terapia alzheimer Flashcards
neuroni colinergici, localizzazione e proiezione
neuroni colinergici:
- hanno il corpo nuclei del setto e proiettano all’ippocampo
- hanno il soma nella banderella di Broca e proiettano all’ippocampo
- hanno il corpo nel nucleo basale di Meynert e proiettano alla corteccia
sono neuroni coinvolti nel processo di memorizzazione e di mantenimento della memoria
inibitori delle colinesterasi (ratio della terapia)
di base nell’alzheimer i primi neuroni a degenerare sono quelli colinergici:
hanno il corpo nel setto pellucido e proiettano all’ippocampo
hanno il soma nella banderella di Broca e proiettano all’ippocampo
hanno il corpo nel nucleo basale di Meynert e proiettano alla corteccia
sono neuroni coinvolti nel processo di memorizzazione e di mantenimento della memoria
nell’alzheimer i neuroni corticali rilasciano NGF (elemento fondamentale per il trofismo di questi neuroni colinergici) che però non viene trasportato fino al nucleo dei neuroni colinergici per alterazione del sistema di trasporto retrogrado, questo favorisce la morte e il danno
se la trasmissione si riduce allora bisogna cercare di aumentare la permanenza dell’acetilcolina nello spazio simpaticone
descrizione generale della terapia (4)+(2)
non è possibile curare la patologia, infatti si cerca di controllare la sintomatologia attraverso una serie di farmaci
inibitori delle colinesterasi
memantina
supporto con chelanti dei metalli
supporto con intercalari di fibrille
(vaccino non efficace)
(anticorpi monoclonali non efficaci su tutti ma in fase di approvazione)
elenca gli inibitori dell’acetilcolinesterasi
donepezil*
galantamina*
rivastigmina**
- agiscono esclusivamente sull’acetilcolinesterasi
** agisce sulle colinesterasi in generale
donepezil
sito di azione, dose T/2, Tmax, metabolismo
è un inibitore dell’acetilcolinesterasi G4
dose 5-10mg/die in 1 somministrazione
T/2: 50-70h
Tmax: 3-4h, previene l’insorgenza di EC da picco ematico
è metabolizzato da CYP3A4 e CYP2D6
galantamina
sito di azione, dose T/2, Tmax, metabolismo
è un inibitore dell’acetilcolinesterasi G4
dose 12-24 mg/die in 2 somministrazioni
T/2: 5-7h
Tmax: 2/2 ore e mezza, non ottimale e di fatto di ha una maggiore presenza di EC rispetto a donezepil
è metabolizzata da CYP3A4 e CYP2D6
ha una debole attività di agonista muscarinico e attivando il recettore M1 facilita l’attività dell’alpha secretasi e quindi ostacola la formazione di BAP1-42
rivastigmina
sito di azione, dose T/2, Tmax, metabolismo
è un inibitore delle colinesterasi G1,G4 e butirrilcolinesterasi
dose di 6-12mg/die in 2 somministrazioni die
T/2:1h
Tmax: 1h,raggiunge in fretta la concentrazione massima e quindi mette a rischio di effetti collaterali come disturbi GI e dolori muscolari, cefalea e vertigini,
di conseguenza va titolata
non è metabolizzata
è vantaggiosa in quanto agisce anche sulla butirrilcolinesterasi che ha una azione aumentata nell’AD
controlla meglio i disturbi comportamentali
gli inibitori delle colinesterasi si utilizzano in quale stadio dell’alzheimer?
lieve- moderato
rallentano la progressione ma non arrestano la patologia
negli stadi avanzati non danno risultati
memantina
è un bloccante rapido dei recettori NMDA del glutammato
dose: 5-20mg/die in 2somministrazioni
l’emivita è >24h ma ha una cinetica complessa che la fa entrare e uscire dal cervello
deve essere titolata lentamente
non è metabolizzata da CYP
non peggiora il parkinsonismo
è psicomimetica, quindi i pz sviluppano psicosi sopratutto se usano AGONISTI DOPAMINERGICI (quindi non si somministra al pz parkinsoniano)
aumenta la produzione di BNDF, riduce così l’azione dei barbiturici
il recettore NMDA del glutammato nell’AD fa entrare un eccesso di calcio nel citosol con conseguente eccitotossicità neuronale, in quanto una sua iperattivazione conduce a morte neuronale
si adopera la menantina in quanto bloccante rapido che si lega e stacca in un periodo breve di tempo, questo blocco rapido non incide negativamente sulle facoltà cognitive del soggetto
inoltre questo comporta una riduzione del rumore di fondo causata dall’iperattivazione del recettore
posso somministrare memantina e barbiturici?
no
questo in quanto il GABA A è il recettore ionotropico del GABA ed è associato ad un canale del Cl
quando il GABA si lega a GABA A si pare il canale con un aumento della concentrazione intracellula di Cl *
per far uscire questi ioni vi è un trasportatore che quindi permette la veloce fuoriuscita del Cl, così che la cellula possa essere nuovamente stimolata
questo trasportatore è inibito dal BNDF
il BNDF è stimolato dalla memantina
questo comporta che anche la somministrazione di barbiturici che porta all’apertura del canale del Cl non ha senso in quanto l’effetto è ridotto a causa dell’eccesso di Cl intracellulare che quindi non esce e non entra per gradiente
*teoricamente l’ambiente intracellulare è maggiormente negative quindi la driving force in questo caso non è la carica ma la maggiore concentrazione extracellulare di Cl
antiossidanti
la ratio sta nella flogosi che si crea intorno al sito di danno neuronale
butirrilcolinesterasi nel pz con AD
è aumentata e presente nella fessura sinaptica neuronale
è un enzima polimorfo:
30% dei pz presenta la variante K
33% dei pz presenta la variante Atipica che risponde meno alla rivastigmina
cos’è il recettore NMDA?
compiti:
- eccitotossicità
- apprendimento associativo
il recettore NMDA del glutammato è un recettore ionotropo e quindi fa entrare Ca nel citoplasma quanto attivato, risulta avere una sorta di meccanismo di protezione dato dalla chiusura operata dagli ioni Mg
rumore di fondo: è una depolarizzazione erratica del neurone postsinaptico a concentrazioni inferiori alla norma di glutammato che impedisce la giusta percezione degli stimoli in quanto non permette di isolare lo stimolo saliente
intercalatori di fibrille (terapia di supporto) (4)
sono farmaci che in genere impediscono la formazione delle fibrille intercalandosi fra loro, di base hanno diverse indicazioni
doxiciclina (antibiotico)
minociclina (antibiotico)
carvedilolo (beta bloccante)
tramiprosato o omotaurina
chelanti dei metalli di transizione (terapia di supporto) (2)
si adoperano chetanti degli ioni quali rame e zinco che di base favoriscono la precipitazione della BAP 1-42
i farmaci che evitano questo fenomeno sono:
cliochinolo
- che facilita l’uptake di Cu e Zn e impedisce la precipitazione di BAP extracellulare, inibisce anche la GSK3 beta
PBT2
- si sta sperimentando per AD e Huntington
è un derivato della 8 idrossichinolina
