farmaci antiepilettici- I generazione Flashcards
elenca i farmaci antiepilettici di I generazione
fenitoina carbamazepina fenobarbital etosuccimide valproato
sito di azione fenitoina
bloccante delle correnti al sodio
- 1, 1.2 e 1.6 nel SNC
- 5 nel cuore (appartiene alla categoria IB degli antiaritmici con la lidocaina)
formulazioni in commercio fenitoina
- x os
a rilascio immediato: 2-3 somministrazioni/die
a rilascio ritardato: 1 somministrazione/die - ev
fosfenitoina, profarmaco metabolizzato in fenitoina * max dose 150mg/min
- è poco solubile di per sé
descrizione fenitoina
+(9) farmaci con cui ha interazione metabolica
viaggia legata alle proteine plasmatiche essendo poco solubile, quindi è soggetta a fenomeni di spiazzamento
il legame con le proteine plasmatiche è debole
ha una metabolismo con cinetica di ordine 0: aumentando la concentrazione il metabolismo si riduce e questo comporta aumento degli effetti tossici
metabolizzata da CYP2C9 e CYP2C19
è un induttore enzimatico di CYP1A1,CYP1A2,CYP3A4,CYP2b
i fenomeni di spiazzamento si hanno con:
- warfarin (viaggia molto legato)
- fans, sopratutto i derivati dell’acido carbossilico molto legati all’albumina
- sulfaniluree, antidiabetici utilizzati nel diabete di tipo 2
interazioni metaboliche con la fenitoina: -warfarin oxcarbazepina e eslicarbazepina valproato fenobarbital felbamato isoniazide tiagabina amiodarone omeprazole
interazioni metaboliche e farmacologiche fenitoina (9)
warfarin
- metabolizzato da CYP2C9 e CYP2C19, compete con la fenitoina per legarsi a questi e presenta una doppia tossicità in relazione alla fenitoina: spiazzamento e competizione per il metabolismo
oxcarbazepina e eslicarbazepina
- antiepilettici di II generazione che inibiscono CYP2C19
valproato
metabolizzato da CYP2C9 e CYP2C19 e li inibisce contemporaneamente, associazione molto delicata
fenobarbital
felbamato
isoniazide
- può dare crisi convulsione, mai associarlo alla fenitoina
tiagabina
-riduce del 30% la concentrazione di fenitoina, il meccanismo è sconosciuto
amiodarone
-antiaritmico
omeprazolo
IT fenitoina (3)
crisi focali
crisi focali secondariamente generalizzate
crisi generalizzate primarie tonico-cloniche
si può utilizzare la fenitoina per
- assenze epilettiche
- sindromi epilettiche con miocloni?
no per entrambi
- perché blocca le correnti al sodio
- peggiora il mioclono
concentrazione plasmatica efficace per la fenitoina
10 microgrammi/ml
superato il valore si hanno effetti collaterali
al di sotto non si ha efficacia terapeutica
il rapporto è complesso in quanto tra la concentrazione plasmatica e l’efficacia non vi è una relazione tanto lineare quanto invece vi è per gli effetti collaterali
misurazione concentrazione plasmatica antiepilettici (focus fenitoina)
teoricamente andrebbe fatta dopo 5 emivite per la fenitoina, ma nella pratica clinica si effettua in 4 casi:
- se le crisi non sono controllate per verificare la compliance
- se vi è un eccesso di effetti collaterali
- politerapia
- gravidanza
spesso i pediatri la effettuano per aggiustare la dose
effetti collaterali della classe degli antiepilettici (8)
disturbi GI: nausea, vomito, diarrea
disturbi del SNC:
- sonnolenza, depressione non generalizzata che si manifesta con rallentamento delle funzioni superiori (attenzione/vigilanza)
- disturbi cerebellari: incoordinazione motoria fino all’atassia cerebellare, dismetria, distartria, diplopia, nistagmo, vertigini
disturbi psichiatrici: allucinazioni, ideazione suicidiaria, slatentizzazione della psicosi
depressione MO: linfopenia, trombocitopenia, neutropenia
reazioni di ipersensibilità: dose-indipendente
ad eccezione della lamotrigina dove sono dose-dipendenti
si passa da reazioni cutanee lievi come rash a necrolisi epidermica tossica, DRESS, sindrome di Steven Johnson
alterazioni degli enzimi epatici: in quanto la maggior parte di questi farmaci sono qui metabolizzati
aumento ponderale
non è di grande entità
l’unica eccezione è il tapiramato
iperproduzione di IgA
sopratutto nella fenitoina
EC della fenitoina 9+10
EC di classe
+
aritmie
agisce sui canali del Na a livello cardiaco, se somministrata ev sopratutto aumenta il rischio di EC
iperplasia gengivale
aumento del metabolismo della vit. K e D
irsutismo
riduzione dell’assorbimento di Ca
quindi rischio di rachitismo nel bambino o osteomalacia nell’adulto, eventualmente aggrava l’osteoporosi
quindi in gravidanza è il caso di fornire un supplemento
aumento del metabolismo degli ormoni tiroide (sopratutto nei bambini) in quanto induttori enzimatici
iperproduzione di IgA e linfoadenopatia simil linfoma Hodgkin
tossicità epatica
può peggiorare una preesistente carenza di folati
riduce l’ADH e può dare ipoglicemia
descrizione carbamazepina
è un antiepilettico di I generazione
la sua struttura deriva dai TCA (antideressivi tricicli a struttura dibenzoazepinica): ha uno scheletro formato da tre cicli e questo determina l’impossibilità di somministrarla contemporaneamente con gli inibitori delle monoamino ossidasi
l’associazione comporta crisi ipotensive, crisi epilettiche e agitazione
è uno degli antiepilettici più usati assieme alla fenitoina e agisce sulle stesse correnti al sodio 1.1,1.2,1.6
la concentrazione plasmatica efficace è di 10-12 microgrammi/ml
nel momento dello steady state il 30% del farmaco in circolo è presente come epossido
IT carbamazepina
epilessie con crisi focali
epilessie con crisi focali secondariamente generalizzate
epilessie tonico cloniche generalizzate primarie
dolore neuropatico (sopratutto nevralgia del trigemino)
disturbi bipolari (terza scelta in quanto vi sono farmaci più sicuri)
emicrania ?
cefalea a grappolo ?
non si somministra in caso di miocloni o assenze
descrizione somministrazione e metabolismo- carbamazepina
è un farmaco che viene somministrato solo per os
vi sono due formulazioni a rilascio immediato o a lento rilascio
esiste uno sciroppo pediatrico
viene assorbito a livello intestinale, gli antiacidi ne riducono l’assorbimento
viaggia poco legato alle proteine plasmatiche quindi non subisce il fenomeno dello spiazzamento
è metabolizzato da CYP3A4:
in #10 presenta un doppio legame che viene rotto da CYP
si forma un epossido sul quale agisce l’epossido idrolasi che idrolizza e permette l’escrezione della carbamazepina (riducendo gli EC)
nel feto l’epossido non viene idrolizzato e causa difetti sopratutto nella chiusura del tubo neurale, quindi è un farmaco teratogeno
il valproato riduce l’azione dell’epossido idrolasi, quindi bisogna stare attenti nella politerapia
interferisce con il metabolismo della pillola anticoncezionale in quanto è un induttore enzimatico
EC carbamazepina
EC comuni della classe degli antiepilettici
1.azione sul SNC
-sonnolenza
-sedazione
-riduzione della concentrazione
da tenere a mente l’effetto paradosso per cui inizialmente si ha agitazione in quanto prima avviene il blocco dei canali del sodio sui neuroni inibitori che sono bloccati e in un secondo momento avviene invece l’inibizione del sistema eccitatorio
2.dopo il felbamato dà reazioni tossiche a carico delle cellule del sangue:
-10% pz hanno una leucocitopenia all’inizio del trattamento, non significativa
-4% da granulocipenia a agranulocitosi
-4% trombocitopenia significativa
-1% anemia aplastica
sono tutti dose dipendente tranne l’anemia plastica
3.reazioni di ipersensibilità (più frequenti rispetto alla fenitoina):
-DRESS
-Sindrome di Steven Johnson
-Necrolisi epidermica tossica
nei pz asiatici (giapponesi e cinesi) vi sono alcuni aplotipi che predispongono allo sviluppo di reazione avverse come queste, quindi in questi casi prima di iniziare la terapia bisogna studiare l’aplotipo
- iponatriemia per potenziamento dell’ormone ADH (importante nei pz che assumono diuretici)
- riduzione ormoni tiroidei
- rischio aumentato di glaucoma
la lieve attività anticolinergica è la spiegazione - allungamento del PR all’ECG
Controindicazione ASSOLUTA in individui con blocco di branca - peggioramento dei sintomi dell’iperplasia prostatica benigna (nella minzione)
suppongo sia per la lieve attività anticolinergica
quali farmaci riducono l’azione della pillola anticoncezionale? (estroprogestinica)
carbamazepina fenitoina fenobarbital lamotrigina (alla dose di 300mg riduce l'efficacia della pillola e in maniera analoga la pillola riduce l'efficacia del farmaco) topiramato, ma solo ad alte dosi oxcarbazepina eslicarbazepina
gli altri antiepilettici sono compatibili
aplotipi HLA predisponenti le reazioni di ipersensibilità- carbamazepina
la tipizzazione in un pz di etnia giapponese o cinese deve essere effettuata in quanto:
HLA A*3101 presente in circa il 10% dei giapponesi e il 25% degli argentini
HLA B*1502 frequente negli asiatici (sopratutto cinesi e thailandesi)
nel bambino quale farmaco è preferibile usare: valproato o carbamazepina?
acido valproico
descrizione fenobarbital
è un antiepilettico a lunga durata di I generazione, di base è un barbiturico che agisce sui canali GABA A(canale per il Cl) potenziandone la trasmissione GABAergica prolungano il tempo di apertura del canale
come i barbiturici modula il canale in maniera allosterica a basse dosi, ad alte dosi invece è indipendente dal legame GABA A+neurotrasmettitore (GABA)
non bisogna mai associare barbiturici con l’alcool in quanto ad alte dosi portano a morte
viene somministrato per os tramite sciroppi, fiale oppure tramite supposte
non è legato eccessivamente a proteine plasmatiche ed è un forte induttore enzimatico
metabolismo fenobarbital
entra in circolo ed è poco legato alle proteine plasmatiche, quindi non subisce il fenomeno dello spiazzamento
è l’induttore più potente della classe per i citocromi, sopratutto: CYP2C,CYP1A2, CYP3A4, e UGT.
è metabolizzato da CYP2C9 e CYP2C19 quindi bisogna fare attenzione alla politerapia con warfarin o amiodarone
CYP2C19 è inibito da oxcarbazepina e eslicarbazepina, quindi attenzione nella politerapia
le sue concentrazioni plasmatiche per essere efficace devono essere mantenute tra 10-30microg/ml
IT fenobarbital
epilessia con crisi focale
epilessia con crisi focale secondariamente generalizzata
epilessia con crisi generalizzate primarie
si può utilizzare nei miocloni
induce l’UGT quindi potrebbe essere adoperato in caso di ittero dato da ridotta attività dell’enzima
EC fenobarbital
EC di classe
c’è solo da specificare che ha un maggiore effetto paradosso: quindi il pz inizialmente potrebbe sviluppare nervosismo, agitazione e riduzione della concentrazione
barbiturici vs benzodiazepine
entrambe hanno la caratteristica di sopprime il SNC
la differenza sta nel fatto che le benzodiazepine hanno un antidoto e sono quindi più sicure rispetto ai barbiturici che possono portare a morte inevitabile se somministrati a dosi eccessivamente alte e sopratutto se assunti in associazione con altre sostanze che deprimono il SNC
l’associazione alcool + barbiturici è una delle più utilizzate per il suicidio
la differenza inoltre sta nella modulazione che per le benzodiazepine è solo allosterica mentre i barbiturici sono indipendenti dal legame del GABA al recettore se somministrati ad alte dosi
descrizione etosuccimide
è un atiepilettico di I generazione, è una droga chiare e si adopera il racemo con rapporto 1:1 tra gli enantiomeri R ed S
viene somministrato per os e viaggia poco legato alle proteine plasmatiche
agisce sulle correnti T del Ca inibendole
per questo viene adoperato nelle assenze, ma sopratutto ha minori EC rispetto al valproato
IT etosuccimide
assenze tipiche
di fatto è più adoperato nella clinica rispetto al valproato per i minori effetti collaterali, ma non viene adoperato qualora dovessero insorgere crisi tonico cloniche
metabolismo etosuccimide
viene somministrato per os,
viaggia poco legato alle proteine plasmatiche e quindi non dà grandi fenomeni di spiazzamento
viene metabolizzato da CYP3A4
non presenta interazioni farmacologiche di rilievo
viene escreto per via renale, quindi bisogna fare attenzione ai pz nefropatici
EC etosuccimide
EC di classe e in particolare: fotosensibilità parkinsonismo disturbi GI immunosoppressione reazioni di ipersensibilità
descrizione valproato (o acido valproico)
è un antiepilettico molto utilizzato di I generazione,
ma è estremamente teratogeno quindi si somministra solo a bambini, uomini e donne non in età fertile
i meccanismi di azione sono molteplici e ne spiegano l’elevato numero di IT:
inibizione delle correnti del Na 1.1,1.2,1.6 (ma in modo meno efficace rispetto agli altri antiepilettici)
inibisce i canali del Ca tipo T
potenzia la trasmissione GABAergica in quanto blocca il metabolismo riducendo l’attività della GABAtransaminasi, riduce l’attività del trasportare dl GABA che quindi resta più a lungo nello spazio sinaptico
inibisce l’enzima GSK3beta coinvolto nel meccanismo di trasduzione del recettore dell’insulina
il litio e il valproato inibendo questo enzima permettono alla beta catenina di agire come fattore di trascrizione per numerosi geni (molti dei quali codificano per proteine fondamentali per il trofismo neuronale) e impediscono la fosforilazione della proteina TAU in questo modo
inibisce le HDAC: istone deacetilasi e quindi favoriscono in questo modo la trascrizione genica di proteine importanti per il trofismo neuronale
metabolismo valproato
viene somministrato per os, viaggia molto legato alle proteine plasmatiche e quindi può dare fenomeni di spiazzamento
è un inibitore enzimatico che inibisce l’epossido idrolasi (attenzione alla somministrazione di carbamazepina)
è un inibitore enzimatico dell’UGT
(attenzione alla somministrazione di lamotrigina)
è metabolizzato da CYP2C9 e CYP2C19 che inibisce a sua volta
inibisce quindi anche gli enzimi che catalizzano reazioni di fase 2
essendo un acido grasso ramificato viene metabolizzato tramite beta ossidazione a livello epatico e può quindi dare steatosi microvescicolare e mettere a rischio di necrosi epatica fulminante
di quanto va ridotta la somministrazione di lamotrigina in caso di terapia con valproato? e perchè?
stesso discorso vale per il tavor@
il valproato inibisce l’UGT e molte reazione di fase 2, quindi tendenzialmente interagisce con il metabolismo di molti farmaci
la lamotrigina viene metabolizzata dall’UGT quindi in caso di politerapia con entrambi i farmaci la dose di questa va ridotta al almeno 1/4
EC valproato
EC tipici di classe( ipersensibilità, immunosopressione, disturbi cerebellari) ed è forse il più teratogeno di tutti gli antiepilettici
disturbi GI che spesso limitano l’assunzione per assenza di compliance del pz
epatotossicità
pancreatite
alopecia
l’aumento ponderale è superiore con questo farmaco rispetto a quelli appartenenti alla stessa classe
formulazioni valproato
sale a rilascio immediato Depakin@
a rilascio lento Depakin chrono@
IT valproato
epilessie focali epilessie focali secondariamente generalizzate epilessie generalizzate primarie assenze epilessie con crisi miocloniche epilessie con crisi tonico cliniche terapia e profilassi disturbo bipolare profilassi cefalea a grappolo e emicrania sindrome di Lennox Gestaut
