Parkinson e terapia Flashcards
parkinson
patologia neurodegenerativa cronica caratterizzata dalla morte selettiva dei neuroni dopaminergici nigrostriatali e mesolimbici
ciò si accompagna alla presenza di inclusioni proteinacee formate da vacuoli con un denso core definito come corpi di Lewy
sintomi cardinali e altre manifestazioni per porre diagnosi di PD 3+2
main:
tremori (frequenza 3-6Hz presenti anche a riposo)
bradicinesia sino ad arrivare all’acinesia
rigidità muscolare
other:
alterazioni della postura (non è cardine in quanto non si manifesta precocemente)
risposta alla levodopa: ha un potere predittivo positivo altro ma ha un 40% di falsi negativi
risposta alla levodopa nella diagnosi di PD
si somministrano 100mg al pz e si osserva la risposta
in generale una risposta ha un valore predittivo positivo molto alto ma un 40% di rischio di falsi negativi
diagnosi differenziale del parkinson
parkinson
idiopatico e famigliare
parkinsonismi secondari
secondari a idrocefalo, lesioni vascolari, farmaci neurolettici
parkinsonismi atipici paralisi sopranucleare progressiva atrofia multisistemica degenerazione cortico basale demenza a corpi di Lewy
in generale i parkinsonismi condividono alcune manifestazioni con il parkinson: rigidità muscolare, alterazione della postura, bradicinesia
rispondono poco alla levodopa
descrizione e terapia
paralisi sopranucleare progressiva
alza gli occhi! oh no…
è una patologia neurodegenerativa appartenente al gruppo delle taupatie, è caratterizzata dalla paralisi dei movimenti saccaridi verticali
l’instabilità postulare è precoce tanto che compare nel primo anno dalla diagnosi (al contrario del parkinson in cui è tardivo)
la patologia conduce a morte in 10anni
la terapia sintomatologica è composta da:
- zolpidem (similbenzodiazepina) con effetto sedativo
- antimuscarinici che risolvono gli effetti motori quali tremori e rigidità
- antidepressivi come l’amitriptilina (ha anche effetti anticolinergici)
- L-DOPA
descrizione e terapia
atrofia multisistemica
è una malattia che coinvolge più distretti del nostro corpo: innanzitutto si ha disautonomia con ipotensione ortostatica e incontinenza vescicale
è un parkinsonismo atipico che risponde poco alla L-DOPA (appartiene alle alfasinucleinopatie)
il pz presenta disartria e incoordinazione motoria che può evolvere in atassia cerebellare in quanto è coinvolta la via ponto olivo cerebellare
la terapia sintomatologica prevede:
- antimuscarinici
- benzodiazepine
descrizione e terapia
degenerazione cortico basale
Cortico basale: c+b terapia
è una patologia neurodgenerativa che appartiene alle taupatie
la degenerazione basale riguarda le vie striato-nigrali: neuroni con il corpo cellular nello striato che proiettano alla sostanza nera e quindi si ha una alterazione opposta rispetto a quella rilevata nel parkinson, ma i sintomi sono simili in quanto si altera il controllo dei movimenti
a livello corticali le alterazioni comprendono:
- sindrome ipocinetica ipertonica: pz immobile e rigido
- liberazione frontale: ricompaiono riflessi che sono presenti normalmente nel bambini ma che sono persi nell’età adulta (es. grasping)
- aprassia ideo-motoria: mancanza della corretta trasformazione del gesto motorio ideato in comando motorio trasmesso ai muscoli
- segno di babinski
- distonie e miocloni (sindromi extrapiramidali)
la risposta alla levodopa per definizione è scarsa e si somministra:
- baclofene (miorilassante derivato del GABA)
- clonazepam (benzodiazepina- antiepilettico per definizione)
descrizione e terapia
demenza a corpi di Lewy
è una demenza che quindi presenta un precoce decadimento cognitivo rispetto al parkinson, è una alfasinucleinopatia
caratteristica è la presenza di sindromi allucinatorie psicotiche fluttuanti
questi pz non tollerano gli antipsicotici in quanto gli EC sono aumentati
si somministra sono Rivastigmina (inibitore delle colinesterasi -vedi AD)
recap dei parkinsonismi atipici
alfasinucleinopatie:
demenza a corpi di Lewy
atrofia multisistemica
taupatie:
degenerazione cortico basale
paralisi sopranucleare progressiva
posso somministrare inibitori delle colinesterasi nel parkinson?
di base no in quanto ho uno sbilanciamento del tono colinergico che è esaltato mentre la trasmissione dopaminergica è ridotta
l’unico farmaco tollerato è la Rivastigmina che di fatto non agisce sulla acetilcolinesterasi presente nello striato
elenca i farmaci adoperati nel parkinson
- farmaci che agiscono sulla trasmissione dopaminergica
L-DOPA
agonisti dopaminergici - antimuscarinici (pz<65aa, in quanto causano decadimento cognitivo)
- inibitori enzimatici (MAOB e COMT)
descrizione L-DOPA
questo farmaco viene adoperato al posto della dopamina in quanto attraversa la BEE
la L-DOPA attraversa la barriera grazie ai trasportatori degli amminoacidi aromatici, una volta all’interno del SNC viene convertita in dopamina dalla dopa decarbossilasi che stacca il gruppo -COOH dall’aminoacido
la dopa decarbossilasi è presente anche fuori dal SNC, quindi si accosta sempre un inibitore della dopa decarbossilasi ad azione periferica:
benserazide
carbidopa
viene assorbita in maniera erratica a livello del digiuno in maniera erratica, di base causa nausea quindi viene assunta con i pasti
la coformulazione di inibitore della dopa decarbossilasi e L-DOPA ha un rapporto di 1:4
L-DOPA+ benserazide: MADOPAR (100+25mg)
L-DOPA+ carbidopa: SINEMET (100+25mg)
spray: L-DOPA metilestere (levomet@)
MADOPAR
benserazide+L-DOPA
esistono formulazioni a rilascio immediato e a rilascio lento
la formulazione a lento rilascio allunga l’emivita a 6-8h
si adopera per coprire il periodo della notte
la riduzione della biodisponibilità porta ad un aumento della dose da somministrare del +50%
SINEMET
carbidopa+L-DOPA
esistono formulazioni a rilascio immediato e a lento rilascio
la formulazione a lento rilascio aumento l’emivita a 4-5h
si adopera per coprire il periodo della notte
la riduzione della biodisponibilità porta ad un aumento della dose da somministrare del +30%
levomet@
L-DOPA metilestere spray
utilizzato quando il pz è in uno stato di off (quindi è ‘‘bloccato’’)
ogni spruzzo equivale a 0,5ml con 125.6 di farmaco
quindi ogni volta si effettuano due spruzzi: 1ml tot (251,2 mg)
assorbimento erratico L-DOPA
(sfruttando i trasportatori degli aminoacidi aromatici) comporta l’assorbimento del farmaco i cui valori plasmatici saranno però fluttuanti fra un min e un max
la concentrazione deve rientrare nel range di finestra terapeutica altrimenti il farmaco non è più efficace
il problema legato al parkinson e alla progressione della patologia sta proprio nella riduzione graduale della finestra terapeutica che comporta la comparsi di discinesie e di fasi off
fasi on/off
fasi on: di controllo della sintomatologia
fasi off:assenza di controllo dei sintomi
le oscillazioni plasmatiche sono sempre meno controllabili e la ratio sta nella degenerazione che comporta una minore capacità di compenso dovuta a riduzione delle scorte di dopamina (il nostro organismo dipende sempre più dalla dopamina somministrata)
wearing off
riduzione dell’effetto della dose con il progredire della patologia (se prima la dose durava 6h, dopo ne dura 4)
quindi bisognerà riduce l’intervallo tra le somministrazioni mantenendo comunque la normale dose giornaliera stabilita (frazionare la dose)
quando i neuroni dopaminergici muoiono la Levodopa in parte continua ad agire in quanto capata dai neuroni colinergici che la trasformano in dopamina grazie alla dopa decarbossilasi. I neuroni colinergici non riescono a immagazzinare la dopamina e quindi la producono e la rilasciano tutta insieme con conseguente ulteriore desensibilizzazione dei recettori dopaminergici
delayed on
avviene quando si somministra la dose ma l’effetto si manifesta tardivamente (è una situazione tipica della somministrazione al mattino)
discinesie
sono movimenti fluidi e involontari che non sono controllati dal pz
subentrano a causa della modalità di somministrazione della L-DOPA in quanto:
fisiologicamente i neuroni nigrostriatali rilasciano la dopamina in maniera tonica ma se questa viene assunta dall’esterno allora la stimolazione dei neuroni sarà di natura fasica
la stimolazione fasica comporta:
fosforilazione dei recettori NMDA che vengono così attivati e fanno entrare Ca (quindi contribuiscono all’attivazione neuronale e facilitano i movimenti discinetici)
la stimolazione fisica fa sì che i neuroni esprimenti i recettori si adattino
quando le discinesie sono invalidanti si può:
1- modificare la modalità di somministrazione passando ad una infusione (di difficile realizzazione in quanto la L-DOPA è poco solubile)
2- si utilizza un farmaco diverso che agisce a valle come un agonista dopaminergico (apomorfina)
3- si utilizzano pompette di infusione sottocutanei che permettono un rilascio continuo del farmaco
4- somministrazione di amantadina che si lega e stacca velocemente dai recettori NMDA (importante in quanto sono utili nei processi di apprendimento per associazione)
duodopa
è un gel di L-DOPA+ carbidopa somministrato attraverso PEG, quindi bypassa la fase di deglutizione del farmaco (utile nei pz in stadio avanzato che non riescono a deglutire)
effetti collaterali L-DOPA (5)
aaeei
ipotensione ortostatica
emesi
-trattabile con antagonisti dopaminergici, si somministra in genere domperidone
allucinazioni e psicosi
-es. dispercezione
alterazione del controllo degli impulsi
- piacere, libido, gola, gioco d’azzardo, shopping compulsivo
edemi distali
-causati con maggiore frequenza dagli agonisti dopaminergici
descrizione agonisti dopaminergici
sono meno efficaci della L-DOPA nel controllo dei sintomi ma hanno dei vantaggi in quanto sono indipendenti dal numero di neuroni dopaminergici ancora presenti visto che agiscono a valle legandosi direttamente al recettore della dopamina
inoltre hanno emivita»L-dopa e quindi aumentano la compliance
hanno affinità per il recettore D2 associato a Gi (via indiretta)
in assenza di dopamina la via indiretta è iperattiva e quindi ostacola il movimento
se si somministra un agonista dopaminergico si avrà un minore effetto wearing off perché questo farmaco non ha bisogno di essere trasformato in dopamina e si riducono inoltre le discinesie tardive
Indicazioni d’uso agonisti dopaminergici (molto generiche)
pz giovani di età<60aa (parkinson precoce), non è indicato negli over in quanto può causare aumento della FC e aritmie
politerapia: formata da L-dopa e agonisti dopaminergici
questa permette un migliore controllo dei sintomi, si possono associare all’insorgenza dei periodi off oppure sin dal t0 se il pz è giovane
non ergot: apomorfina indicata nel freezing o nelle discinesie tardive
deve essere associato ad antiemetici quali il domperidone
cabergolina e bromocriptina (utilizzate in caso di prolattinomi)
domperidone
bloccante dei canali D2
non attraversa la BEE
è un antiemetico associato quindi alla L-dopa oppure all’apomorfina in quanto queste causano nausea
apomorfina»L-dopa
si somministra max 30mg in quanto può causare allungamento del QT e quindi indurre aritmie potenzialmente mortali
EC generici degli agonisti dopaminergici
in generale si rifanno molto a quelli della L-DOPA visto il meccanismo di azione, ma aumentati di frequenza ed intensità: ipotensione ortostatica emesi psicosi disinibizione del controllo degli impulsi edemi distali aritmie e aumento FC negli over 70 \+ EC ergot: (versamento a livello delle sierose) versamenti pleuropericardici versamento retroperitoneali fibrosi delle valvole cardiache \+ EC apomorfina: indurimento nel sito di iniezione -si risolve dando pomate al cortisone anemie emolitiche -effettuate un test di coombs prima di iniziare priapismo
distinzione in base alla derivazione degli agonisti dopaminergici
ergot e non ergot ergot è il nome comune per indicare un fungo la claviceps purpurea che contamina il grano e che causava gangrena agli arti inferiori (in passato ci si riferiva a questo fenomeno come al fuoco di Sant'Antonio) ergot (più datati): bromocriptina lisuride pergolide cabergolina
non ergot (più recenti): apomorfina pramipexolo ropinirolo rotigotina (ultima immessa sul mercato, cerotto)
differenza tra ergo e non ergot (agonisti dopaminergici)
la principale differenza sta nella titolazione:
gli ergot necessitano di una titolazione LENTA, altrimenti compaiono gli effetti collaterali in maniera evidente, si arriva fino ad uno shock vascolare
ma la titolazione lenta riduce la maneggevolezza del farmaco
non ergot necessitano di una titolazione rapida, in meno di una settimana si giunge al pieno dosaggio ma danno maggiore sonnolenza (il pramipexolo può dare attacchi di sonno nel corso della giornata)
emivita maggiore tra gli agonisti dopaminergici?
di base la cabergolina che ha emivita pari a 70h viene assunta tramite 1 somministrazione die
ma nella pratica si utilizzano maggiormente i non ergot (più recenti) che hanno emivita media e sono assunti 2vv/die
rotigotina
è un agonista dopaminergico che esiste come cerotto
è molto costoso e quindi si utilizza sono in caso di vero bisogno: quando il pz non può assumere il farmaco per via orale
inibitori enzimatici nel PD
sono associati sempre alla terapia con Levodopa in quanto agiscono inibendo il suo metabolismo
la levodopa è metabolizzata dalle
COMT- catecol ossi metil transferasi
MAO B- mono amino ossidasi (fra le due classi di enzimi hanno un peso maggiore nel metabolismo)
elenca gli inibitori delle MAO B
selegilina*
rasagilina*
safinamide**
- possono essere somministrati in monoterapia all’inizio della manifestazione clinica, quanto i sintomi sono lievi e si sceglie di ritardare la Levodopa in maniera da ritardare gli EC
- solo in associazione alla Levodopa
*/** somministrati per os
metabolismo/EC
selegilina
pana
è un inibitore delle MAO B
è metabolizzata in desmetil selegilina e quindi in due composti che sono: anfetamina e metanfetamina
quindi ha i seguenti EC (4) psicosi aritmie nervosismo agitazione
metabolismo/EC
rasagilina
cave
è un inibitore delle MAO B
è metabolizzata da CYP1A2 in composti non tossici
CYP1A2
è indotto da fumo e omeprazole che riducono l’efficacia del farmaco
è inibito da fluvoxamina (SSRI), ciprofloxacina e succo di pompelmo
EC (4) cefalea angina vertigini emicrania
metabolismo/EC
safinamide
gnic
è un inibitore delle MAO B indicato solo in politerapia con la Levodopa
utilizza il trasportatore OCT per cationi organici adoperato anche dalla metformina, quindi attenzione che nel caso si crea competizione per il trasporto
EC (4) cataratta glaucoma nausea ipotensione ortostatica
interazioni farmacologiche tra iMAOB e farmaco x
- non devono essere associati a farmaci che favoriscono la trasmissione catecolaminergica per rischio di iperattivazione del simpatico e conseguenti problemi cardiaci che vanno dall’ipertensione all’aumento della FC
(attenzione all’efedrina) - tiramina (derivato tirosina)
- non devono essere associati agli SSRI in quanto questi sono antidepressivi che bloccano la ricettazione della serotonina e quindi inibire il suo stesso metabolismo porterebbe al rischio di crisi serotoninergica che può essere molto pericolosa
bisogna aspettare 2 settimane dall’ultima assunzione della fluvoxamina prima di somministrare un inibitore delle MAO B (quindi il tempo di wash out)
anche altri antidepressivi come quelli tricicli e gli SNARI
i rischi sono di picchi ipertensivi, disturbi GI, iperattivazione muscolare con ipertermia e disidratazione e una condizione che mette in pericolo la vita di questi pz
quindi mentre per gli SSRI è ASSOLUTAMENTE cointroindicata la co-somministrazione
con i triciclici e gli SNARI bisogna stare molto attenti
(ricordiamo che i pz con Parkinson assumono antidepressivi a causa della comorbidilità tra PD e depressione)
elenca gli inibitori enzimatici COMT (PD)
tolcapone
entacapone
somministrati per os
COMT e ratio della somministrazione degli iCOMT
sono degli enzimi che aggiungono un gruppo -OH in #8 del catecolo
inattivano in questo modo la molecola,
in relazione alla L-dopa sembra che agiscano inattivandola
quindi una quota di L-dopa inattiva compete con la L-dopa attiva e riduce in questo modo l’efficacia del farmaco
questo farmaco prolunga l’efficacia della L-DOPA
aumentano l’efficacia della L-dopa riducendo le fasi di off di 1/3, senza però aumentare la Cmax della L-dopa
entacapone e tolcapone descrizione (PD)
sono degli inibitori delle COMT
l’entacapone agisce sono sugli enzimi periferici in quanto non attraversa la BEE, viene utilizzato in prima linea
deve essere sempre somministrato insieme alla L-dopa
il tolcapone agisce sugli enzimi sia a livello periferico che centrale, quindi dimostra una maggiore efficacia
viene somministrato in II linea in quanto presenta tossicità epatica e quindi vanno monitorati gli enzimi epatici, anche disturbi GI con diarrea esplosiva
deve essere somministrato lontano dai pasti
sono metabolizzati da CYP3A4 quindi bisogna stare attenti alle interazioni, sopratutto per il tolcapone
terapia tolcapone ed entacapone
si inizia con l’entacapone e se il pz non risponde in maniera adeguata in quanto si trova ad uno stadio avanzato o ha un polimorfismo a carico delle COMT allora si passa al tolcapone e si monitorano gli enzimi epatici
antagonisti muscarinici
Triesifenidile @artane
biperidene @akineton
non possono essere utilizzati nei pz over>65 in quanto l’attività colinergica è fondamentale per l’attività cognitiva e i primi neuroni che degenerano nelle demenze sono quelli colinergici
IT antagonisti muscarinici
tremore
scialorrea (si può utilizzare anche amitriptilina che ha un debole effetto antimuscarinico)
eccessiva sudorazione
allevia la rigidità muscolare
quali antipsicotici possono essere somministrati nel PD?
clozapina
quetiapina
mai olanzapina
