentratie-tijd curve?
Hieruit blijkt de MEC, de minimale effectieve concentratie en de MTC de minimale toxische concentratie. Onder MEC is er geen effect en boven de MTC is het middel toxisch. Tussen de MEC en MTC is het middel werkzaam en dit wordt de therapeutische marge genoemd.
Klaring gebeurt door de lever en de nieren. Hiervoor is de bloedflow (Q) van belang.
Biotransformatie of metabolisme is wanneer lipofiele middelen hydrofiel gemaakt worden zodat ze via urine/gal uitgescheiden worden. Er wordt een fase 1 en fase 2 reactie onderscheiden:
- Fase 1 reactie vinden plaats door de CYP-enzymen. Er worden functionele groepen toegevoegd aan het molecuul als -OH of -SH. Hierbij gaat het om reductie, oxidatie of hydrolyse.
- Fase 2 reacties gebeuren door conjugatie (koppelen) met endogene hydrofiele substraten. Hierbij gaat het om glucuronidering of acetylering.
Waaraan zijn de absorptie en biotransformatie afhankelijk?
De meeste geneesmiddel worden via passieve diffusie geabsorbeerd. De mate van absorptie wordt bepaald door moleculair gewicht, lipofilie en ionisatiegraad/lading van het geneesmiddel.
Absorptie en biotransformatie hangen af van:
- De biologische beschikbaarheid (F). Dit is de fractie van de dosis dat na de eerste passage door het maagdarmkanaal en de lever onveranderd in het bloed terechtkomt. Het is een waarde tussen 0 en 1 en heeft geen eenheid. Het zegt iets over de hoeveelheid dat wordt opgenomen door absorptie. Het first pass effect zorgt ervoor dat een fractie van het geneesmiddel niet naar het bloed gaat en dus gemetaboliseerd wordt. Het effect verschilt bij iedere geneesmiddel en toedieningsvormen. Zo is bij bij orale toedieningsvorm het first pass effect het grootst. Wanneer een middel in het bloed terecht komt kan het zich verdelen over het bloedbaan en weefsel. Het vrije fractie kan alleen het weefsel bereiken. En een deel is gebonden aan eiwitten. Wanneer het middel in bloedbaan bevindt kan het ook geëlimineerd worden door lever en nieren. Dus verdeling en eliminatie gaan tegelijk.
- De absorptie snelheid constante (Ka). Dit is het deel van de dosis dat per uur wordt opgenomen. De eenheid is uur-1. Het gaat over de snelheid van de absorptie.
Formule:
Werkelijke dosis= orale dosis x F. Werkelijke dosis is het gene dat de bloedbaan bereikt. Bv als je een middel oraal toedient 100 mg daarvan en F is 50% dan heb je IV maar 50 mg nodig. IV ondergaat first pass effect niet.
Er zijn factoren die de toename van plasmaconcentratie van geneesmiddel bepalen als dosis, F en Ka. En factoren die de afname van plasmaconcentratie bepalen als Cl, Vd, T1/2 en Ke.
Wat zijn de 4 stappen die van belang zijn bij farmacokinetiek?
Bij farmacokinetiek is het van belang om de verschillende aspecten te combineren die bij ADME (absorptie, distributie, metabolisme en eliminatie) horen met het uiteindelijke doel de optimale dosis van een farmacon te bepalen.
Absorptie gaat middelsnel, distributie gaat snel en metabolisme en eliminatie gaan langzaam. Vaak is eliminatie de beperkende factor voor de kinetiek. Ke is de eliminatieconstante. Dit is de fractie van de totale hoeveelheid van het geneesmiddel dat per uur geëlimineerd wordt.
Distributie=verdeling. Dit is de proces waarbij geneesmiddel reversibel de bloedstroom verlaat en het weefsel penetreert. Van het middel is er vrije fractie en gebonden fractie. Alleen het vrije fractie gaat het weefsel in en kan specifiek binden en effect op gang zetten of aspecifiek binding zonder een effect. Ook is er deels vrije fractie in het weefsel. Er is evenwicht tussen de vrije fractie in het weefsel en in het bloed. Wanneer het middel geëlimineerd wordt uit het bloed het vrije fractie het weefsel verlaten en evenwicht bereiken. Zo wordt een middel continu geëlimineerd ook door de reversibele binding van de vrije fractie. Met de distributie wordt geen rekening gehouden omdat het lichaam als één-compartiment gezien wordt. Het middel verspreid zich alsof het lichaam een geheel is. Bij twee-compartimentsysteem zal het middel eerst centraal gaan en dan perifeer. Hierbij is distributie wel belangrijk. Als absorptie het beperkende factor zou zijn spreekt men van absorptiekinetiek.
Wat is het verdelingsvolume?
Verdelingsvolume Vd is de vaste verhouding tussen de hoeveelheid geneesmiddel in het lichaam en de hoeveelheid in het bloed. Oftewel het geeft aan waar het middel voornamelijk zit, weefsel of bloedbaan. Het is het volume aan vloeistof dat nodig is om de totale hoeveelheid farmacon in het lichaam op dezelfde concentratie te houden als in het plasma.
Het verdelingsvolume kan bepaald worden op het moment vlak na toediening van het geneesmiddel. Het verdelingsvolume geeft aan hoe graag het geneesmiddel van het bloedbaan naar het weefsel wil. Verdelingsvolume is groot wanneer het middel voornamelijk in het weefsel zit dus Ab is groot.
Het minimale verdelingsvolume is de plasma, dan zit er geen middel in het weefsel maar zit alles in het bloedbaan. Voor de Ab (amount in body) kan ook de dosis worden gebruik wanneer een farmacon intraveneus toegediend wordt. Verdeling/distributie is een snel proces en eliminatie een traag proces. Dus op tijdstip 0 is er alleen verdeling en geen klaring en zo kan de dosis=Ab. Voor de plasmaconcentratie vul je de concentratie op tijdstop 0 in.
Dus is kan Vd= Ab/Cp = Dosis/Co
Verdelingsvolume kan berekend worden met de formule Vd= Ab/Cp.
Verdelingsvolume wordt bepaald door:
- moleculair gewicht
- Lipofilie
- Ionisatiegraad
- Eiwitbinding (plasma/weefsel)
Fysiologisch model:
Vd= Vp (plasmawater + (VT (weefselwater)
x fu,p (vrije fractie plasma)/fu,T (vrije fractie weefsel))
Waarvan is de klaring afhankelijk?
De klaring is de hoeveelheid bloed (plasma) dat van een middel per tijdseenheid wordt geklaard. Het wordt uitgedrukt in L/uur of ml/min.
De klaring kan worden berekend met:
Cl= Q (bloedflow) x ER (extractieratio). ER van de nieren wordt bepaald door de filtratie, secretie en resorptie. ER is de fractie van de flow die volledig wordt schoongemaakt en wordt weergegeven tussen 0 en 1. Van de totale flow gaat 20% door de nieren, dit is ongeveer 1 tot 1,5 L. De maximale renale klaring is ook 1,5 L per minuut. Bij geneesmiddel die alleen gefiltreerd worden en niet gesecreteerd of geresorbeerd mag je aannemen dat de klaring gelijk is aan de GFR maal de vrije fractie. Clren=GFR x vrije fractie (fu).
Filtratie is passieve proces in glomerulus en wordt beinvloedt door eiwitbinding. Alleen vrije fractie wordt gefiltreerd. Secretie is actief proces dat beinvloedt wordt door competitie. Reabsorptie is passief proces dat beinvloedt wordt door verandering van Ph end us de ionisatiegraad.
Als het geneesmiddel omgezet wordt is het hepatische klaring en als het onveranderd uitgescheiden wordt is het renale klaring.
Welke invloed heeft hoge en lage ER op de hepatische klaring?
Hepatische klaring:
De formule voor hepatische klaring is
Clh= Qh x ERh. Het ER oftewel hoe goed het lever werkt wordt door enzymen en eiwitbindingen bepaald.
Op basis van ER kunnen geneesmiddel in 3 categorieën ingedeeld worden. Middelen die beperkt gemetaboliseerd worden hebben ER lager dan 0,3. Middelen die heel goed gemetaboliseerd worden hebben een ER boven de 0,7. Je hebt tussenliggende ER bij 0,3 en 0,7.
Well-stirred model voor hepatische klaring. Afleiding zijn geen stof. Intrinsieke klaring oftewel Clh,i geeft aan hoe goed de leverenzymen werken. Je kan nooit meer klaren dan de bloedflow.
Dit geeft formule:
Clh= Qh x fu x Clh,i / Qh + x(fu x Clh,i)
High ER geneesmiddelen, ze zijn heel gevoelig voor CYP-enzymen. Uit dit deel kan Qh + x(fu x Clh,i), Qh afgestreept worden. Deze middelen zijn heel gevoelig waardoor
fu x Clh,i een groot getal is waardoor Qh verwaarloosbaar wordt. Dan kan fu x Clh,i weggestreept worden boven en onder en blijft het volgende over: Clh=Qh. Dus voor high ER middelen is de klaring afhankelijk van de bloedflow, het maakt niet uit hoeveel enzymen aanwezig zijn, ze worden sowieso geklaard. Weinig effect van enzyminductie en -inhibitie.
Low ER, middelen die niet zo gevoelig zijn voor leverenzymen. De bloedflow Q is hier vele malen groter dan de intrinsieke klaring waardoor (fu x Clh,i) onder weggestreept wordt. Dan kan Qh tegen elkaar afgestreept worden en blijft het volgende over:
Clh= fu x Clh,i. Dus de klaring van low ER middelen zijn afhankelijk van de enzymen. Omdat ze niet zo gevoelig zijn, is dit de beperkende factor. Deze middelen zijn vatbaar voor enzyminductie en -inhibitie.
Het verband tussen F en ER is dat bij metobolisatie een deel omgezet wordt en een deel komt onveranderd het bloed in. Dus F=1-ERh.
Wat is het verband tussen Ke, Cl en Vd? Wat is het verband tussen Ke en T1/2?
Ke is het deel dat uitgescheiden wordt per tijdseenheid.
Ke= Cl/Vd.
Klaring en verdelingsvolume gaan onafhankelijk van elkaar en bepalen samen welke deel uitgescheiden wordt. Ke is geen constante.
T1/2 is de tijd die nodig is om de plasmaconcentratie van geneesmiddel te halveren (uur).
Verband:
T1/2= 0,7/ Ke.
Als de klaring daalt, dan daalt Ke. Dan gaat T1/2 stijgen. Dan blijft het geneesmiddel langer in het lichaam.
De primaire kengetallen zijn onafhankelijke factoren die door fysiochemische eigenschappen worden bepaald. Dit zijn bv F, Vd, Ka en CL. Secundaire kengetallen worden bepaald door primaire kengetallen. Dit zijn bv T1/2 en Ke.
Wat is de nulde orde en eerste orde kinetiek?
De reactiesnelheid van een proces kan gevonden worden met:
dC/dt= -KeC^n waarbij n=0 bij nulde orde reacties en n=1 bij eerste orde reacties.
dC/dt geeft een concentratieverandering aan t.o.v de tijd. -Ke geeft de eleminatieconstante aan. Er is sprake van een negatieve snelheid omdat er sprake is van een afname van concentratie van het middel in het lichaam.
Bij nulde orde is er een constante hoeveelheid dat geëlimineerd wordt per tijdseenheid en de snelheid van de eliminatie is onafhankelijk van de concentratie. Er is sprake van een lineaire concentratie-tijdcurve. Dit geldt bv voor alcohol, er wordt steeds een bepaalde hoeveelheid alcohol afgebroken.
Bij eerste-orde kinetiek wordt er een constante fractie geëlimineerd. Hierbij treedt er exponentieel verband op concentratie-tijdcurve. De snelheid van eliminatie is afhankelijk van de concentratie. De fractie kan 50% zijn. Dus zal er soortgelijke als 100-50-25-12,5-6,25 gebeuren.
Hoe reken je bij eenmalige intraveneuze toediening oftewel bolusinjectie?
Het is eenvoudig omdat er geen absorptiekinetiek, alleen eliminatie omdat je direct in bloedbaan injecteert. Dus de biologisch beschikbaarheid is 1.
Kenmerken:
- alleen eliminatie kinetiek
- meestal 1e orde kinetiek dus constante fractie eliminatie
- 1-compartiment systeem
Er is sprake van een exponentieel verband en dit geeft formule:
Ct= C0 x e^-ke x t
Dus de Ct is de concentratie op bepaalde tijdstip is C0 de concentratie op tijdstip 0 x e tot de macht -Ke omdat het een afname is van de plasmaconcentratie x de tijdverschil tussen nu en tijdstip 0.
Als de Y-as logaritmisch gemaakt wordt zal er een lineaire curve ontstaan. De formule wordt omgeschreven tot:
logCt=logC0 - o,43Ke x t.
En t=tijdsverschil.
De volgende kan je berekenen uit de lineaire curve:
- Ke: uit de helling door deltaY/deltaX te doen.
- Vd bepalen door Vd= Dosis/C0.
Dosis is bekend. C0 uit de Y-as halen door extrapolatie oftewel terugrekenen. Dan weet je Vd nu.
- Dus je weet Ke, Vd en je kan Cl bereken met
Ke= Cl/ Vd.
- Je kan T1/2 bepalen uit T1/2=0,7/Ke.
Hoe reken je met eenmalig orale toediening?
Er is sprake van biologisch beschikbaarheid lager dan 1.
Kenmerken:
- 1e orde kinetiek-> fractie eliminatie
- 1-compartiment model
- 1e orde absorptie kinetiek
- Rekening houden met 2 nieuwe parameters: Ka en F.
Mate van absorptie zal eerste instante overhand nemen dus absorptie> eliminatie. Dan zal absorptie=eliminatie. Uiteindelijk zal eliminatie> absorptie.
Absorptiesnelheids constante Ka:
Het deel van de dosis dat per tijdseenheid opgenomen wordt. Hoe snel het middel uit maagdarmkanaal opgenomen wordt. De eenheid is uur-1 (per uur).
Biologisch beschikbaarheid F:
Het deel van het middel dat na de 1e passage door het MDK en lever omveranderd in het bloed terecht komt. Gegeven tussen 0 en 1 of in %. Hoeveel geneesmiddel bereikt de bloedbaan? Bij enzyminductie zal de metabolisme stijgen en dus de biologisch beschikbaarheid dalen.
De formules op blz 22 hoef je niet te kennen.
Wat geldt bij continu intraveneuze toediening?
Je gaat lijn aanbrengen en verbinden met zakje of pomp dus er is constante afgifte van de geneesmiddel.
Bolusinjectie vs infuus
Bij bolusinjectie is er hoge concentratie in het begin en zal het dalen. Bij infuus is er constante afgifte.
Kenmerken infuus:
- constante toediening
- nulde orde (constante) absorptie, vaste hoeveelheid wordt toegediend. Er is sprake van schijnabsorptie.
- 1-compartiment model
- 1e orde eliminatie
De absorptie is volgt nulde orde kinetiek waardoor het constant verloopt maar door de 1-compartiment model zal het geneesmiddel verspreid worden en wordt de concentratie lager in het lichaam. De eliminatie volgt 1e orde kinetiek dus er is een exponentiele toename van eliminatie. Bij constante toediening zal het middel ophopen in het lichaam waardoor na een bepaalde tijd er een steady state ontstaat tussen absorptie en eliminatie.
Grafiek van intraveneuze infuus:
In het begin is er geen eliminatie dus alleen absorptie. Er is nulde orde kinetiek dus absorptie verloopt lineair. Dan gaat de lijn afvlakken omdat eliminatie rol speelt. Dan zal absorptie en eliminatie tegelijk verlopen dus de steady state. Deze lijn verloopt tussen MEC en MTC. Wanneer je stopt met toediening is er geen absorptie en dus alleen eliminatie. De lijn heeft exponentiele afname.
Bij i.v infuus wil je weten hoe hoog Css is oftewel de concentratie bij de steady state en je wilt weten wat de tijdstip is waarop de Css wordt bereikt.
Hoogte van Css:
Css= Rinf/Cl.
Rinf is de rate of infusion oftewel infuussnelheid in mg/uur en dit is wat er in komt. Cl is klaring, wat er uitgaat.
Rinf= dosis (mg)/tijdsinterval (uur)/tijdsinterval oftewel Rinf=D/t. Wanneer de infuussnelheid en dus ook de dosis wordt verhoogd wordt Css hoger.
Tijdstip Css:
50% van Css wordt bereikt bij 1xT1/2. 97% wordt bij 4-5T1/2 bereikt.
Tijdstip Css wordt bepaald door Vd en de Cl.
Dus T1/2= 0,7 x Vd/Cl want Ke=Cl/Vd.
Bij een geneesmiddel X is de T1/2 2,5 uur. De steady state wordt na 10-12 uur bereikt (4-5x T1/2). Maar bij een patient die acuut behandeld moet worden duurt dit te lang. Je zou een intraveneuze bolusinjectie kunnen geven met een infuus. Dus oftewel een oplaaddosis geven. Het grafiek zal dus een bolusinjectie te zien zijn die exponentieel afneemt en tegelijk zal het infuus gestart worden. Dan wordt de netto concentratie in het begin gelijk aan Css.
Oplaaddosis i.v infuus berekenen:
Vd=Ab/Cp en Vd=Dosis/C0 en dit wordt omgezet tot Vd= DL/Css.
DL= oplaaddosis en Css=steady state concentratie.
Dus Oplaaddosis is DL=Vd x Css.
Wat gebeurd er bij meermalige orale toediening?
Bij meermalige orale toediening wordt een onderhoudsdosis gegeven. In het begin is er accumulatie, dus de plasmaconcentratie wordt steeds hoger. Hierbij is de absorptie hoger dan de eliminatie. De onderhoudsdosis wordt gegeven voordat het middel helemaal afgebroken wordt. Later bereik je de steady state. Dan is er sprake van fluctuerende steady state. Hierbij is er een Cmin, ss en Cmax, ss en gemiddelde is de Cav, ss. Er is fluctuatie van de concentratie.
Accumulatie is afhankelijk van halfwaardetijd (T1/2) en doseringsinterval (t). Als de toedieningsinterval korter dus je gaat niet na 5 uur maar na 2 uur weer geven, zal de accumulatie hoger zijn. Als T1/2 langer dus het duurt langer om middel af te breken dan zal accumulatie ook stijgen.
Dit geeft de formule:
Accumulatie=T1/2 / t.
De hoogte van Cav, ss (steady state average):
- Css= onderhoudsdosering (mg/uur) x F/ Klaring (mL/uur). Dit geeft Cav, ss= Dh x F/Cl.
- Onderhoudsdosering= orale dosis (D) in mg/ Tijdsinterval (t).
Dh= D/t. Als je het geneesmiddel 3x per dag toedient is de tijdsinterval 8 uur.
Fluctuatie:
De fluctuatie wil je beperken. Het is een verhouding tussen Cmax en Cmin.
Dus Cmax/Cmin= 2^ t/T1/2.
Bepaald door dosisinterval en halfwaardetijd.
Om de steady state sneller te bereiken kan ook hier een oplaaddosis gebruikt worden.
Formule:
DL= Vd x Cav, ss/F.
Hier wordt F meegenomen omdat het middel oraal toegediend wordt.
Wat zijn de effecten van dosisverandering?
Verhoging van de dosis bij gelijke eliminatie en verdeling (bv van 60 naar 120 mg) resulteert in:
- De verdeling en klaring blijven gelijk want ze zijn primaire kengetallen, ze hebben geen invloed op elkaar.
- T1.2 verandert niet omdat dit afhankelijk is van Vd en Cl.
- De peak oftewel de Cmax stijgt omdat de dosis stijgt.
- Er is sprake van een langer durende effect van het middel, wamt het gebied boven de MEC wordt groter
- AUC= opp onder de grafiek wordt groter.
AUC=Dosis xF/Cl
Wat gebeurt er als je de verdelingsvolume verdubbelt?
Verdelingsvolume= Ab/Cp
Als Vd groot is zal het middel vooral in het weefsel zitten. Bij 1-compartiment model zal het middel meteen verdeeld over het hele lichaam. Hierdoor kan Vd=dosis/C0.
Als Vd verdubbelt zal het volgende gebeuren:
- Vd verdubbelt dan zal Cp halveren door formule: Vd= Ab/Cp. Dus op grafiek wordt Cmax 2x zo klein.
- T1/2 verdubbelt door: Ke= Cl/Vd en T1/2= 0,7/Ke. Dus Ke halveert waardoor T1/2 verdubbelt. Maar ook omdat het middel nu vooral in het weefsel zit wordt het langzamer geëlimineerd dus T1/2 stijgt en Ke daalt.
- Ke halveert omdat een stof alleen geëlimineerd wordt als die zich in het plasma bevindt.
- AUC blijft gelijk, er zijn geen veranderingen in de dosering en klaring. De blootstelling aan het middel is hetzelfde alleen de vorm van de curves verschillen.
Verdelingsvolume kan veranderen als gevolg van:
- Leverziekten, waardoor de concentratie plasma-eiwitten afneemt.
- Nierziekte: verhoogde eiwituitscheiding
- Farmacon eigenschappen: zoals gebonden of ongebonden aan eiwit en lipofiliteit
- Lichaamseigenschappen: vetgehalte, oedeem.
- Competitie tussen geneesmiddelen voor eiwitbinding. Sommige middelen verdringen de andere uit hun bindingsplaatsen waardoor van die middelen de vrije fractie gaat stijgen.
Verdelingsvolume geeft aan waar het middel vooral zit. Bepaalt ook hoe lang het middel in het lichaam blijft. Als Vd groot is zal het vooral in weefsel blijven en wordt het langzaam afgebroken. T1/2 bepaalt weer de werkingsduur en de doseerfrequentie.
Ook Vd bepaalt de plasmaconcentratie van het middel. Je weet dat op Cp op tijdstip 0 wordt bepaald door de dosis en C0.
Vd= Vp +Vt x fu,p/fu,t.
