Thema 2

Question 1

Wat gebeurt er in de eerste week met een bevruchte eicel?

Answer 1

De bevruchte eicel wordt eerst zygote genoemd. Het zal klievelingsdeling ondergaan waarbij aantal cellen toeneemt maar volume gelijk blijft.

Na 3/4 dagen wordt morula genoemd, later een blastocyt. Blastocyt gaat zich differntieren in trofoblast en embryoblast. Uit trofoblast ontwikkelt zich de extraembryonale membranen en placenta en uit embryoblast het embryo zelf. Daarnaast he je een blastocytholte.

Rond dag 6 zal blastocyt zich innestelen in uteruswand. Embryoblast bestaat uit tweelagige kiemschijf met epiblast en hypoblast (buitenkant). Trofoblast wordt syncytiotrofoblast dat richting baarmoederlijke bloedvaten gaat en cytotrofoblast dat de buitenlaag gaat vormen. Tussen de epiblast en syncytiotrofoblast zal amnionholte liggen en aan hypoblastkant zal dooierzak liggen.

Question 2

Wat is gastrulatie?

Answer 2

In de epiblast wordt de primitieve groeve gevormd en hier gaat de gastrulatie starten. Endoderm gaat door de primitieve groeve en vervangt hypoblast. Tussen hypoblast en endoderm komt mesoderm te liggen en epiblast wordt het ectoderm. Dus bij gastrulatie ontstaat endoderm, mesoderm en ectoderm.

Endoderm wordt epitheel van tractus digestivus, lever, longen en blaas. Ectoderm wordt zenuwweefsel, epitheel van de huid, nagels, haren en klieren (verbonden aan huid).

Mesoderm vormt:
- Chorda dorsalis
- Somieten (paraxiaal mesoderm)
- Intermediaire mesoderm
- Laterale plaat mesoderm dat parietaal blad (somatisch) en viscerale blad (splanchnisch) gaat vormen.

Question 3

Hoe worden de urinewegen gevormd?

Answer 3

Uit het intermediaire mesoderm ontstaat het urine- en genitaalstelsel. Er ontstaat een urogenitale riggel met mediaal genitale riggel en lateraal urinestelsel.

In craniocaudale richting onstaan drie
nierstructuren uit het intermediair
mesoderm. Pronephros, mesonephros
en metanephros.

Pronephros
- Cervicale nefrotomen
- Differentiëren zich niet tot functionele units bij de mens
- Degenereren dag 24/25

Mesonephros
- Nefrotomen in verbinding met cloaca via ductus mesonephricus
- Ontwikkelt zich tot een functioneel niersysteem vanaf week 6
- Degenereren in de 10e week

Metanephros
- Definitieve nier op sacraal niveau
- Ontwikkelt in 5e week

Question 4

Waaruit ontstaat het nier en zijn afvoerbuizen?

Answer 4

Metanephros ontstaat in de 5e week en
wordt in de 10e week functioneel en
ontwikkelt zich tot de definitieve nier. Ureterknop ontwikkelt zich uit het caudale deel van de ductus mesonephricus en groeit richting de metanephros.
Heeft twee functionele onderdelen:

Excretie→ontwikkeling vanuit metanephrogeen blasteem
* Kapsel van Bowman
* Proximale tubelis
* Lis van Henle
* Distale tubulis

Verzamelen →ontwikkeling vanuit ureterknop (Afvoerbuis)
* Verzamelbuisjes
* Calyx major en minor
* Pelvis renalis
* Ureter

Uretherknop groeit richting metanophrogeen blasteem en vindt er interactie plaats tussen ureterknop en het cap mensenchym van de metanophros. Dit reguleert de groei en vertakking van de tip van de ureterknop en de vorming van excretie units.

Question 5

Hoe vindt de ontwikkeling van de blaas en urethra plaats?

Answer 5

Septum urorectale verdeelt de cloaca in een canalis anorectalis en sinus urogenitalis. Hierdoor ontstaat een gescheiden uitgang faeces en urine.

Het verwijde, craniale gedeelte van de sinus urogenitalis ontwikkelt zich tot de
blaas die nog continue is met de allantois. Allantois is verbonden met de navel en wordt gebruikt om afvalstoffen kwijt te raken. Later gaat allantois in regressie en wordt het ligament umbilicale medianum/urachus. Het nauwere caudale gedeelte van de sinus urogenitalis vormt de urethra in de penis bij de man en het vestibulum vaginae bij de vrouw.

Deel van de ductus mesonephricus dat in de wand is genomen, vormt het
trigonum vesicae. Ductus mesonephricus ontwikkelt zich tot de vas deferens (XY) of gaat in regressie (XX). Driehoekige gedeelte ligt tussen beide ureters en het ostium van de urethra.

Question 6

Wat kan er gebeuren bij een congenitale afwijking?

Answer 6

1. Niet goed sluiten urachus
   * Voorbeeld: persisterend lumen van allantois. Hierbij komt plas uit de navel want allantois staat in verbinding met blaas.
   * Urachuscyste -> nog een blaas.
2. Abnormale ontwikkeling septum urorectale. Hierbij kan de anus niet gevormd zijn. Ook kan anus wel gevormd zijn maar is blaas ook in contact met dit gat. Ook kan het vagina samenvallen met anus. Of ze kunnen alle 3 samenvallen en heb je een cloaca.
3. Ligging en vascularisatie nieren
   Nieren zijn sacraal aangelegd maar komen later lumbaal te liggen. De ascensus (opstijgen) gebeurt in 6e-9e week en komen net onder bijnieren. Tijdens opstijgen worden steeds nieuwe arteriën gevormd. Deze arteriën gaan in regressie of worden accessoire nierarterien.

Tijdens het opstijgen kan wat fout gaan:
- Ectopische nier: ligging hoger of lager dan normaal. Er is bekkennier (in bekken) en thoracale nier (in thorax).
- Hoefijzeren nier: de onderpolen van beide nieren gaan fuseren. Deze blijven achter a. mesenterica inferior en gebeurt vaak bij bifurcatie van aorta abdominalis.

Question 7

Hoe vindt de ontwikkeling van de genitaal stelsel?

Answer 7

De gonaden (testes en ovaria) ontstaat uit:
- Oerkiemcellen in de wand van dooierzak
- Coeloomepitheel
- Onderliggende mesenchym bij coeloom

• Oerkiemcellen migreren via dooierzak→mesenterium dorsale→ achterwand embryo t.h.v. T10 →‘genital ridge’
• Zelfde tijd: vorming ductus paramesonephricus vanuit coeloomepitheel

Oerkiemcellen zetten coeloomepitheel aan tot proliferatie → geslachtsplooi (genitale riggel) →coeloomepitheel dringt onderliggend mesenchym binnen
→vormen steuncellen

Question 8

Hoe vindt de vorming van de mannelijke geslachtsorgaan plaats?

Answer 8

• 6e week: o.i.v. SRY-gen wordt het SRY-eiwit
  gesynthetiseerd in de steuncellen van de gonaden.
• Steuncellen in gonaden differentiëren zich tot Sertoli-cellen
• De Sertoli-cellen scheiden Dhh en het anti-Müllerian hormoon (AMH) uit
• Onder invloed van Dhh gaan Mesenchymale cellen in de
  geslachtsplooien zich differentiëren tot
  de cellen van Leydig die het hormoon testosteron produceren.
• AMH zorgt voor dat ductus paramesonephricus (buis van Müller) in regressie gaat.
• Testosteron induceert de differentiatie
  van de ductus mesonephricus (buis van
  Wolff) tot vas deferens (zaadleider), epididymis (bijbal), ductuli efferentes en vesicula seminalis (zaadblaasjes)
• Testosteron kan worden omgezet tot 5-dihydrotestosteron. 5-dihydrotestoron zorgt voor vorming van uitwendige geslachtsorgaan, prostaat en bulbo-urethrale klieren.
• O.i.v. testosteron zal pas in de puberteit de tubuli seminiferi ontstaan.

De testes wordt retroperitoneaal aangelegd ter hoogte van TH10 en dalen af naar het scrotum (buiten het lichaam). Het gubernaculum trekt de testes richting scrotum doordat het zich verkort. Dit gebeurt rond week 28.

Question 9

Hoe ontwikkelt zich de vrouwelijke geslachtsorgaan?

Answer 9

• Geen Y-chromosoom, dus geen SRY-gen
  en geen synthese van het SRY-eiwit
• Steuncellen in gonaden ontwikkelen zich tot follikel cellen in plaats van Sertoli-cellen
• In afwezigheid van Sertoli-cellen wordt geen AMH of Dhh uitgescheiden. De mesenchymale cellen in de geslachtsplooien differentiëren zich niet tot
  de cellen van Leydig en er wordt geen testosteron geproduceerd.
• Geen AMH, dus de ductus paramesonephricus (buizen van Müller) gaan niet in regressie. De caudale delen van de beide buizen van Müller zijn in
  het indifferente stadium met elkaar gefuseerd en gaan de uterus en de
  vagina vormen. De niet gefuseerde craniale delen blijven een open verbinding houden met het intra-embryonaal coeloom en ontwikkelen zich tot de tubae uterinae. Deze zullen een verbinding houden met de
  toekomstige peritoneaalholte.
• Omdat er geen testosteron wordt geproduceerd gaat de ductus mesonephricus wel in regressie en er is geen ontwikkeling van de mannelijke accessoire seksuele structuren.
• Bovenste deel van vagina gevormd door buizen van Muller en onderste deel door zwellingen in de sinus urogenitalis, de bulbi sinovaginales (vaginale plaat). Septum tussen de buizen van muller moet verdwijnen waardoor kanaal gevormd wordt. Hierbij ontstaat baarmoeder, opening, vagina en eileiders. De ovaria dalen in het bekken door lig. teres uteri en lig. ovarii proprium.

Question 10

Uit welke onderdelen ontstaat het mannelijke en vrouwelijke geslachtsorganen?

Answer 10

• Tuberculum genitale (= anterieure fusie van cloacale zwellingen) breidt zich uit. Sinus urogenitalis strekt mee naar voren als de urogenitale plaat. Bij de vrouw buigt tuberculum genitale en vormt clitoris.
• Als sinus urogenitalis is gescheiden van anale kanaal door urorectale septum worden de cloacale zwellingen de urogenitale/urethrale plooien genoemd
• Later in de ontwikkeling: een nieuw paar zwellingen ontstaan, de labioscrotale zwellingen
• Glans plaat op distale eind is restant van cloacale membraan
• Tuberculum genitale:
  Man: Glans penis
  Vrouw: Clitoris
• Sinus urogenitalis:
  Man: Urethra penis
  Vrouw: Vestibulum vaginae
• Urogenitale plooien:
  Man: Penis
  Vrouw: Labia minora
• Labioscrotale zwelling:
  Man: Scrotum
  Vrouw: Labio Majora

Question 11

Welke congenitale afwijkingen van uitwendige geslachtsorganen zijn er?

Answer 11

1. Hypospadie
   * Ostium van urethra aan onderzijde penis
   * Sluitingsdefecten urethrale plooien of abnormale kanalisatie
2. Epispadie
   * Urethra aan bovenzijde niet gesloten
   * Gaatvaaksamenmet blaasextrofie → cloacale membraan te vroeg
   geruptureerd?
3. Androgeen ongevoeligheidssyndroom, dit uit zich bij XY als:
   - Bij een compleet androgeen (testosteron) ongevoeligheidssyndroom (CAIS) ontwikkelen deze structuren: vas deferens,
   epididymis, ductuli efferentes en vesicula seminalis niet, bij een partiëel androgeen
   ongevoeligheidssyndroom (PAIS)
   kunnen deze structuren deels of geheel
   gedifferentieerd zijn. De testes hebben een variabele locatie: ter hoogte van lieskanaal of in het abdomen.
   - Er wordt ook geen 5-dihydrotestosteron gevormd. Bij CAIS zien de externe genitalia er volledig vrouwelijk uit. Bij PAIS zijn er
   grote variaties mogelijk, uiteenlopend van een bijna volledig vrouwelijk waarbij de urogenitaal plooien niet gefuseerd zijn en een vergrote clitorus tot een meer mannelijk fenotype.
   - Ductus paramesonephricus in regressie, dus geen tubae uterinae, uterus en superieure deel vagina. Inferieure deel
   vagina ontstaat wel, want ontwikkelt uit bulbi sinovaginalis. Dus geen mannelijk of vrouwelijk geslachtsorganen.

Question 12

Hoe ontwikkelt de hypofyse zich?

Answer 12

• Lobus anterior = adenohypofyse
  (pars intermedia: bij de volwassen mens)
  Adenohyopfyse krijgt via portale bloedvaten signalen vanuit de hypothalamus en produceert zelf hormonen. Dit ontstaat uit het dak van de primitieve mondholte, het stomodeum wat weer ontstaat uit ectodermale weefsel. Er is een verdikking in de ectodermale weefsel dat zakje van Rathke wordt genoemd. Dit komt los te liggen en beweegt naar de neurohypofyse.
• Lobusposterior = neurohypofyse, verzorgt afgifte van ADH en oxytocine. Het is een uitstulping van diencephalon. Het is een onderdeel van de hypothalamus. Het dak van mondholte wordt dak van neusholte.
• Lobus anterior = adenohypofyse
  uit oppervlakte/oraal ectoderm
• Lobusposterior = neurohypofyse
  uit neurogeen ectoderm

Question 13

Wat is de anatomie van de bijnier?

Answer 13

• Medulla glandulae suprarenalis:
  Aangestuurd door sympathische zenuwstelsel en geeft adrenaline en noradrenaline af.
• Cortex glandulae suprarenalis:
  Bevat drie lagen. Gestimuleerd door hypothalamus tot productie van steroidhormonen zoals cortisol, aldosteron en androgenen.

Ontwikkeling:
* Medulla: neurale lijstcellen (ectoderm). Deze lijstcellen ontstaan aan de rand van de neurale plaat nadat het fuseert. Ze gaan migreren en vormen veel structuren als sensibele ganglia en zachte hersenvliezen.
* Cortex: intermediair mesoderm

Medulla en neuronen autonome ganglia (pre- en paravertebrale) zelfde embryonale oorsprong (neurale lijstcellen)
→Bijniermerg geen postsynaptisch neuron. Het is zelf een ganglion.

Question 14

Hoe werkt de hypothalamus-hypofyse-gonadale as?

Answer 14

Regelkring is HHG-as waarin een hierarchie heerst.
Tussen man en vrouw zijn er veel overeenkomsten maar ook verschillen in de endocrinologie.

Verschil:
- Vrouw heeft beperkte vruchtbaarheid (van puberteit tot menopauze)
- Vrouw heeft maandelijkse cyclus waarin ovulatie plaatsvindt
- Man ondergaat spermatogenese van puberteit tot einde van zijn leven. Kwaliteit van sperma neemt af maar man blijft vruchtbaar.

De hypothalamus geeft pulsatiel GnRH met pulsinterval van 60-120 min na de puberteit -> hypofyse voorkwab geeft FSH en LH af in het bloed -> gonaden reageren hierop door geslacht steroïden aan te maken. De neuronen die voor afgifte van GnRH zorgen zijn neurale oscillatoren. Hierbij is er pulsatiel afgifte van LH en constante concentratie van FSH. GnRH heeft korte halfwaardetijd van 2-4 min.
Als er een constante GnRH-afgifte zou zijn, zal er densensibilisatie van de hypofyse voor GnRH plaatsvinden omdat er downregulatie van GnRH-receptoren is. Dit zorgt dan voor verminderde FSH/LH. Alle hypothalamus releasing hormones zijn pulsatiel.

Geslachtshormoon bij man is testosteron vanuit testikels en bij vrouw oestrogeen en progesteron vanuit follikel en corpus luteum in de ovaria. Daarnaast worden inhibines A en B afgegeven voor negatieve terugkoppeling.

Question 15

Hoe vindt de steroidbiosysnthese plaats?

Answer 15

Cholesterol is de bron van alle geslachtshormonen. Hieruit wordt pregnenolon gemaakt waardoor uiteindelijk de geslachtssteroiden ontstaat.

Er komt bij zowel man en vrouw oestradiol en testosteron voor maar in verschillende mate. Bij de vrouw is oestradiol dominant en bij de man testosteron. Ze hebben andere eigenschappen door de bepaalde groepen die ze bevatten.

Een belangrijke bijdrage aan het proces van steroidsynthese is de bijnier, welke onder meer hormonen kunnen splitsen.

Question 16

Op welke lichaamsdelen hebben geslachtshormonen invloed?

Answer 16

• De botten en gewrichten (mannen hebben zwaardere botten en beter ontwikkelde spieren)
• Het brein (ontwikkeling seksuele identiteit)
• De huid (inclusief haarfollikels)
• Het hart en de bloedvaten
• De borsten
• De lever (productie van bindingseiwitten voor de geslachtshormonen)
• De geslachtsorganen

Door het verschil in hoeveelheid geslachtshormonen treden er verschillen op in de bovenstaande organen.

Aangrijpingspunten van geslachtshormone:
- Oestrogeen: endometrium (slijmvlies in de baarmoeder), hart- en bloedvaten, borsten, lever, botten, hersenen
- Progesteron: endometrium, borsten, brein
- Testosteron, libido, botten

Question 17

Hoe ziet het levensfase van de vrouw uit?

Answer 17

Het ovarium bepaalt grotendeels het functioneren van HHG-as na de puberteit. Bij een gebrek aan eicellen zal de menopauze plaatsvinden.

Een vrouw heeft oneindig veel eicellen als het nog in de baarmoeder zit. Veel zullen verloren gaan en er blijft 1/3 over. Deze hoeveelheid neemt exponentieel af door gezondheid, selectie en het feit dat er maar 1 per maand de eisprong doet. 400 eicellen zullen de eisprong maken.

Puberteitsmarkeringspunten:
- Telarche: begin van borstgroei
- Pubarche: begin van de pubisbeharing, veroorzaakt door hormonen uit de bijnier
- Menarche: eerste menstruatie

Question 18

Hoe vindt de groei van de follikel plaats?

Answer 18

De groei begint met de aanleg van primordiale follikel. Ze zijn nog slapend en later maken ze overstap naar primaire follikel waarin een oocyt (eicel) gelegen is. Ook dit blijf geïnactiveerd totdat de follikel de vruchtbare levensfase ingaat.

Later zal de follikel FSH-gevoelig worden en rijpen. Hierbij wordt antrum (vochtholte) gevormd dat zal gaan groeien. Binnenste cellaag is gevormd door granulosacellen en de buitenste laag door thecacellen. Rond de eicel bevindt zich de corona radiata bestaande uit granulosacellen.

Na een piek in de LH vindt de ovulatie (eisprong) plaats. Het restant van de follikel, gele lichaam oftewel corpus luteum zal progesteron aanmaken om het baarmoederslijmvlies te verdikken. Bereidt het voor tot innesteling. Treedt er geen bevruchting op zal de slijmvlies uitgestoten worden en vergaat het gele lichaam. Dit leidt tot een litteken aan de buitenkant van de eierstok.
Het corpus luteum bestaat uit thecacellen en granulosacellen die worden omgezet tot theca-luteinecellen (maken oestrogeen aan) en granulosa-luteinecellen (maken oestrogeen en progesteron aan). Het corpus luteum wordt constant gehouden door LH en later vervalt het door progesteron en oestrogeen gehaltes die te hoog zijn. Ze geven negatieve terugkoppeling op LH.

Question 19

Welke factoren zetten de puberteit op gang?

Answer 19

Het lijkt nog onduidelijk.
Maar begin van de puberteit lijkt hypothalamus en hypofyse minder gevoelig voor negatieve terugkoppeling van gonadale steroide doordat ze nauwelijks aanwezig zijn. Dit minder gevoelig worden heet gonadostat.

Daarnaast komt de GnRH-pulsgenerator op gang, aanvankelijk in de nacht en later overdag ook. Dit stimuleert productie van FSH en LH waardoor primordiale follikels groeien naar primaire follikels. Ook komt oestradiol op gang. Dit is een van de oestrogenen dat voor verdere groei van de follikel zorgt. Pas later in de puberteit volgt de eisprong en dus ook progesteronproductie.

Voornamelijkste reden:
Voor de puberteit zorgt oestradiol voor dat het vetweefsel toeneemt. Dit maakt leptine aan en zorgt voor de activatie van kisspeptinerge neuronen in de nucleus arcuatus en de area preoptica. Hierdoor wordt kisspeptine afgegeven en dit bindt aan de Kiss-receptor aan GnRH producerende hormonen. De GnRH productie neemt toe en dit activeert de hypofyse tot productie van FSH en LH. Dus kisspeptine is belangrijk voor het initiëren van de puberteit en gebeurt onder metabole invloed van leptine en ghreline.

Question 20

Hoe is de menstruale cyclus afhankelijk van de leeftijd?

Answer 20

Tijdens de vruchtbare levensfase varieert de menstruatiecyclus in interval, zowel aan het begin als aan het einde van deze fase. Gedurende de reproductieve levensfase is de cyclus regelmatiger, met maandelijkse menstruaties. De menopauze wordt vastgesteld na een jaar zonder menstruatie, gevolgd door de postmenopauze. Een bloeding na de menopauze kan wijzen op celactiviteit of maligniteit.

In de jeugd zijn FSH/LH- en oestradiolniveaus laag, maar nemen toe tijdens de puberteit, waardoor een cyclisch patroon ontstaat en oestrogeen effecten heeft op het endometrium. Rond de leeftijd van 50 jaar is er een kritische hoeveelheid ovaria, waardoor de negatieve terugkoppeling op FSH en LH wegvalt, resulterend in verhoogde niveaus tijdens de menopauze. Follikels produceren AMH, maar deze productie neemt af rond de menopauze, evenals de productie van inhibines, wat leidt tot een toename van FSH om de ovaria te stimuleren. De leeftijd wordt hoger van de menopauze en wordt beïnvloed door omgevingsfactoren zoals voeding en gezondheid.

In de postmenopauze is het oestrogeengehalte laag, wat verschillende effecten met zich meebrengt, waaronder versnelling van botafbraak, een hogere bloeddruk, een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en een groter risico op urineweginfecties.

Question 21

Hoe ziet de menstruele cyclus eruit?

Answer 21

Begin van de menstruatiecyclus: FSH is laag. Tijdens de folliculaire fase rijpt een follikel en ontwikkelt dominantie, terwijl de rest van de follikels in atresie gaat. Een primordiale follikel begint oestrogeen aan te maken tijdens de rijping, wat leidt tot een piek vlak voor de ovulatie. Oestrogeen geeft normaal negatieve feedback op GnRH, FSH en LH, maar bij een hoge waarde geeft het een positieve feedback, wat leidt tot een LH-piek. Dit is bij drempelwaarde 200 pg/ml van oestrogeen. LH-piek zorgt voor de eisprong en dat het corpus luteum ontstaat en dat de eicel vrijkomt in de buikholte. Daarnaast zorgt LH voor het opwekken van een ontstekingsrespons waardoor proteolytische enzymen worden gemaakt wat voor vochtopname zorgt. Hierdoor zal follikel openbarsten en vindt eisprong plaats. Na de eisprong produceert het corpus luteum veel progesteron, wat negatieve feedback geeft op FSH en GnRH.

Progesteron en oestrogeen domineren tijdens de luteale fase en houden het baarmoederslijmvlies constant voor innesteling. Aan het einde van de cyclus dalen progesteron en oestrogeen, wat leidt tot een stijging van het FSH- en LH -gehalte. De lage progesteron- en oestrogeenwaarden resulteren uiteindelijk in menstruatie. Hierbij komt prostaglandine vrij dat voor de krampen zorgt. De cyclus herhaalt zich, waarbij de folliculaire fase en luteale fase afwisselen. De folliculaire fase varieert.

Aan het begin van de cyclus geeft follikel oestradiol af voor de proliferatiefase van baarmoederslijmvlies en later progesteron om het optimaal voor te bereiden. Dit wordt de secretoire fase.

Progesteron zet het endometrium aan tot secretie van slijm en glycogeen en bevordert de bevruchting. Oestradiol heeft negatieve terugkoppeling op GnRH,FSH,LH. Daarnaast stimuleert het slijmvlies van de cervic en de proliferatie van het endometrium. Het zorgt voor upregulatie van progesteron receptoren en stimuleert de ontwikkeling van secundaire kenmerken.

Question 22

Hoe reageren de follikels op LH en FSH?

Answer 22

Follikelontwikkeling gebeurt over traject van paar maanden en heeft meerdere fasen. De eerste 4 fase heeft de tonische groeifase en gebeurt onafhankelijk van de FSH. De laatste fase wordt gevoelig voor FSH en zal sterk gaan rijpen.

De follikel bevat 2 soorten cellen:
- Thecacellen: ze reageren op LH en zetten cholesterol om in androsteendion en testosteron. Deze diffunderen naar de granulosacellen.
- Granulosacellen: onder invloed van FSH wordt androsteendion omgezet door specifieke enzym aromatase naar oestradiol. Oestradiol komt in follikelvloeistof en bloedbaan voor. Binnen zal antrum (vloeistof) toenemen en de granulosacellen opzij duwen.

Granulosacellen maken ook activines en inhibines aan. Onder invloed van LH maken ze progestines. Activines en inhibines koppelen alleen terug op hypofyse terwijl oestrogeen en androgenen naar de hypofyse en hypothalamus terugkoppelen. Ander hormonen die van invloed zijn is endodorfines, noradrenaline en dopamine.

Als er geen LH gemaakt wordt kan er geen androsteendion en oestradiol aangemaakt worden waardoor er dus ook geen groei van follikel plaatsvindt.

Aan het begin neemt de FSH concentratie langzaam toe en wanneer het een bepaalde drempel passeert zullen follikels beginnen te groeien. Als gevolg wordt oestradiol gemaakt wat de groei van FSH remt. De concentratie FSH begint te dalen en er zal 1 follikel hierop reageren omdat het de meeste gevoeligheid heeft voor FSH door meest ontwikkelde FSH-receptoren. Deze follikel gaat zich ontwikkelen en FSH-gehalte blijft dalen. De overige follikels groeien niet meer door en worden atresie genoemd. De dominante follikel heeft meeste FSH-receptoren, meer aromatase en een betere doorbloeding. Er vindt geen desensibilisatie plaats van de receptoren bij follikel waardoor niet per se nodig is voor een pulsatiel afgifte.

Er treedt midcyclisch een LH-piek doordat er een de oestradiolconcentratie eerst negatieve terugkoppeling gaf en nu een positieve op de hypothalamus en hypofyse. Dit leidt tot:
- Reptuur van de follikel middels verweking dus de ovulatie
- Het hervatten van de meiose deling dus de oocyt (eicel) maturatie.
- Aanzet tot vormen van het corpus luteum

Question 23

Hoe is de endocrinologie van de cyclus?

Answer 23

De pulsatiliteit van de GnRH-afifte verandert tijdens de cyclus. GnRH is slecht te meten maar LH niet. LH heeft korte halfwaardetijd, in tegenstelling tot FSH. FSH heeft dan wel een constanter patroon in concentratieverloop. Tijdens de luteale fase zijn de pulsaties laag en nemen toe, hierbij neemt de amplitude toe wat resulteert in de ovulatie.
Hierna treedt er in de luteale fase een rustpatroon toe zodat de corpus luteum de slijmvlies kan voorbereiden.

De neuronen die voor afgifte van GnRH zorgen zijn neurale oscillatoren met een pulsinterval van 60-120 min. Hierbij is er pulsatiel afgifte van LH en constante concentratie van FSH. GnRH heeft korte halfwaardetijd van 2-4 min.
Als er een constante GnRH-afgifte zou zijn, zal er densensibilisatie van de hypofyse voor GnRH plaatsvinden omdat er downregulatie van GnRH-receptoren is. Dit zorgt dan voor verminderde FSH/LH. Alle hypothalamus releasing hormones zijn pulsatiel.

Question 24

Hoe wordt de afgifte van LH gereguleerd?

Answer 24

Kisspeptine-neuronen in de pre-optische zone combineren signalen van geslachtshormonen en circadiane ritmes om de LH-piek te reguleren in de buurt van de proximale dendrieten van GnRH-neuronen.

Daarentegen zijn kisspeptine-neuronen in de nucleus arcuate verantwoordelijk voor de pulsatiele afgifte van LH, en ze beïnvloeden de GnRH-neuronen op afstand, met name via de distale dendrieten.

Question 25

Wat gebeurt er na de ovulatie?

Answer 25

Ovulatie:
Begint met verweken van het kapsel van de eierstok waar de follikel vlak onder ligt. De oocyt komt vrij in gelatineuze massa die door chemotactische factoren naar de ampulla van de tuba brengt. Hier vindt de bevruchting plaats.

Fertilisatie:
Vrijgekomen oocyt leeft voor 24 uur. Spermacellen die 5 tot 6 dagen voor de ovulatie in de lichaam traden kunnen nog steeds de eicel bevruchten. Ze bewegen door de corona radiata bestaande uit granulosacellen en gaan de eicel bevruchten. Bevruchte eicel gaat delen en vormt de blastocyt die zich gaat innestelen.

Na de bevruchting:
De achtergebleven granulosacellen worden de corpus luteum en gaan progesteron en deels oestradiol aanmaken. Na innesteling wordt na 2 dagen al hCG aangemaakt. Dit bepaalt of de corpus luteum behouden blijft en er progesteron geproduceerd kan worden waardoor de baarmoederslijmvlies wordt ondersteunt. Als het niet behouden wordt, dus geen bevruchting zal er luteolyse (afbraak corpus luteum) plaatsvinden. hCG lijkt veel op LH: ze werken op zelfde receptoren wel is hCG veel krachtiger dan LH. Rond week 7-9 zal er luteoplacentaire shift optreden: de corpus luteum zal dan geen LH aanmaken maar de placenta.

Question 26

Wat gebeurt er bij een disregulatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as?

Answer 26

Anovulatie is wanneer er geen eisprong optreedt. Het kan ontstaan door slechte werking van de gNRH pulsgenerator. Hierbij kan de FSH en LH samen toegediend worden om de follikelrijping en ovulatie te stimuleren. Dit kan worden toegepast omdat de regelkring niet goed verloopt. Dit kan gevolgd worden door in vitro fertilisatie waarbij de eicellen in een laboratorium bevrucht worden en teruggeplaatst.

Question 27

Hoe werkt een anticonceptiepil en welke hormonen bevat het?

Answer 27

De anticonceptiepil kan in twee hoofdvormen voorkomen: één met alleen oestrogeen (ethinylestradiol) en één met zowel oestrogeen als progestageen. Ethinylestradiol onderdrukt FSH-productie, voorkomt follikelrijping, terwijl levonorgestrel (progestageen) LH-secretie onderdrukt, wat ovulatie voorkomt en progesteronafscheiding voorkomt. Toegestane oestrogeencomponenten zijn oestradiol en mestranol.

Progestagenen maken het endometrium ongeschikt voor innesteling, verdikken cervicale mucus om zaadcellen te belemmeren en verstoren de motiliteit van de baarmoeder en eileiders om migratie van eicellen en zaadcellen te belemmeren.

De prikpil bevat alleen progestageen vanwege de langere halfwaardetijd en wordt elke 12 weken toegediend. Synthetische hormonen in de pil onderdrukken natuurlijke hormoonproductie door het lichaam te laten denken dat het genoeg hormonen heeft. Hierdoor is er negatieve terugkoppeling op FSH/LH/GnRH.

Er zijn drie soorten hormonale anticonceptiepillen: monofasisch (identieke pillen voor 21 dagen), multifasisch (2 of 3 verschillende doses van dezelfde hormonen voor 21 dagen) en de minipil (alleen progestageen, ingenomen gedurende 3-4 weken, geschikt voor vrouwen met contra-indicaties voor oestrogeen of bij iemand met CVA/hypertensie.) Er kan wel bloeding optreden.

Question 28

Hoe is de levensfase van de man?

Answer 28

Hypothalamus-hypofyse-testiculaire as:
GnRH->FSH en LH -> testosteron productie in de testis en in minder mate oestrogeen. Dit geeft weer negatieve terugkoppeling.

Spermatogenese:
Vindt grotendeels plaats in tubuli seminiferi (zaadbuisje) en met uitrijpingsfase in epididymis (bijbal). Ontwikkeling van 1 zaadcel duurt 90 dagen. Spermatogenese start van puberteit tot rest van leven. Voor initiatie van spermatogenese is LH en FSH nodig maar voor onderhoud is constante testosteronconcentratie en LH van belang.
Er zijn hier 2 soorten cellen:
- Leydigcellen -> productie van testosteron onder invloed van LH. Testosteron wordt vrijgelaten in bloedbaan en gaat ook zo naar de sertolicellen
- Sertolicellen -> productie vanuit testosteron de oestrogeen. Daarnaast produceren deze inhibine/activine, AMH en ABP (androgeen bindend protein, vervoert de testosteron). ABP zorgt voor hogere testosteron concentratie in tubuli seminferi. Gunstig voor spermatozoa en constant houden van testosteronconcentratie. Inhibine heeft een remmend werking op hypofyse en heeft een paracrien effect op leydig cellen door te werken als groeifactoren. Als testosteron gebonden is kan het niet tot oestradiol omgezet worden.

Puberteitsontwikkeling:
- Aanzet op 9e-14e jaar, afronding binnen 2-4 ½ jaar
- Hypothalamus en hypofyse minder gevoelig voor negatieve feedback door gonadale steroïden.
- Op gang komen van GnRH pulsgenerator. Aanvankelijk alleen tijdens nachtelijke uren.
- Productie testosteron in Leydig cellen komt op gang.
- Eerste teken: groei van de testes, >2,5 cm. Toename testiculair volume (groei tubuli seminiferi).
- Spermarche: aanvang spermaproductie (spermatozoa in urine, nachtelijke zaadlozingen)

Drijvende kracht voor spermarche is afkomstig uit androgenen:
- Bijnieren: voor uitrijping van externe geslachtsorganen en prostaat en de vesiculae seminales (zaadblaasje)
- Testes: voor secundaire seksuele kenmerken zoals stemomslag en mannelijke beharingspatroon

Cryptorchisme: Dit is het niet indalen van 1 of beide testikels waardoor geen optimale temp is voor spermatogenese. Man wordt niet vruchtbaar.

Question 29

Wat zijn de functies van de hormonen die van belang zijn bij de spermatogenese?

Answer 29

LH:
- Stimuleert Leydigcellen omzetting van cholesterol -> androsteendion -> testosteron.

FSH stimuleert Sertoli cellen tot:
- Productie van testosteron naar oestradiol door aromatase. Deze enzym is wel heel laag bij de man dus weinig oestradiol.
- Produceren inhibine -> negatieve terugkoppeling op hypofyse
- Hoog houden van de plaatselijke testosteronconcentratie
- Stimulatie spermatogenese

Testosteron:
- Negatieve terugkoppeling op de hypothalamus door GnRH te remmen en dus op hypofyse.
- Onderhoudt spermatogenese
- Omgezet tot oestradiol in sertolicellen, dit leidt tot verminderde testosteron
- Effect op lichaam; libido, botten sterk houden, differentiatie geslachtsorganen (o.a indalen van de testes in de embryonale fase), spieropbouw, mannelijke beharingspatroon, huid en stemverandering

Dihydrotestosteron:
- Wordt gemaakt uit testosteron door enzym-5-alfareductase. Het is een sterk werkend androgeen
- Differentiatie geslachtsorganen (uitgroei van penis, aanleg van prostaat en het scrotum)
- Mannelijke beharingspatroon

Andere hormonen die invloed hebben zijn dopamine (remt GnRH), noradrenaline (stimuleert GnRH) en endorfinen.

Question 30

Wat gebeurt er bij een dysregulatie van de spermatogenese?

Answer 30

Wanneer mannelijke atleten steroiden gebruiken gaan ze een externe variant van testosteron gebruikt en dit kan schadelijk zijn. Hierbij vindt er negatieve terugkoppeling op FSH en LH en wordt de lichaamseigen testosteronproductie geremd. Dit leidt tot daling van spermatogenese en onder ontwikkelde testes. De spiergroei neemt wel toe.

Het kan ook gebeuren dat HHG-as een aanlegstoornis gebeurt. Dit kan op het niveau van hypothalamus en dit wordt de Kallmannsyndroom genoemd. Hierbij is er deletie van Kall-gen waardoor de hypothalamus deels niet ontwikkeld. Hierdoor wordt er geen GnRH pulsatiel afgegeven. Daarnaast is er sprake van anosmie, omdat de reukcellen uit hetzelfde embryonale weefsel ontstaan. Hierdoor blijft de hypofyse in rust en wordt puberteit niet in gang gezet. Dit kan opgelost worden door langdurig hCG en FSH toe te dienen om de leydigcellen te activeren. Het kan dan 6 maanden duren voordat de spermatogenese start. Er wordt hCG toegediend omdat hetzelfde werking heeft als LH en wordt gewonnen van zwangere vrouwen.

Er bestaat ook mannelijke anticonceptiepil met een GnRH agonist om hypothalamus te onderdrukken. Er wordt continu GnRH afgegeven waardoor FSH en LH productie omlaag gaat. Dit leidt tot castratie van mannen.

Question 31

Wat is het Kallmannsyndroom?

Answer 31

De GnRH-producerende zenuwcellen worden niet aangelegd dus er is een congenitale GnRH-deficientie. Hierbij is er deletie van Kall-gen waardoor de hypothalamus deels niet ontwikkeld. Hierdoor wordt er geen GnRH pulsatiel afgegeven. Daarnaast is er sprake van anosmie, omdat de reukcellen uit hetzelfde embryonale weefsel ontstaan. Hierdoor blijft de hypofyse in rust en wordt puberteit niet in gang gezet. Dit kan opgelost worden door langdurig hCG en FSH toe te dienen om de leydigcellen te activeren. Het kan dan 6 maanden duren voordat de spermatogenese start. Er wordt hCG toegediend omdat hetzelfde werking heeft als LH en wordt gewonnen van zwangere vrouwen.

Er kan voor gekozen worden GnRH toe te dienen maar dit belastend en duur. Dus beter om FSH/LH toe te dienen.

Question 32

Wat is het syndroom van Turner?

Answer 32

Dit ontstaat als gevolg van het ontbreken van een X-gen. Hierbij is er geen rijping van de thecacellen en heeft dit gevolgen voor de hormoonspiegels en puberteitsontwikkeling.

Bij dit syndroom wordt er geen negatieve terugkoppeling geplaatst op FSH/LH waardoor de spiegels hoog zijn.

Vrouwen met dit syndroom hebben de volgende symptomen:
- er is normaal differentiatie van interne en externe genitale maar genitale zijn klein en onderontwikkelt -> geen puberteitsontwikkeling
- problemen met nieren, hart en/of schildklier
- brede en korte nek en opgezetten handen en voeten

Oplossing:
Zwanger worden kan met behulp van eiceldonatie, IVF en plaatsing in de uterus. Ze krijgen nog oestrogeensuppletie voor de pubterteitsontwikkeling en voor hart, bloedvaten en botten.

Question 33

Wat gaat er vooraf aan de menopauze?

Answer 33

Het climacterium, dit is de overgangsfase voor de menopauze. Menopauze is laatste menstruatie die na een jaar vastgesteld is.

De follikels gaan minder oestrogenen aanmaken waardoor negatieve terugkoppeling op FSH/LH afneemt. Later zal er geen ovulatie optreden omdat er te weinig follikels zijn. En minder oestrogenen en progesteron en dus geen menstruatie.

Bekende klacht is opvliegers, ze krijgen het zomaar warm. Door daling van de oestrogeenspiegels zal adrenaline en serotonine stijgen waardoor de referentiewaarde lager wordt gezet. Lichaam gaat meer warmte aanmaken.

Oestrogenen zorgen voor botopbouw door de werking van parathyroidhormoon tegen te gaan. In de menopauze krijgen ze botafbraak en dus osteoporose. Daarnaast zorgt oestrogeen voor aanmaak van vit D waardoor Ca opgenomen kan worden.

Oestrogeen zorgt ook voor laag LDL en hoog HDL wat bescherming geeft tegen hart- en vaatziekten. Als dit wegvalt zal risico verhoogd worden.

Daarnaast zorgt oestrogeen op secretie van NO waardoor vasodilatatie optreedt en remt endotheline 1. Later krijgen ze vasoconstrictie en dus hoger bloeddruk.

Stress kan leiden tot wegvallen van menstruatie en dit heet amenorroe. Stress leidt tot verminderde GnRH en dus laag FSH/LH. Dus geen follikelgroei en ovulatie. Lichaam doet dit om het te beschermen in tijden van stress zodat een vrouw niet zwanger kan worden.