Thema 4 Flashcards
Wat is farmacodynamiek en farmacokinetiek?
Farmacodynamiek: is wat het geneesmiddel met het lichaam doet. Paul Ehrlich zegt dat er dosis-effectrelatie. Hoe meer je geeft, hoe meer effect. Zonder binding is er geen effect. Alfred zegt effect is evenredig met de bezettingsgraad van de drugtarget.
Farmacokinetiek: is wat het lichaam met het geneesmiddel doet.
Wat is de therapeutische window?
In dosis-responscurves is op de X-as de dosis weergegeven en op de Y-as de respons.
Binnen de therapeutische window, het bereik tussen de minimale effectieve concentratie (MEC) en de minimale toxische concentratie (MTC), produceert een geneesmiddel het gewenste therapeutische effect zonder onaanvaardbare bijwerkingen. Onder de MEC is er geen effect, terwijl boven de MTC er bijwerkingen optreden.
Het therapeutische window heeft te maken met de farmacodynamiek. De tijd waarin een therapeutische effect kan optreden heeft te maken met farmacokinetiek.
Welke effect bij pijn en welke medicatie hiervoor?
Stel: het doel is om de pijndrempel te verhogen. Ieder medicatie hiervoor heeft zijn eigen drug target. Dit is het aangrijpingspunt van het geneesmiddel.
Hydromorfine, morfine en codeïne grijpen aan op de opiaatreceptoren terwijl aspirine een prostaglandinesynthetaseremmer is.
Op pijndrempel te verhogen moet van bv morfine meer gebruikt worden dan asprine want dit is niet de beste bij pijnbestrijding vergleken met opium of morfine.
De werkingssterkte is de potency van een geneesmiddel. Hierbij kijk je naar de X-as oftewel de dosis.
Dit wordt van efficacy onderscheiden wat intrinsieke activiteit is oftewel de Y-as. De intrinsieke activiteit van aspirine is lager dan morfine, hydromorfine en codeïne.
Hoe komt het dat medicatie na klinische fase faalt?
Veel medicatie werken op receptoren de anderen op ionkanalen, hormonale en nucleaire receptoren, DNA, hormonen en enzymen. Van sommige is niet bekend waar ze op werken.
Wanneer medicatie getest wordt zal er vrijwilligers worden gebruikt maar hierbij faalt 9 op 10 medicatie na preklinische fase. De meeste stoffen die getest worden komen niet op de markt. Dit komt omdat iedereen anders reageert op een medicatie. Daarom is er personalized medicine ontwikkeling die werken op de genetische profiel van de patient dus personalized.
Medicatie doorloopt drie klinische fasen na de preklinische fase. Fase 1 onderzoekt de concentratie-effectrelatie bij gezonde personen, soms ook met effecten. Fase 2 test bij patiënten, terwijl fase 3 grootschalige effectiviteit bekijkt. Goedkeuring betekent niet altijd markttoegang; bijwerkingen kunnen intrekking veroorzaken. Mislukkingen gebeuren vaak in fase 2, waarbij efficiëntie niet overeenkomt met preklinische resultaten. Soms is markttoetreding strategisch voor winstmaximalisatie.
Geef een aantal receptoren waar medicatie op kan werken.
- Ionotrope receptoren: Er is een bindingsplaats voor het geneesmiddel op een eiwit dit gekoppeld is aan een ionkanaal. De medicatie beinvloedt het openen en sluiten van de ionkanaal. Geneesmiddel is vaak een endogeen hormoon of een neurotransmitter. Reactie duurt mili-seconden.
- G-eiwitgekoppelde receptoren: Er zijn 500-600 van deze receptoren gecodeerd in het genoom en maar 50-60 is een aangrijpingspunt voor een medicatie. Deze receptor gaat 7x door de celmembraan en wordt daarom 7-transmembraanreceptor genoemd en is gevoelig voor vele liganden. Ligand is stof die interactie aan kan met aangrijpingspunt (drugtarget). Iedere receptor is specifiek voor 1 signaalmolecuul. Hierna wordt signaaltransductie ingang gezet. Deze receptoren tasten hun omgeving af en sturen vervolgens de cel aan, dit maakt ze een goede aangrijpingspunt. Proces duurt aantal seconden.
- Kinasegerelateerde receptoren: bv insulinereceptoren. Hierbij zit er kinase bij of in het eiwit. Kinase gaat fosforyleren om effect te bewerkstelligen waardoor proces langer duurt dan bij de andere receptoren. Dit duurt een aantal minuten.
- Nucleaire receptoren: deze receptoren liggen in de celkern en zijn gevoelig voor steroide hormonen, deze gaan door de celmembraan heen. Ze beinvloeden het DNA rechtstreeks door bv meer of minder transcriptie van een gen te doen. Proces duurt uren tot dagen.
- Biologicals: dit zijn bv vaccine, gentherapie. Er is effect op cellulaire respons en effect kan weken tot maanden aanhouden.
Wat is de receptorconcept en de affiniteit ervan?
Als een geneesmiddel, ligand, agonist A een effect wil bewerkstelligen moet het binden aan drug target, oftewel receptor R. Ligand is stof die aan receptor kan binden. Dit kan endogene of exogene agonist zijn of antagonist. Er geldt hoe meer van het ligand, des te groter de interactie tussen A en R. Op een gegeven moment is de helft van het totale aantal receptoren gebonden. Dit is een handvat om te bepalen wat de juiste dosis van een middel is om een bepaalde effect te bereiken. Bij het toedienen van meer agonist zullen alle receptoren bezet worden en heeft het toedienen van meer agonist geen effect.
Hierbij wordt agonist-receptorcomplex (AR) gevormd welke bij activatie tot signaaltransductie leidt.
Er is een snelheidsconstante K1 dat aangeeft hoe snel receptor-ligandcomplex (RL) gevormd kunnen worden en K-1 dat aangeeft hoe snel ze uit elkaar vallen. Wanneer een ligand hoge affiniteit voor de ligand heeft zullen meer complexen gevormd worden en minder uit elkaar vallen. Hierbij geldt dat K1 groter is dan K-1. Dus de reactie R+L->RL ligt naar rechts. De concentratie van een ligand waarbij de helft van de receptoren gebonden is dissociatieconstante Kd. Hoe kleiner de Kd hoe groter de affiniteit. De affiniteit wordt ook met Kd aangegeven waarbij Kd=K-1/K1. Kd lees je op de X-as af bij de helft van Bmax.
Evenwicht bij bepaalde plasmaconcentratie van een ligand geeft:
K-1/K1=Kd=(R) X (L)/(RL)
Homeopathie: verdunnde geneesmiddelen die tot een verlaagde effect leiden. Homeopathie wordt gebaseerd op het geloof dat het heling van lichaam stimuleert.
Welke krachten spelen een rol bij de interactie tussen receptor en ligand?
- Waterstofbruggen
- Elektrostatische interactie tussen ionen
- Vanderwaalsinteracties
- Hydrofobe interacties
Elke kracht heeft zijn eigen hoeveelheid energie. Bij een vermindering van 20-30kj/mol is er bij hydrofobe interacties een duizendvoudige verlies aan affiniteit. Een subtiele verandering heeft zo een enorme effect op affiniteit en selectiviteit van het middel.
Wat is een andere benaming om de affiniteit van het geneesmiddel te bepalen?
De affiniteit geeft aan hoe graag een geneesmiddel wil binden aan een drugtarget en dit heeft een relatie met potency. Potency is de concentratie die gegeven moet worden om een effect te krijgen. Dit is de variatie op de X-as.
Naast de affiniteit Kd is er residence time=1/K-1. Dit is een betere voorspeller dan affiniteit want het geeft aan hoe lang de geneesmiddel aan de receptor blijft plakken. Als ze een lange residence time hebben, hebben ze een andere efficiëntie (werkzaamheid), die niet de concentratie van het geneesmiddel volgt.
Affiniteit is te bepalen uit dosis-bindingscurves. Hierbij is belangrijk uit te vinden bij welke concentratie de helft van receptoren gebonden zijn oftewel Kd of L50.
Formule hierbij: (RL)= Bmax X (L)/ (L) + Kd. Hierbij geldt Rvrij + RL = Rtotaal =Bmax. Receptoren zijn deels vrij en deels gebonden aan Ligand.
Bij L50 (concentratie ligand waarbij helft van receptoren gebonden zijn) geldt R= RL =1/2 Rtotaal = 1/2 Bmax. Ook geldt L50=Kd.
Bmax is op een grafiek de moment dat de lijn verzadigd en dus afvlakt.
Wat geeft de P-waarde aan?
In de literatuur wordt P-waarde gebruikt. Dit is de dosis waarbij de helft van het maximale effect wordt bereikt.
P= -10 log (concentratie in mol).
concentratie in mol= 10 tot de macht -p.
De potentie van een agonist wordt ook in een p-waarde uitgedrukt.
Bv:
1 nM staat gelijk aan p-waarde van 9
10 nM staat gelijk aan p-waarde van 8
100 nM staat gelijk aan p-waarde 7.
Wat geven de dosis-respons/werkingscurves aan?
Dosis-responscurve:
Dit kan op een logaritmische schaal worden uitgezet. Er wordt dan niet van Kd maar EC50 gesproken. EC50 is de concentratie waarbij 50% van effect wordt bereikt en dit is gelijk aan pD2. pD2 is de -10log van EC50. Oftewel de een is p-waarde en andere is concentratie.
Dit is niet gelijk aan de Kd want binding geeft niet altijd werking.
Concentratie (Dosis)-werkingscurve:
Als het agonistreceptorbezetting evenredig is met het effect geldt de volgende formule:
E= Emax x (agonist) / (agonist) + EC50.
EC50 zegt iets over de potency (werkingssterkte) en Emax iets over efficacy (werkzaamheid).
Wat is het verband tussen effect en receptorbezetting?
Binding is niet gelijk aan effect oftewel effect en receptorbezetting is niet evenredig. Sommige middelen kunnen beter een receptor in zijn actieve conformatie brengen dan anderen. Daarom wordt de intrinsieke activiteit gebruikt bij het uitdrukken van efficacy (werkzaamheid).
Hierbij geldt E= A (intrinsieke activiteit) x (AR).
Alfa kan varieren tussen 0 en 1.
- A=1: volle agonist, levert maximale effect.
- A=0: antagonist, er bindt middel aan receptor dat niet tot een receptoractiviteit leidt. Dus de receptor wordt geblokkeerd want endogene agonist kan nu niet meer binden.
- 0<A<1: partiele agonist: deze binden aan receptor en dwingen ze in een actieve conformatie maar zijn niet zo sterk als volle agonist vandaar dat de A kleiner is dan 1. Hierbij wordt wel de bindingsplaatsen ook voor endogene agonist geblokkeerd waardoor een partiele agonist zich gedraagt als antagonist. Dit heeft dezelfde potencie EC50 als volle agonist maar de efficacy verschil.
Op de afbeelding op blz 102 is de potency en efficacy van volle en partiele agonist te zien. Hierbij geldt dat hoe kleiner de concentratie waarbij maximale effect behaald wordt hoe groter de potency. En hoe steiler de lijn is hoe meer efficacy de agonist heeft. Dit is de houvast.
Wat is de receptorreserve en receptordrempel?
In het lichaam is sprake van een receptorreserve. Hierbij is al een volledige respons bereikt terwijl er nog receptor niet bezet zijn met agonist. Dit maakt het systeem gevoeliger voor agonisten. Je hebt overschot aan receptoren.
Van de receptordrempel is juist sprake wanneer er nog geen respons is, terwijl er al wel receptoren bezet zijn met agonisten. Dit maakt het systeem ongevoelig voor agonisten. Er zijn weinig receptoren dan. Je gaat pas een respons zien wanneer je erg gedoseerd hebt.
In afbeelding op blz 102 is dit weergegeven. Bij receptorreserve is er bij een lage concentratie al de maximale effect bereikt. Omdat de EC50 bij 20% van maximale effect kan zitten zal je aangekomen bij Kd de Emax al bereiken waarbij er dus overschot is aan receptoren. Dit is handig want dan heb je lage dosis nodig voor maximale effect.
Bij receptor drempel zal het effect na een groot dosis nog niet bereikt worden. Ook ligt de EC50 hoger dan de Kd.
Er kan ook sprake zijn van een receptordrempel en receptorreserve. Hierbij is er 15% bezetting nodig voor een effect (receptordrempel) maar wordt Emax bereikt bij 60% maximale bezetting. Dit levert een zeer steile dosis-responscurve.
Zij zorgen ervoor dat affiniteit niet dezelfde concentratie geeft als de concentratie waarbij de helft van het effect bewerkstelligt.
Wat is een antagonist?
Dit is een ligand die aan een receptor bindt en verhindert dat de agonist de receptor activeert. De antagonist kan een interactie aangaan met de receptor, welke een eigen affiniteit heeft namelijk de Kant. Dit is de dissociatieconstante en agonist heeft ook dit is Ka. Er is competitie tussen agonist en antagonist om aan receptor te binden en ieder heeft eigen dissociatieconstante (affiniteit). Des te meer antagonist wordt toegediend, des te meer agonist wordt verdrongen uit de receptor.
Bij een antagonist wordt gesproken van IC50. Dit is de concentratie antagonist waarbij de helft van het effect van de agonist wordt geblokkeerd.
Met een steeds hogere concentratie antagonist treedt er rechtsverschuiving op van de agonist op een dosis-responscurve zonder effect op de efficacy. Er is dan een hogere dosis agonist nodig om de Emax te bereiken en de antagonist van de receptor af te krijgen.
De potency van een antagonist wordt weergegeven hoe goed de antagonist in staat is om op een dosis-responscurve een rechtsverschuiving te veroorzaken.
Hoe hoger de affiniteit van een antagonist, hoe sneller een rechtsverschuiving ontstaat.
Receptormodellen:
- Lock key model: ligang moet hierbij precies passen in de receptor.
- Induced fit model: het ligand bindt hierbij aan de receptor en dan de comformatie ervan te veranderen zodat jet ligand in de receptor past.
Wat is de pA2-waarde?
pA2-waarde is de bepaling van de sterkte van een competitieve antagonist. Bij een competetieve antagonist geldt: hoe meer antagonist je hebt, hoe meer agonist nodig is voor hetzelfde effect en dit geeft de rechtsverschuiving op dosis-responscurve. pA2 waarde is gelijk aan IC50. Dit is de effectieve concentratie antagonist waarbij 50% van maximale inhiberende effect (IC50) wordt bewerkstelligd.
Op blz 104 staat een afbeelding met meerder curves.
Curve 1 is de responscurve van een agonist met een pD2-waarde van 8. Dan zijn er curves 2,3 en 4 waarbij verschillende antagonisten met affiniteiten van 100 nM, 10 nM en 1 nM is. Bij alle 3 wordt er 10 nM toegevoegd.
Curve 4 is het gevolg van toevoeging met een Kd en dus affiniteit van 100 nM. Er wordt slechts 10 nM toegevoegd dus het zal niet lukken om de helft van het aantal receptoren te bezetten. De antagonist is niet in staat om de rode curve naar rechts te verschuiven.
De antagonist die bij curve 3 hoort heeft wel precies Kd van 10 nM dus bij toevoeging wordt er precies de helft van de receptoren bezet bij afwezigheid van een agonist. Er treedt nu wel rechtsverschuiving op.
De concentratie agonist die nu nodig is om hetzelfde effect te bewerkstelligen is nu 2 keer zo groot vandaar pA2.
Curve 2 is een zeer potente antagonist en heeft Kd van 1 nM, de helft van receptoren zijn bezet. Dit heeft meest affiniteit.
Bepalen van pA2-waarde:
Afleiden uit dosis-respons curve. Hoe potent is antagonist om rechtsverschuiving te veroorzaken. Je gaat kijken naar wanneer je precies 2x zoveel agonist nodig hebt om hetzelfde effect te krijgen. Je gaat dan ook de EC50 van een agonist bepalen en dan weer van een agonist in aanwezigheid van een antagonist. Bij de juiste waarde van antagonist zal EC50 2x zo groot moeten zijn. Dan bepaal je pA2-waarde= -10 log (EC50) in aanwezigheid van antagonist.
Mate van rechtsverschuiving:
EC50= (Ant) / Kant (Kd antagonist) + 1.
Hiermee kan je de factor berekenen.
De mate van rechtsverschuiving van de dosis response curve wordt bepaald door de concentratie en de affiniteit van de
antagonist.
Voor de pA2 waarde (van een antagonist) geldt: pA2= - 10 LogKd
Bij antagonisten spelen drempelwaarde en receptorreserve geen rol en affiniteit en potency zijn aan elkaar gelijk.
Wat is een allostere ligand?
Dit zijn stoffen die op een andere plek binden aan de receptor dan een geneesmiddel maar de binding heeft wel effect op de receptor. Hier is er geen competitie en wordt het niet-competitief ligand genoemd.
Een voorbeeld is GABA-receptor. Dit heeft 2a, 2b en 1y subunits. Bij de B-unit bindt GABA en bij a-unit bindt een geneesmiddel als barbituraat en benzodiazepine. Zij zijn voorbeelden van allostere liganden. GABA is een inhiberende transmitter van het zenuwstelsel, bindt GABA aan ionkanaal dat Cl- doorlaat wanneer het zich opent. Benzodiazepinen binden aan a-unit en vergroten het effect wanneer GABA bindt.
Op de figuur op blz 105 zie je een blauwe en gele lijn. Blauwe onderste curve verschuift hierbij naar bovenste curve bij aanwezigheid van allostere ligand. Hierdoor wordt het middel potenter, door de helling. Voordeel van allostere agonisten is dat ze alleen effectief zijn wanneer de endogene agonist aanwezig zijn. Bij het toedienen van exogene (niet-allostere) agonist nemen zij de rol van endogene agonisten volledig over, wat niet altijd gewenst is.
