Targeted therapy Flashcards
Hvad er definitionen for targeted therapy?
Er et målretten lægemiddelssystem som selektivt målretter ens medikament til at bliver leveret til et bestemt sted og derfor ikke påvirker andre organer, væv eller celler
Hvad er formålet med targeted therapy?
At øge koncentrationen af det terapeutiske molekyler et bestemt sted. Som derved vil forbedre efficacy og reducerer bivirkninger.
Hvad er farmakokinetik?
Hvordan organismen påvirker lægemidlet
Hvad er farmakodynamik?
Hvordan lægemidlet påvirker organismen.
Hvilke farmaceutiske grunde er der for at bruge targeted therapy?
Man kan øge lægemiddel stabiliteten og opløseligheden.
Hvilke farmakokinetiske grunde er der for at bruge targeted therapy?
Man kan øge absorptionen af lægemidlet.
Forkorte halveringstiden
Man kan distribuerer en mindre koncentration.
Hvilke farmakodynamiske grunde er der for at bruge targeted therapy?
Forbedre specificiteten
Øge det terapeutiske index.
Hvilke fordele er der ved targeted therapy?
Mindre bivirkninger grundet den øgede specificitet
Mængden af lægemidlet kan mindskes
I nogle tilfælde kan man undgå first pass metabolisme
Forbedre absorptionen af mål molekyler såsom peptider.
Hvilke ulemper er der ved targeted therapy?
Der kan være høj clearance af lægemidlet
Immune reaktion mod IV carrier systemer
Risiko for diffusion og redistribuering af det frigivet lægemiddel.
Udviklingen af nanomedicinen kræver høj teknologi.
Risiko for toksiske symptomer ved målorganet.
Hvilke to komponenter er vigtige at indtænke, når man designer targeted therapy?
At ens celler eller væv som man ønsker at ramme udtrykker det molekyle man vil binde til.
Ens molekyle skal være signet korrekt, så den er specifik og ikke binder til andre celler i kroppen og at det undgår konkurrence fra endogene molekyler.
Beskriv basis konceptet for hvad man har brug for til udvikling af targeted therapy
Et lægemiddel indkapslet i en liposom.
PEGylation for at øge cirkulationen
En mål ligand, som kunne være et antistof, peptid eller protein.
Hvilke fordele er der ved at bruge antistoffer, som ens target ligand fremfor proteiner eller peptider?
Der er ingen konkurrence med endogene molekyler
Hvilke fordele er der ved at bruge proteiner eller peptider, som ens target ligand fremfor antistoffer?
Det er mere sandsynligt at det terapeutiske molekyle er internaliserede fordi binding ofte er stærkere. (receptor/ligand)
Nævn de 7 karakteristika, som er ideele for en god tumor-targeted nanomedicin
Øget lægemiddel koncentration i tumoren gennem passive eller aktiv targeting.
Nedsat lægemiddel koncentration i sensitivt væv, som ikke skal rammes.
Sikre minimal lækage af lægemiddel under transport til målorgan.
Beskyttelse af lægemidlet fra nedbrydelse og premature clearance
Sørge for at ens lægemiddel forbliver ved målorganet i den tid det skal.
Sikre cellulær optag og intracellulær traffikering
Skal være biokompatibel og bionedbrydeligt.
Hvordan virker passiv drug targeting?
Udnytter EPR da tumor har angiogenetiske blodkar som er permeabel og derved kan store molekyler sive igennem. og derved kan der ske en akkumulering af den aktive agent i tumoren.
Hvordan virker aktiv targeting?
At ens lægemiddel bliver internaliserede af tumorcellen ved at den binder til specifikke receptorer på cancer cellernes overflade.
Hvordan virker endotel targeting?
Det aktive stof er målrettet receptorer, som sidder på de angiogene blodkar, som derved har til formål at reducerer blodtilførelsen til tumoren. Dette gør at man sulter tumoren for oxygen og næring.
Hvordan virker trigger drug release?
Nanopartikler som er følsomme overfor stimuli vil udløses via externalle stimuli. (hypertermi, ultralys, magnetisk felt og lys)
Hvordan virker lokal drug delivery?
En device indsættes operativt ved tumoren, som overtid frigiver det aktive stof.
Hvilke overflade molekyler på cancer cellens overflade er opreguleret og vil kunne bruges som mål for targeted therapy?
VCAM-1 VEGFR Transferring receptor Integrin HER-2 EGFR
Hvordan kan tumor blive resistente overfor behandling?
Immunoedditing theory
Hvilke andre sygdomme end cancer og sygdomme i hjernen vil man kunne bruge targeted therapy til?
Inhalations medicin til lunge patienter.
Hvad hedder de to monoklonale antistof konjugerede lægemidler som havde vist sig lovende i behandling af Alzheimers sygdom?
Solanezumab
Aducanumab
De forskellige targeting therapies for Alzheimer bliver ved med at fejle, hvilke grunde kan der være til det og hvordan kunne man forbedre det?
Det er ikke sikkert at man målretter det rette mål, og måske lægemidlet slet ikke fjerne plaquesene.
Man kunne derfor forsøge med dobbelt-targeting, eller ændre mål (fra A-beta til TAU) og inkluderer de rette patienter i tide.
Foruden selve lægemiddel og målorgan ændringer hvilke evaluerings metoder kan man forbedre for bedre at vurderer outcome af ens lægemiddel?
En ny evaluerings score for Alzheimer
Inkluderer flere biomarkører såsom TAU, neurogranin og neurofilamenter i CSF.
Nævn de forskellige blod-hjerne-barriere der findes
BBB
Blod-CSF-barrieren
Pia-arachnoidea barrieren.
Hvilken region af hjernen er der ingen BBB?
Circumventricular organs
Hvad består blod-CSF-barrieren af?
Choriod plexus epitel celler og tight junctions.
Hvilke molekyler kan passerer BBB?
Små molekyler (< 600 Da) og hydrofobiske molekyler.
Hvilke molekyler kan i reglen ikke passere BBB?
Store molekyler (> 600 Da)
Hydrofile molekyler
Store hydrofobiske molekyler.
Den procentmæssige injicerede dosis/gram leveret til hjernen kan udregnes ud fra to parametre. Hvilke parametre er dette?
PS x AUC
PS = BBB permeabilitets-overflade areal (ul/min per g) AUC = areal under plasma koncentrations kurven (%ID*min/ul)
Hvilke endogene receptorer er interessante for transport ad lægemidler ind i hjernen?
Transferrin receptoren
Insulin receptor
LDLR
Nævn nogle ligand/receptor strategier for BBB transport
Acetylkolin-peptid med acetylkolin receptor
Apolipoprotein B med LDLR
Transferring med transferrin receptor.
Er transferrin optaget størst ved ældre eller yngre?
Yngre
Hvilket antistof brugte man til at undersøge om transfferin receptoren ledte til optag i hjernen, men viste at det kun blev fanget i endotel cellerne?
OX26
Hvilke antistof fragmenter er interessante ifm. BBB transport?
IgG
Camel Ig (har lav affinitet
IgNAR (antistof fra hajer, som har lav affinitet)
Fab2 bispecifik
Hvordan virker antistof fragmenter som er bispecifik?
Den ene arm er programmeret til at binde til receptor på endotelceller.
Den anden arm kan binde til målorganet.
Hvorfor er det godt at antistoffer med lav affinitet til transport af lægemidler over BBB?
Fordi de derved ikke binder så kraftigt og derved ikke bliver i endotel cellerne.
På hvilken anden måde kan antistoffer blive konjugeret på som også kan forbedre transport over BBB?
nanopartikler.
