Parkinson e terapia Flashcards
parkinson
patologia neurodegenerativa cronica caratterizzata dalla morte selettiva dei neuroni dopaminergici nigrostriatali e mesolimbici
ciò si accompagna alla presenza di inclusioni proteinacee formate da vacuoli con un denso core definito come corpi di Lewy
sintomi cardinali e altre manifestazioni per porre diagnosi di PD 3+2
main:
tremori (frequenza 3-6Hz presenti anche a riposo)
bradicinesia sino ad arrivare all’acinesia
rigidità muscolare
other:
alterazioni della postura (non è cardine in quanto non si manifesta precocemente)
risposta alla levodopa: ha un potere predittivo positivo altro ma ha un 40% di falsi negativi
risposta alla levodopa nella diagnosi di PD
si somministrano 100mg al pz e si osserva la risposta
in generale una risposta ha un valore predittivo positivo molto alto ma un 40% di rischio di falsi negativi
diagnosi differenziale del parkinson
parkinson
idiopatico e famigliare
parkinsonismi secondari
secondari a idrocefalo, lesioni vascolari, farmaci neurolettici
parkinsonismi atipici paralisi sopranucleare progressiva atrofia multisistemica degenerazione cortico basale demenza a corpi di Lewy
in generale i parkinsonismi condividono alcune manifestazioni con il parkinson: rigidità muscolare, alterazione della postura, bradicinesia
rispondono poco alla levodopa
descrizione e terapia
paralisi sopranucleare progressiva
alza gli occhi! oh no…
è una patologia neurodegenerativa appartenente al gruppo delle taupatie, è caratterizzata dalla paralisi dei movimenti saccaridi verticali
l’instabilità postulare è precoce tanto che compare nel primo anno dalla diagnosi (al contrario del parkinson in cui è tardivo)
la patologia conduce a morte in 10anni
la terapia sintomatologica è composta da:
- zolpidem (similbenzodiazepina) con effetto sedativo
- antimuscarinici che risolvono gli effetti motori quali tremori e rigidità
- antidepressivi come l’amitriptilina (ha anche effetti anticolinergici)
- L-DOPA
descrizione e terapia
atrofia multisistemica
è una malattia che coinvolge più distretti del nostro corpo: innanzitutto si ha disautonomia con ipotensione ortostatica e incontinenza vescicale
è un parkinsonismo atipico che risponde poco alla L-DOPA (appartiene alle alfasinucleinopatie)
il pz presenta disartria e incoordinazione motoria che può evolvere in atassia cerebellare in quanto è coinvolta la via ponto olivo cerebellare
la terapia sintomatologica prevede:
- antimuscarinici
- benzodiazepine
descrizione e terapia
degenerazione cortico basale
Cortico basale: c+b terapia
è una patologia neurodgenerativa che appartiene alle taupatie
la degenerazione basale riguarda le vie striato-nigrali: neuroni con il corpo cellular nello striato che proiettano alla sostanza nera e quindi si ha una alterazione opposta rispetto a quella rilevata nel parkinson, ma i sintomi sono simili in quanto si altera il controllo dei movimenti
a livello corticali le alterazioni comprendono:
- sindrome ipocinetica ipertonica: pz immobile e rigido
- liberazione frontale: ricompaiono riflessi che sono presenti normalmente nel bambini ma che sono persi nell’età adulta (es. grasping)
- aprassia ideo-motoria: mancanza della corretta trasformazione del gesto motorio ideato in comando motorio trasmesso ai muscoli
- segno di babinski
- distonie e miocloni (sindromi extrapiramidali)
la risposta alla levodopa per definizione è scarsa e si somministra:
- baclofene (miorilassante derivato del GABA)
- clonazepam (benzodiazepina- antiepilettico per definizione)
descrizione e terapia
demenza a corpi di Lewy
è una demenza che quindi presenta un precoce decadimento cognitivo rispetto al parkinson, è una alfasinucleinopatia
caratteristica è la presenza di sindromi allucinatorie psicotiche fluttuanti
questi pz non tollerano gli antipsicotici in quanto gli EC sono aumentati
si somministra sono Rivastigmina (inibitore delle colinesterasi -vedi AD)
recap dei parkinsonismi atipici
alfasinucleinopatie:
demenza a corpi di Lewy
atrofia multisistemica
taupatie:
degenerazione cortico basale
paralisi sopranucleare progressiva
posso somministrare inibitori delle colinesterasi nel parkinson?
di base no in quanto ho uno sbilanciamento del tono colinergico che è esaltato mentre la trasmissione dopaminergica è ridotta
l’unico farmaco tollerato è la Rivastigmina che di fatto non agisce sulla acetilcolinesterasi presente nello striato
elenca i farmaci adoperati nel parkinson
- farmaci che agiscono sulla trasmissione dopaminergica
L-DOPA
agonisti dopaminergici - antimuscarinici (pz<65aa, in quanto causano decadimento cognitivo)
- inibitori enzimatici (MAOB e COMT)
descrizione L-DOPA
questo farmaco viene adoperato al posto della dopamina in quanto attraversa la BEE
la L-DOPA attraversa la barriera grazie ai trasportatori degli amminoacidi aromatici, una volta all’interno del SNC viene convertita in dopamina dalla dopa decarbossilasi che stacca il gruppo -COOH dall’aminoacido
la dopa decarbossilasi è presente anche fuori dal SNC, quindi si accosta sempre un inibitore della dopa decarbossilasi ad azione periferica:
benserazide
carbidopa
viene assorbita in maniera erratica a livello del digiuno in maniera erratica, di base causa nausea quindi viene assunta con i pasti
la coformulazione di inibitore della dopa decarbossilasi e L-DOPA ha un rapporto di 1:4
L-DOPA+ benserazide: MADOPAR (100+25mg)
L-DOPA+ carbidopa: SINEMET (100+25mg)
spray: L-DOPA metilestere (levomet@)
MADOPAR
benserazide+L-DOPA
esistono formulazioni a rilascio immediato e a rilascio lento
la formulazione a lento rilascio allunga l’emivita a 6-8h
si adopera per coprire il periodo della notte
la riduzione della biodisponibilità porta ad un aumento della dose da somministrare del +50%
SINEMET
carbidopa+L-DOPA
esistono formulazioni a rilascio immediato e a lento rilascio
la formulazione a lento rilascio aumento l’emivita a 4-5h
si adopera per coprire il periodo della notte
la riduzione della biodisponibilità porta ad un aumento della dose da somministrare del +30%
levomet@
L-DOPA metilestere spray
utilizzato quando il pz è in uno stato di off (quindi è ‘‘bloccato’’)
ogni spruzzo equivale a 0,5ml con 125.6 di farmaco
quindi ogni volta si effettuano due spruzzi: 1ml tot (251,2 mg)
assorbimento erratico L-DOPA
(sfruttando i trasportatori degli aminoacidi aromatici) comporta l’assorbimento del farmaco i cui valori plasmatici saranno però fluttuanti fra un min e un max
la concentrazione deve rientrare nel range di finestra terapeutica altrimenti il farmaco non è più efficace
il problema legato al parkinson e alla progressione della patologia sta proprio nella riduzione graduale della finestra terapeutica che comporta la comparsi di discinesie e di fasi off
fasi on/off
fasi on: di controllo della sintomatologia
fasi off:assenza di controllo dei sintomi
le oscillazioni plasmatiche sono sempre meno controllabili e la ratio sta nella degenerazione che comporta una minore capacità di compenso dovuta a riduzione delle scorte di dopamina (il nostro organismo dipende sempre più dalla dopamina somministrata)
wearing off
riduzione dell’effetto della dose con il progredire della patologia (se prima la dose durava 6h, dopo ne dura 4)
quindi bisognerà riduce l’intervallo tra le somministrazioni mantenendo comunque la normale dose giornaliera stabilita (frazionare la dose)
quando i neuroni dopaminergici muoiono la Levodopa in parte continua ad agire in quanto capata dai neuroni colinergici che la trasformano in dopamina grazie alla dopa decarbossilasi. I neuroni colinergici non riescono a immagazzinare la dopamina e quindi la producono e la rilasciano tutta insieme con conseguente ulteriore desensibilizzazione dei recettori dopaminergici
delayed on
avviene quando si somministra la dose ma l’effetto si manifesta tardivamente (è una situazione tipica della somministrazione al mattino)
discinesie
sono movimenti fluidi e involontari che non sono controllati dal pz
subentrano a causa della modalità di somministrazione della L-DOPA in quanto:
fisiologicamente i neuroni nigrostriatali rilasciano la dopamina in maniera tonica ma se questa viene assunta dall’esterno allora la stimolazione dei neuroni sarà di natura fasica
la stimolazione fasica comporta:
fosforilazione dei recettori NMDA che vengono così attivati e fanno entrare Ca (quindi contribuiscono all’attivazione neuronale e facilitano i movimenti discinetici)
la stimolazione fisica fa sì che i neuroni esprimenti i recettori si adattino
quando le discinesie sono invalidanti si può:
1- modificare la modalità di somministrazione passando ad una infusione (di difficile realizzazione in quanto la L-DOPA è poco solubile)
2- si utilizza un farmaco diverso che agisce a valle come un agonista dopaminergico (apomorfina)
3- si utilizzano pompette di infusione sottocutanei che permettono un rilascio continuo del farmaco
4- somministrazione di amantadina che si lega e stacca velocemente dai recettori NMDA (importante in quanto sono utili nei processi di apprendimento per associazione)
duodopa
è un gel di L-DOPA+ carbidopa somministrato attraverso PEG, quindi bypassa la fase di deglutizione del farmaco (utile nei pz in stadio avanzato che non riescono a deglutire)
effetti collaterali L-DOPA (5)
aaeei
ipotensione ortostatica
emesi
-trattabile con antagonisti dopaminergici, si somministra in genere domperidone
allucinazioni e psicosi
-es. dispercezione
alterazione del controllo degli impulsi
- piacere, libido, gola, gioco d’azzardo, shopping compulsivo
edemi distali
-causati con maggiore frequenza dagli agonisti dopaminergici
descrizione agonisti dopaminergici
sono meno efficaci della L-DOPA nel controllo dei sintomi ma hanno dei vantaggi in quanto sono indipendenti dal numero di neuroni dopaminergici ancora presenti visto che agiscono a valle legandosi direttamente al recettore della dopamina
inoltre hanno emivita»L-dopa e quindi aumentano la compliance
hanno affinità per il recettore D2 associato a Gi (via indiretta)
in assenza di dopamina la via indiretta è iperattiva e quindi ostacola il movimento
se si somministra un agonista dopaminergico si avrà un minore effetto wearing off perché questo farmaco non ha bisogno di essere trasformato in dopamina e si riducono inoltre le discinesie tardive
Indicazioni d’uso agonisti dopaminergici (molto generiche)
pz giovani di età<60aa (parkinson precoce), non è indicato negli over in quanto può causare aumento della FC e aritmie
politerapia: formata da L-dopa e agonisti dopaminergici
questa permette un migliore controllo dei sintomi, si possono associare all’insorgenza dei periodi off oppure sin dal t0 se il pz è giovane
non ergot: apomorfina indicata nel freezing o nelle discinesie tardive
deve essere associato ad antiemetici quali il domperidone
cabergolina e bromocriptina (utilizzate in caso di prolattinomi)
domperidone
bloccante dei canali D2
non attraversa la BEE
è un antiemetico associato quindi alla L-dopa oppure all’apomorfina in quanto queste causano nausea
apomorfina»L-dopa
si somministra max 30mg in quanto può causare allungamento del QT e quindi indurre aritmie potenzialmente mortali
EC generici degli agonisti dopaminergici
in generale si rifanno molto a quelli della L-DOPA visto il meccanismo di azione, ma aumentati di frequenza ed intensità: ipotensione ortostatica emesi psicosi disinibizione del controllo degli impulsi edemi distali aritmie e aumento FC negli over 70 \+ EC ergot: (versamento a livello delle sierose) versamenti pleuropericardici versamento retroperitoneali fibrosi delle valvole cardiache \+ EC apomorfina: indurimento nel sito di iniezione -si risolve dando pomate al cortisone anemie emolitiche -effettuate un test di coombs prima di iniziare priapismo
