Sympathomimétiques et Sympatholytiques Flashcards
1
Q
Inactivation de la Noradrénaline
Inactivation des Catécholamines
1. Recapture neuronale:
A
- 70 à 90% de la noradrénaline libérée est rapidement recaptée dans la terminaison nerveuse présynaptique
- Processus de transport actif, d’abord dans l’axoplasme puis de là dans les vésicules
- Principal moyen de terminaison du signal noradrénergique dans les synapses adrénergiques
- Permet resynthèse et réutilisation du neurotransmetteur
- La cocaine inhibe la recapture neuronale de la NA
2
Q
Inactivation de la Noradrénaline
Inactivation des Catécholamines
2. Dégradation enzymatique
A
Dégradation enzymatique extraneurale via: - Mono-Amine-Oxydase (MAO)
- Catécholamine-O-Méthyl-Transférase (COMT)
•Le foie contient de grandes quantités de ces deux enzymes et contribue de façon importante à la dégradation de la noradrénaline (et de l’adrénaline) circulant dans le sang.
• Acide vanylmandélique (VMA), métanephrine, normétanephrine = produit final de la dégradation des catécholamines par la COMT et la MAO
3
Q
COMMENT MODIFIER L’ACTIVITÉ ADRÉNERGIQUE?
A
- Action directe (effets plus ciblés)
- Action indirecte(effets plus généralisés)
- Action mixte
4
Q
COMMENT MODIFIER L’ACTIVITÉ ADRÉNERGIQUE?
○ Action directe (effets plus ciblés)
A
Liaison ou antagonisme au niveau du récepteur
5
Q
COMMENT MODIFIER L’ACTIVITÉ Action indirecte(effets plus généralisés)
A
○ Augmenterlesubstrat(tyramine)pourfabriquer
le médiateur
○ Modifier la libération du médiateur (NA,A)
○ Modifier la recapture du médiateur
○ Inhiber les enzymes de dégradation du médiateur
6
Q
COMMENT MODIFIER L’ACTIVITÉ ADRÉNERGIQUE?
Action mixte
A
○ Modifie la libération/recapture du médiateur
○ Stimuledirectementlerécepteur
7
Q
RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES types
A
alpha (alpha 1(A,B,D)et 2(A,B,C))et bêta(beta 1,2 et 3)
• α1= excitation
• β = en général relaxation (β2)
• Sauf au niveau du coeur (paradoxe cardiaque) • β1 cardiaques activation
8
Q
RÉCEPTEURS ADRÉNERGIQUES nombre
A
○ En général il y a une cohabitation des α et β sur l’organe cible
○ Prédominances α et β
○ α seulement
Fibres radiaires (mydriase)
Vaisseaux( peau, cerveau, muqueuses Sphincters (estomac, intestins, vessie) Organe sexuel (éjaculation)
○α prédominant
Artères rénales Artères mésentériques
○ β seulement
Coeur β1
Muscle ciliaire β2
muscle bronchique Detrusor β2 et β3 (vessie)
○ β prédominant
Vaisseaux muscles lisses Vaisseaux hépatiques
9
Q
AFFINITÉ ET EFFET DE L’AGENT PHARMACOLOGIQUE
A
○ Agonistes=sympathomimétiques ○ Antagonistes=Sympatholytiques ○ Action préférentielle sur α vs β ○ Action préférentielle sur sous types de récepteurs ○ Sélectivité ○ Lipophilicité et accès à BHE
10
Q
AFFINITÉ POUR RÉCEPTEURS
A
Affinité
-Phényléphrine :α1
-Noradrénaline :α1 =α2»_space; β1»β2 Ratio 4:1
-Adrénaline : α1 =α 2 = β1= β2
-Isoprotérénol β1= β2
Alpha plus effet vasoconstrictuer (battre le cœur plsu)
11
Q
Ce n’est pas uhe bonne iddée d’agoniser toujours les bêta
A
Vasoconstricteur?
12
Q
Sympathomimétiques 2 type
A
•Sympathomimétiques directs:
action directe sur les récepteurs adrénergiques agonistes des récepteurs α ou β
•Sympathomimétiques indirects
augmentent la concentration de NA dans la fente synaptique
13
Q
Sympatholytiques type
A
- α-Sympatholytiques antagonistes des récepteurs α
* β-Sympatholytiques antagonistes des récepteurs β
14
Q
Antisympathotoniques c quoi
A
diminuent le « tonus sympathique » (activité générale Σ)
15
Q
Different action des agonisted adrenaergique
A
slide 23
16
Q
Actions sympathomimétique des catécholamines
A
• Excitation périphérique de certains muscles
lisses (ex: vaisseaux sanguins peau, reins, splanchniques)
• Inhibition périphériques de certains muscles lisses (ex: TGI, bronches)
• Excitation cardiaque (augm FC et inotropisme)
• Actions métaboliques ( augm lipolyse et glycogénolyse hépatique)
• Actions endocriniennes et glandulaires
(augmentation glucagon et diminution insuline)
• Actions centrales (stimulation respiration, diminution appétit
• Action présynaptique (inhibition ou facilitation de la
transmission NT)
• Action au niveau de l’œil (accomodation pour vision loin)
• Action au niveau de la vessie (relaxation)
17
Q
Quelques notions de physiologie
formules
A
TA = DC x RVP
DC = FC x FeVG
TA: tension artérielle
DC: débit cardiaque
RVS: résistances vasculaires périphériques
FC: fréquence cardiaque
FeVG: fraction d’éjection du ventricule gauche
18
Q
Sympathomimétiques types
A
1.Catécholamines endogènes:
•Épinéphrine, Norépinéphrine, Dopamine
2. Agonistes β-adrénergiques: •Isoprotérénol, Dobutamine
3. Agonistes β2-adrénergiques:
•Salmétérol, salbutamol, terbutaline, vilantérol
4. Agonistes α1-adrénergiques: •Phenyléphrine
5. Agonistes α2-adrénergiques: •Clonidine
6. Agonistes sympathomimétiques divers: •Amphétamines, Éphedrine,
Oxymetazoline
19
Q
Sympathomimétiques principales
A
1.Catécholamines endogènes:
20
Q
Sympathomimétiques qui traite problème d’asthme
A
Agonistes β2-adrénergiques
21
Q
Sympathomimétiques qui réduit tonus
A
Agonistes α2-adrénergiques
22
Q
Que font les sympathomimiétique indirecte
A
ils inhibitent les enzymes
23
Q
Tableau a se rappaoer
A
slide 27
24
Q
Type s de Catécholamines
A
Endogènes
Synthétiques
25
1. Catécholamines endogènes
| Propriétés Pharmacocinétiques Générales
• Administration PO = inefficace car rapidement métabolisé au foie et TGI ( par les enzymes MAO et COMT)
• Voies d'administration: S/C, IV, IM
-Absorption après injeciton s/c lente car vasoconstriction
•Peu liposoluble = ne passe pas la BHE (peu d'effets centraux)
26
1. Catécholamines endogènes
| ex Adrénaline effet cardiovasculaire
Puissant stimulant α et β
Effets cardiovasculaires:
• α1: vasoconstriction artérioles (surtout au niveau cutané, splanchnique et renal)
•β2: vasodilatation (surtout muscles squelettiques)
• la balance entre les récepteurs α1 et β2 dans un organe déterminera l'effet final d'une stimulation adrénergique sur le flot dans l'organe
• De façon générale: l'effet net d'une stimulation adrénergique sera de redistribuer le DC vers les muscles squelettiques et d'augmenter les RVP
• β1: augmentation fréquence cardiaque, débit cardiaque et tension artérielle
27
1. Catécholamines endogènes
| ex Adrénaline effet bromnches et effets métabolique
Effets sur les bronches:
• β2:relaxation muscles lisses des bronches (bronchdilatation)
Effets métaboliques:
• β1:augmentation glycogénolyse au foie, augmentation lipolyse tissulaire
• α1: inhibition relargage insuline
28
. Catécholamines endogènes
| ex Adrénaline effet au niveau TGI et génito-urinaire:
Effets au niveau TGI et génito-urinaire:
• Relaxation muscles lisses TGI
• Effet β: relaxation detrusor
• Effet α1: contraction sphincters et trigone
29
Catécholamines endogènes
| ex Adrénaline Effets au niveau de l'œil:
Effets au niveau de l'œil:
• Contraction muscles radiaires de l'iris = mydriase
• Laisser entrer la lumière
• Relaxation muscle ciliaire (accommodation cristallin vision à distance)
30
Catécholamines endogènes
ex: Adrénaline
Indications
• Choc anaphylactique (Epipen®)
• Status asthmaticus
• Choc cardiogénique
• Arrêt cardio-respiratoire et arythmies cardiaques •Adjuvant l'alors d'utilisation d'anesthésiques locaux
-diminue l'absorption systémique
-augmente la durée d'action de l'anesthésique local
• Choc anaphylactique: réaction allergique extrême
-s/s: éruptions cutanées, détresse respiratoire et bronchospasme, hypotensions, arrêt cardio- respiratoire
31
Catécholamines endogènes
ex: Adrénaline
Indications
rationnelle du traitement
Rationnelle du traitement à l'adrénaline (Epipen®):
• Effet β2 = bronchdilatation
• Effet α1: vasoconstriction, augmentation TA
32
RÉCEPTEURS- NORADRÉNALINE ratio
α1 =α2 >> β1>>β2 Ratio 4:1
33
Catécholamines endogènes
Noradrénaline
effet
* Vasoconstricteur puissant: effet α1
* Vasoconstriction artérielle et veineuse de tous les lits vasculaires (sauf les coronaires)
* Augmentation +++ tension artérielle
* Stimulant modéré β1: augmentation FC, force de contraction cœur •Peu d’effets β2
* Peu d'effets métaboliques
34
Catécholamines endogènes
Noradrénaline
indication
Indications: augmentation RVP, augmentation TA
• Traitement hypotension artérielle
• Traitement choc septique
35
Catécholamines endogènes
| Dopamine c quoi et quand impliée
* Impliquée dans la régulation du tonus vasculaire, du coeur, des fonctions endocriniennes
* Neurotransmetteur SNC + SNP
36
Catécholamines endogènes
Dopamine ç
pharmaco
Pharmacologies complexe (effet variable selon dose):
• Agoniste D1:
• Agoniste D2:
• Agoniste récepteurs α et ß
• D1: récepteur post-synaptique
-Vasodilatation rénale, mésentère, coronaires, cérébrale
• D2: récepteur pré-synaptique
-Diminution relargage NA = Vasodilatation
-Effet central (controle no/vo, sensation de récompense)
37
Catécholamines endogènes
Dopamine:
Effet Pharmacologique
```
Effet Pharmacologique = dose-dépendant
• Dose faible (0.5 à 2 mcg/kg/min):
-stimulation récepteurs D1 et D2 (vasodilatation rénale et mésentérique)
•Dose moyenne (2 à 10 mcg/kg/min):
-Stimulation β1: augmentation DC
•Dose élevée (plus de 10 mcg/kg/min):
-effet α1: augmentation RVS et TA
```
38
Pourquopi la dopamine est-elle plus théorique
**Il s'agit avant tout d'un concept THÉORIQUE. En pratique, la réaction suivant l'administration de dopamine est extrêmement variable et la dose doit être titrée en fonction de l'effet recherchéu
39
Affinités de la Dopamine en Fonction de la Dose
dose petit:récepteurD
dose moyenne: récepteur beta
does grande: récepteur alpha
40
Catécholamines endogènes
Dopamine:
Indications thérapeutiques
Indications thérapeutiques:
• Traitement de la bradycardie
• Traitement de l'insuffisance cardiaque
En pratique: très peu utilisé.....
41
Agonistes β-adrénergiques
c quoi
reconnairtr molécule aussi
Catécholamines synthétiques:
Isoprotérénol
Dobutamine
42
Agonistes β-adrénergiques
Isoprotérénol
effet pharmaco +indication
Effet Pharmacologique :
Puissant stimulant β1 et β2
• ß1: augm FC, augm débitcardiaque, augm inotropisme
• β2: Vasodilatation (principalement muscles squelettiques)
-Donc effet indésirable hypoTA
• Aucun effet α (ne peut donc pas compenser la vasodilation)
Indications thérapeutiques:
•bloc AV réfractaire, bradycardie réfractaire
43
Agonistes β-adrénergiques
Dobutamine
effet pharmaco +indication
Effet Pharmacologique :
• Puissant stimulant β1:
-Inotrope +: augm débit cardiaque, augm volume d’éjection, augm contractilité du myocarde
• Effet β2 léger
(accu de bcp d eliquide)
Indications Thérapeutiques :
• Choc cardiogénique, stimulation cardiaque pendant une chirurgie cardiaque, échographies cardiaques (ÉchoDobu)
44
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
| pourquoi
• L’utilisation d’agonistes β pour le traitement des maladies pulmonaires (recherche de l’effet bronchodilatateur) est limité par les effets cardiaques (β1)
•Développement de molécules avec une affinité préférentielle β2
Très utile dans le traitement de l’asthme et des maladies pulmonaires Obstructives chroniques (MPOC)
45
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
| ex
Salbutamol, terbutaline, formoterol, indacaterol, salmeterol vilanterol
46
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
voie et durée d'action
(rappeler qu'urtilisé par inhjalation la plu part du temps pour la voie)
* agonistes sélectifs des récepteurs β2
* Salbutamol peut être administrés par voie orale, par voie parentérale ou par inhalation
* Leur biodisponibilité par voie orale varie de 30% à 50% du fait de leur absorption incomplète et de leur dégradation lors du premier passage hépatique
* La voie privilégiée sera donc souvent l’inhalation surtout pour soigner l’asthme (dans ce cas, les effets indésirables se trouvent limités)
* La durée d’action de ces molécules variable (β2 courte ou longue durée) et le délai d’action et variable (prise PRN)
* Salbutamol: 4 à 6 heures après inhalation ou administration orale et de 2 à 3 heures après une administration intraveineuse
47
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
Salbutamol et cie
indicaiton
Indications : asthme et autres pathologies pulmonaires obstructives, bronchospasme aigu
48
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
Salbutamol et cie
E.I.
- tachycardie (réflexe en réponse à une vasodilatation secondaire activation β2 muscles squelettiques)
- tremblements musculaires (stimulation β2 a/n muscles squelettiques)
- agitation nerveuse
49
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
Salbutamol et cie
durée d'action
subutamol délai 5-15min durée: 3-8h
salmétérol: délai 20 min durée 12 h
Formotérol délai 1-3 duré 12h
Formoterol permet traitement de base et d’urgence
50
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
Salmétérol
c quoi
Le salmétérol (SEREVENT):
| - agonistes sélectifs des récepteurs β2 à action lente et prolongée. - poso: inhalation deux fois par jour
51
Agonistes adrénergiques β2 sélectifs
Salmétérol
indication
- Traitement d'entretien à long terme des bronchospasmes chez le patient asthmatique
- Soulagement de la dyspnée associée à la MPOC
52
Agonistes adrénergiques β3 sélectifs
Mirabegron (Myrbetriq)
C quoi
Sélectif β3 au niveau de la vessie:
| Engendre une relaxation du muscle détrusor
53
Agonistes adrénergiques β3 sélectifs
Mirabegron (Myrbetriq)
indication
- indications:
| - Hyperactivité vésicale
54
Agonistes adrénergiques β3 sélectifs
Mirabegron (Myrbetriq)
effet
Augmentation des doses = perte de sélectivité - Augmentation fréquence cardiaque
- Hypertension
55
Agonistes adrénergiques α1 sélectifs
| qui
Oxymétazoline (Dristan), Xylometazoline (Otrivin)
| Midodrine (Amatine®)
56
Agonistes adrénergiques α1 sélectifs Midodrine (Amatine®)
| Effet Pharmacologique :
* Puissante activité α-adrénergique: vasoconsctricteur,TA
* Agent oral
* Action en 1h, durée 4-6h
* Ne pas donner au coucher (hypertension décubitus)
57
Agonistes adrénergiques α1 sélectifs Midodrine (Amatine®)
| Indication
•Hypotension orthostatique liée aux dysautonomies •Syndrome hépato-rénal?
58
Agonistes α2-adrénergiques:
Clonidine (Catapress®)
spe cial
Attention: agoniste α2 mais adrénolytique
59
Agonistes α2-adrénergiques:
Clonidine (Catapress®)
activation et carcaté
•Activation récepteurs α2 centraux = diminution TA via diminution de la libération de noradrénaline
•Très lipophile
• traverse la barrière hémato-encéphalique=effets centraux
-pour loop de feedback
60
Agonistes α2-adrénergiques:
Clonidine (Catapress®)
indication
Indication thérapeutique:
• Hypertension artérielle réfractaire tx de base
• Sevrage alcool ou autres substances ( tonus Σ) •Bouffées de chaleur liées à la ménopause •Indications en psychiatrie
-cetain patient effet rebond
61
Agonistes α2-adrénergiques:
Methyldopa
agoniste α2 mais adrénolytique
•Activation récepteurs α2 centraux = diminution TA via diminution de la libération de noradrénaline
•Très lipophile
•Traverse la barrière hémato-encéphalique = effets centraux •Métabolisé en α-methyl Noradrénaline par les mêmes
enzymes impliquées pour catécholamines Dopa-decarboxylase puis dopamine β-hydroxylase
62
Agonistes α2-adrénergiques:
Methyldopa
agoniste α2 mais adrénolytique
indication
Hypertension artérielle (cas très précis)
63
Agonistes α2-adrénergiques:
| Brimonidine (Alphagan®)
•Activation récepteurs α2 procès ciliaire = diminution TA oculaire via diminution sécrétion humeur aqueuse
Indication thérapeutique:
• Glaucome
64
Agonistes α2-adrénergiques:
| Guanfancine
•Activation récepteurs α2 centraux
•Méthode non psychostimulante de maintien attention
Indication thérapeutique:
• Trouble déficitaire attention chez enfant
-liposoluble: doit avoir accèes au SNc
65
Agonistes α2-adrénergiques:
| qui
```
agoniste α2 mais adrénolytique
Clonidine (Catapress®)
Methyldopa
agoniste α2 non adrénolytique?
Brimonidine (Alphagan®)
Guanfancine
```
66
Les sympathomimétiques indirects:
| quoi
* substances qui augmentent indirectement la concentration de noradrénaline dans la fente synaptique
* La plupart possèdent des effets centraux et présentent un risque élevé de dépendance
* De nombreux sympathomimétiques indirects sont des stupéfiants
67
Les sympathomimétiques indirects:
| Mécanismes d’Action
L’augmentation de la concentration de noradrénaline dans la fente synaptique provoquée par les sympathomimétiques indirects peut se faire par l’intermédiaire de plusieurs mécanismes :
par une inhibition de la recapture de la noradrénaline (par exemple : cocaïne)
par une accélération de la libération de la noradrénaline
par une inhibition de la dégradation par la MAO
par la somme de ces trois effets (exemple : amphétamine et métamphétamine)
68
Les sympathomimétiques indirects:
| efficacité
L’efficacité des sympathomimétiques indirects peut diminuer et finalement disparaître (tachyphylaxie) lorsqu’on aboutit à un épuisement du stock de noradrénaline le plus proche du plasmalemme.
69
Effet de la Cocaïne
Inhibition de recapture NE,DA Et 5HT
| Noradré rest dans lafente , continue astimuler, pas de recapture
70
Agonistes sympathomimétiques divers
Amphétamine (Adderal®)
mécanisme d'Action
3 mécanismes d’action:
•Augmente la libération NA
•Diminue la recapture neuronale
•Diminue l’activité de la MAO
71
Agonistes sympathomimétiques divers
Amphétamine (Adderal®)
effet physiologique
* Effet stimulant SNC très puissant:
* Action périphérique α et β: augmentation TA, tachycardie •Diminue la sensation de fatigue et le besoin de sommeil •Augmente l’attention
* Diminue l’appétit
72
Agonistes sympathomimétiques divers
Amphétamine (Adderal®)
Steps
1. Augmente le relargage des NT dans la fente
2. Inhibition de la recapture
3. Inhibition MAO
73
Agonistes sympathomimétiques divers
Ephédrine, pseudoephédrine (Sudafed®)
c quoi
* Sympathomimétique indirect avec action pharmacologique mixte: •Stimulation directe récepteurs adrénergiques
* Stimulation indirecte via augmentation relargage NA
74
Agonistes sympathomimétiques divers
Ephédrine, pseudoephédrine (Sudafed®)
effet pharma co
•Effet pharmacologique:
• Agoniste récepteurs α et β:
- Augmentation FC et débit cardiaque
- Augmentationrésistancesvasculaires - Augmentation tension artérielle
-Au nieau périphérique ne regarde pas tan t, souvent tachycardie
75
Agonistes sympathomimétiques divers
Ephédrine, pseudoephédrine (Sudafed®)
indication
* Indication thérapeutique:
* Traitement hypotension per-opératoire
* Décongestionnant nasal
76
Sympathomimétiques
| Applications Thérapeutiques :
* Traitement choc hypovolémique/cardiogénique/distributif/ anaphylaxie
* Arrêt cardiaque
* Hypotension
* Hypertension (α2)
* Traitement insuffisance cardiaque
* Décongestion nasale
* Asthme et MPOC
* Autres (TDAH, narcolepsie, obésité)
77
Sympathomimétiques
| choc
* Choc: état d’inadéquation entre la demande et l’apport en O2
* Se manifeste principalement par une hypotension
* Évolution vers défaillance multi-organes
* Multiples causes: hypovolémique, cardiogénique, distributif (anaphylaxie, sepsis), obstructif (tamponnade, embolie pulmonaire)
* L’administration systémique de vasopresseurs (amines) joue un rôle important pour augmenter la pression artérielle dans la prise en charge d’un choc
78
Sympathomimétiques
| Utilisation en cas d’Arrêt Cardiaque
* L’action stimulante sur le cœur des β- sympathomimétiques peut être utilisée en cas d’ arrêt cardiaque (administration d’amines cardiostimulantes)
* Sur un code bleu (arrêt CV): l’épinéphrine sera la pierre angulaire de la réanimation médicamenteuse
79
Sympathomimétiques
| Amines sympathomimétiques utilisées en cardiologie
dobutamine (Dobutrex)
-récep stimulé:β1
-effet: inotrope +
isoprénaline (Isuprel)
-récep stimulé:β1,β2
-effet: inotrope +,chronotrope +, bathmotrope +, vasodilatateur
dopamine (Dopamine)
Récept: DA, β1, β2, α
effet: inotrope +, diurétique
•Molécules inotropes + (effet β1): augmentation débit cardiaque, Augmentation contractilité myocarde
•Indication: choc cardiogénique, insuffisance cardiaque
80
Sympathomimétiques
| Bronchodilatation
Traitement de l’Asthme et de la MPOC (maladie pulmonaire obstructive chronique)
- La dilatation des bronches provoquée par une stimulation des récepteurs β2 (par exemple par le salbutamol est un mode de traitement de choix pour l’asthme et les cas de MPOC
- Dans ces indications, l’utilisation optimale des agonistes β2 s’effectue par inhalation.
81
Sympathomimétiques
Trouble de déficit d’attention et hyperactivité (TDAH)
def
• Définition: activité motrice excessive, difficulté de fournir une attention soutenue, impulsivité
82
Sympathomimétiques
Trouble de déficit d’attention et hyperactivité (TDAH)
conséequecne
•Conséquences: difficultés scolaires, excitabilité, relations sociales ardues
83
Sympathomimétiques
Trouble de déficit d’attention et hyperactivité (TDAH)
Rationnelle de la thérapie
* catécholamines sont impliquées dans le contrôle de l’attention
* l’usage de stimulants SNC peut aider l’enfant à soutenir son attention (moins distrait)
84
Sympathomimétiques
Trouble de déficit d’attention et hyperactivité (TDAH)
E.I.
•Effets indésirables: insomnie, dlr abdo, anorexie, perte de poids, retard de croissance
85
Sympathomimétiques
| Narcolepsie
* Définition: hypersomnolence, attaques de sommeil
* Traitement:
* Stimulants SNC = amphétamines
* Attention: risque abus et potentiel de dépendance
86
Sympathomimétiques
| Obésité
* Amphétamines: perte de poids par diminution de l’appétit plus que par augmentation du métabolisme
* Pas une panacée, beaucoup d’effets indésirables liés au traitements
* Domaine en évolution: autres molécules à venir?
87
α-Sympatholytiques
| c quoi
Les α-sympatholytiques ou α-bloquants sont des molécules qui sont des antagonistes de la noradrénaline et de l’adrénaline pour les récepteurs α mais qui ne possèdent aucune affinité (ou une affinité très faible) pour les récepteurs β.
88
α-Sympatholytiques
| Applications Thérapeutiques
Applications Thérapeutiques :
1. Diminution de la Pression Artérielle
2. Hyperplasie bénigne de la Prostate
89
α-Sympatholytiques
| stimulation
* Stimulation α1:
* vasoconstriction artérielle, veineuse, muscles lisses
* Stimulation α2:
* suppression tonus Σ (diminu NA) donc diminu TA • augmentation tonus vague (pΣ)
90
α-Sympatholytiques
| diminution de la pression artérielle
Le blocage des récepteurs α-adrénergiques par des α-bloquants est utile dans le cas d’une pression artérielle trop élevée.
blocage des récepteurs α ->
vasodilatation ->
diminution de la résistance périphérique ->
diminution de la pression artérielle
**Tachycardie réflexe surtout si agent bloque α 1 et 2**
91
α-Sympatholytiques
non-spécifique
Phénoxybenzamine et Phentolamine
effet pharmaceutique
Effets pharmacologiques classiques:
• Vasodilatation, diminution RVP, hypoTA
• Bloc récepteurs α2 = augmentation NA = augmentation FC et DC (stimulation β1)
Limites de l’usage thérapeutique:
• Hypotension orthostatique et tachycardie réflexe
92
α-Sympatholytiques
non-spécifique
Phénoxybenzamine et Phentolamine
indication
Indications:
• Tx crises hypertensives (ex: pheochromocytome)
• Infiltration locale en cas d'extravasation d’amines (phentolamine)
93
α-Sympatholytiques
non-spécifique
Phénoxybenzamine et Phentolamine
limites de l'usage thérapeutique
Limites de l’usage thérapeutique:
| • Hypotension orthostatique et tachycardie réflexe
94
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phénoxybenzamine
transformation
- Une fois dans l’organisme, la phénoxybenzamine subit une série de transformations chimiques spontanées pour devenir un ion carbonium électrophile actif.
- Cette forme finale forme une liaison covalente stable avec les récepteurs α.
- De part cette liaison covalente, la phénoxybenzamine est un antagoniste irréversible (le seul) de la noradrénaline et de l’adrénaline au niveau des récepteurs α.
95
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phénoxybenzamine
Pharmacocinétique :
Pharmacocinétique :
• Administration PO
• Début d’action progressif (temps nécessaire pour former la molécule active et pour assurer la liaison covalente aux récepteurs)
96
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phénoxybenzamine
indication
Indications : hypertension dans les cas de phéochromocytomes
97
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phénoxybenzamine
durée d'action
Durée d’action : 3 à 4 jours (à cause de la liaison covalente stable)
98
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phénoxybenzamine
mécanisme d'action
Mécanime d’action unique: le seul qui est non-compétitif (irréversible)
99
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phentolamine
Pharmacocinétique
Pharmacocinétique :
• Administration IV
• Effet immédiat
• Durée d’action est de 10 à 15 minutes
• Rapidement métabolisée dans le foie puis excrétée dans l’urine
100
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Phentolamine
indication
Indications : hypertension dans les cas de phéochromocytomes, traitement des ischémie et nécroses dermales à la suite d’accidents dans l’utilisation des amines vasoactives.
101
α-Sympatholytiques
hypertension artérielle
cas particulier
le phéochromocytome
102
phéochromocytome
| c quoi
* Phéochromocytome: tumeur de la médullosurrénale.
* Sécrétion quantités considérables de catécholamines
* TA et FC très élevées
* Indication résiduelle des antagonistes α non sélectifs (phentolamine et phenoxybenzamine)
* Traitement définitif habituellement chirurgical
103
α-Sympatholytiques
| Ischémie (accident d’utilisation d’amines vasoactives)
Une ischémie et une nécrose dermale peuvent survenir à la suite d’un accident lors de l’utilisation d’amines vasoactives.
Une injection d’α-bloquants sur le même site va alors entraîner un blocage de la vasoconstriction provoquée par la stimulation des récepteurs α.
104
α-Sympatholytiques
Ischémie (accident d’utilisation d’amines vasoactives)
ex
Exemple : Si un patient utilisant un autoinjecteur d’adrénaline pour un traitement de réactions allergiques aiguës se pique accidentellement le doigt, il va provoquer une ischémie importante et possiblement une nécrose dermale.
105
α-Sympatholytiques
| Problème des α-sympatholytiques non spécifiques
* Les α-sympatholytiques non spécifiques bloquent l’effet de la noradrénaline non seulement au niveau des récepteurs α1 postsynaptiques, mais également au niveau des récepteurs α2 présynaptiques
* Les récepteurs α2 présynaptiques servent de détecteurs pour la mesure de la concentration de noradrénaline dans la fente synaptique et règlent par rétrocontrôle la libération de noradrénaline
* La stimulation des récepteurs α2 présynaptiques inhibe la libération ultérieure de noradrénaline. Au contraire, leur blocage a pour conséquence une libération incontrôlée de noradrénaline.
* Ceci se traduit notamment au niveau du muscle cardiaque(β1) par l’apparition de tachycardie et tachyarythmie
106
α-Sympatholytiques
α-Sympatholytiques Non-Spécifiques
E.S.
Du fait de leurs effets secondaires (tachycardie réflexe, vasodilatation excessive, effets liés au blocage des récepteurs α2) les α-sympatholytiques non sélectifs (phentolamine, phentolamine), ne représentent pas des molécules de choix dans le traitement de l’hypertension chronique.
107
α1-Sympatholytiques Spécifiques
| qui
Les α1-sympatholytiques spécifiques ou α1-bloquants :
• Moins d’affinité pour le récepteur α2 présynaptiques
• Ne provoquent pas de libération noradrénaline
108
α1-Sympatholytiques Spécifiques
| inidcaiton
Indications thérapeutiques:
• Hypertension artérielle
• Hyperplasie bénigne de la prostate (HBP)
109
α1-Sympatholytiques Spécifiques
| sélectivité
2 niveaux de sélectivité des récepteurs
Sélectivité α1 (moins de tachycardie réflexe)
Sélectivité α1A (ciblé au niveau prostate, moins hypotension)
110
α1-Sympatholytiques Spécifiques
Prazosin (Minipress®)
c quoi
* Prazosin: prototype des α1-bloquants •Affinité α1 : α2 1000:1
* Blocage récepteurs α1 a/n artérioles et veines = diminution résistances vasculaires périphériques (RVP)
111
α1-Sympatholytiques Spécifiques
Prazosin (Minipress®)
indication et durée
Indications : hypertension et hyperplasie bénigne de la prostate
Durée d’action : environ 6 heures
112
α1-Sympatholytiques Spécifiques
Effets Indésirables
liés à une vasodilatation excessive.
Les effets indésirables des α1-bloquants sont principalement liés à une vasodilatation excessive.
une hypotension orthostatique des vertiges
des pertes de conscience
une tachycardie réflexe
des palpitations cardiaques
des œdèmes des membres inférieurs
113
α1-Sympatholytiques Spécifiques
Effets Indésirables
pression sanguine
- Les α1-bloquants produisent souvent un effet plus important sur la pression sanguine lors de leur première administration, provoquant une syncope de première dose (« first-dose effect »)
- Pour éviter ce phénomène, les patients doivent recevoir des doses plus faibles lorsqu’ils débutent le traitement.
- Plus tard, les doses peuvent être augmentées afin d’aboutir à l’effet thérapeutique désiré.
114
Indications thérapeutiques:
| Hypertension artérielle
•Le blocage des récepteurs α-adrénergiques par des α-bloquants est utile dans le cas d’une pression artérielle trop élevée
•Il ne s’agit pas d’une première ligne de traitement blocage des récepteurs α ->
vasodilatation->
diminution de la résistance périphérique ->
diminution de la pression artérielle
115
α-Sympatholytiques
| Hyperplasie Bénigne de la Prostate
* HBP: obstruction de l’efflux de l’urine a/n de l’urètre (il y a obstruction mécanique de l’urètre par l’augmentation de la masse musculaire lisse et du tonus α1 médié de la prostate et du col vésical)
* Le blocage des récepteurs α = relâchement de la prostate et des muscles lisses de la vessie
* Les α1-bloquants (térazosin, prazocin, doxazocin) peuvent ainsi être utilisés pour favoriser la miction
* Le tamsulosin, alfuzocin, silodosine présentent une affinité élevée pour l’un des sous-types de récepteurs α1 (récepteur α1A), le danger de baisse de la tension artérielle serait donc réduit
116
Sauriez-vous expliquer comment ces agents peuvent causer congestion nasale?
Décnogesetion orau=agoniste alpha, si perd une sélectiviét , des récepteu alpha dans le nez
117
β-Sympatholytiques
| c quoi
β-Sympatholytiques
118
β-Sympatholytiques
| thérapeutique
Applications Thérapeutiques :
1. Cardiologie : Protection du Muscle Cardiaque
2. Diminution de la Pression Artérielle
3. Glaucome : Diminution de la Pression Interne de l’Œil
119
β-Sympatholytiques
β-Bloqueurs: Propriétés pharmacologiques
affinité
•Affinité relative β1 vs β2:
• β-bloqueurs peuvent être non-sélectifs (β1 et β2)
ou cardio-sélectifs (β1)
120
β-Sympatholytiques
β-Bloqueurs: Propriétés pharmacologiques
activité
* Activité sympathomimétique intrinsèque (ASI): activation partielle des récepteurs β l’absence de catécholamines (permet fond d’activité Σ résiduel. Avantage clinique incertain)
* Activité antagoniste α: quelques β-bloqueurs auront également un effet antagoniste α
* Liposolubilité
* Paramètres pharmacocinétiques
121
β-Sympatholytiques
β-Bloqueurs: Propriétés pharmacologiques
Effets cardiovasculaires
* Diminution fréquence cardiaque
* Diminution contractilité myocarde
* Diminution tension artérielle (mécanisme complexe, pourrait impliquer axe RAA)
122
β-Bloqueurs: Propriétés pharmacologiques
| Effets pulmonaires
• Bronchoconstriction (effet β2)
123
β-Bloqueurs: Propriétés pharmacologiques
| Effets métaboliques
* Diminution de la glycogénolyse en réponse à une hypoglycémie
* Chez diabétique: peut masquer symptômes hypoglycémie (tremblements, Tachycardie et nervosité) médiés par récepteurs β en plus de réduire glyécogénolyse
124
β-Sympatholytiques
Utilisation des β-Bloqueurs
MCAS (Maladie Coronarienne AthéroScérotique)
* Pierre angulaire de la prise en charge d’un patient ayant eu de l’angine de poitrine
* Les β-bloquants permettent de diminuer le travail du cœur (diminution FC, diminution consommation O2) et donc de diminuer l’angine
* Dans ces conditions, une augmentation du travail cardiaque n’est pratiquement plus possible (cœur en activité modérée)
125
β-Sympatholytiques
Utilisation des β-Bloqueurs
pourquoi
- MCAS (Maladie Coronarienne AthéroScérotique)
- Tachycardie Sinusale, arythmies supraventriculaires
- Insuffisance cardiaque compensée
- Traitement hypertension artérielle
- Traitement du Glaucome
126
β-Sympatholytiques
Utilisation des β-Bloqueurs
Insuffisance cardiaque compensée
Carvédilol, metoprolol, bisoprolol
127
β-Sympatholytiques
Utilisation des β-Bloqueurs
Traitement hypertension artérielle
•Les β-bloqueurs peuvent contribuer à diminuer une pression artérielle trop élevée par un effet combiné :
effet sur le cœur en provoquant une diminution de la fréquence cardiaque
effet sur le système circulatoire par action complexe = diminution de la tension artérielle
Action au niveau rénal via diminution de sécrétion de rénine
128
β-Sympatholytiques
Utilisation des β-Bloqueurs
Traitement du Glaucome
Les β-bloqueurs diminuent la production d’humeur acqueuse
Ainsi, ils sont utilisés localement pour diminuer la pression interne
de l’œil en cas de glaucome.
129
β-Sympatholytiques
Utilisation des β-Bloqueurs
action anxiolytique
* Les β-bloqueurs ont une action « anxiolytique », qui repose principalement sur l’atténuation des signes caractéristiques d’une libération d’adrénaline d’origine psychologique (battements de cœur, tremblements), signes qui de leur côté peuvent renforcer l’angoisse et le « trac »
* Les β-bloquants ne diminuent pas l’attention.
* Ainsi, certains orateurs et musiciens utilisent occasionnellement des β-bloqueurs pour diminuer le trac lors de représentations importantes.
130
β-Sympatholytiques
| Contre-Indications et Effets Indésirables
```
Les β-bloqueurs sont largement utilisés et en général bien tolérés si l’on tient compte de leurs contre-indications.
Contre-Indications :
1. Insuffisance cardiaque décompensée
2. Asthme/ MPOC
3. Hypoglycémie en cas de diabète sucré
Effets Indésirables :
1. Bradycardie, bloc AV
2. Effets SNC
Dysfonctionnelle sexuelle
```
131
β-Sympatholytiques
| Contre-Indications et Effets Indésirables Insuffisance Cardiaque
* En cas d’insuffisance cardiaque décompensée, le cœur peut dépendre d’une stimulation du système sympathique pour fournir un débit suffisant
* l’activation sympathique sera alors nécessaire pour augmenter le débit cardiaque (DC = FeVG x FC)
* Donc utilisation prudente des β-bloqueurs chez le patient insuffisant cardiaque:
* Cesser aux premiers signes de décompensation
* Introduire très lentement et progressivement chez le patient IC stable
132
β-Sympatholytiques
| Contre-Indications et Effets Indésirables Asthme Bronchique
* Patients avec maladie pulmonaire obstructive chronique ou asthme seront sensible au bronchospasme médié par l’effet antagoniste β2 des β-bloqueurs
* Si un β-bloqueurs doit absolument être débuté chez ce type de patients, choisir de préférence un rx β1 sélectif
133
β-Sympatholytiques
| Contre-Indications et Effets Indésirables Hypoglycémie (en cas de diabète sucré)
•Chez un patient diabétique sous traitement par l’insuline ou par un antidiabétique oral, la survenue d’une hypoglycémie déclenche la libération d’adrénaline, qui va provoquer une stimulation des récepteurs β2 dans le foie et une augmentation de la libération de glucose.
•L’utilisation de β-bloquants va supprimer aussi bien la contre- régulation (c’est-à-dire la libération de glucose) que les signes annonciateurs d’une hypoglycémie dus à la libération d’adrénaline (par exemple les battements de cœur).
danger de survenue d’un coma hypoglycémique
134
β-Sympatholytiques
| Contre-Indications et Effets Indésirables Bradycardie, bloc AV
La disparition de la stimulation sympathique peut déclencher une diminution trop importante de la fréquence cardiaque (bradycardie) ainsi que des perturbations de la transmission de l’excitation entre les oreillettes et les ventricules (bloc AV).
135
β-Sympatholytiques
Contre-Indications et Effets Indésirables
SNC
Effets indésirables SNC:
| •Dépression, cauchemars, insomnie, fatigue
136
β-Sympatholytiques
| β-Sympatholytiques Non-Spécifiques
- Propanolol (Inderal®)
| - Timolol (Timoptic®)
137
β-Sympatholytiques
β-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Propanolol (Inderal®)
•Molécule prototype des B-bloqueurs •Action antagoniste β1 et β2
•Aucune activité antagoniste α, aucune activité sympathomimétique intrinsèque
Indications:
•Hypertension artérielle, MCAS, arythmies
•Prévention des migraines
•Hyperthyroïdie symptomatique
Pharmacocinétique:
•demi-vie de 4 à 6 heures
•liposolubilité importante = profil de pénétration au niveau du SNC élevé (effets centraux indésirables parfois importants chez certains patients)
138
β-Sympatholytiques
β-Sympatholytiques Non-Spécifiques
Timolol (Timoptic®)
Indication : glaucome
•Timolol: antagonistes β1 et β2
•β2 corps ciliaire: diminution sécrétion humeur aqueuse
•Administration topique en gouttes ophtalmiques: généralement bien toléré.
•Si absorption systémique: bronchospasme, bradycardie, hypotension possible donc attention chez patients à risque (asthmatique, insuffisant cardiaque)
139
β-Sympatholytiques
β-bloqueurs β1-spécifiques
c quoi
* Les β1-sympatholytiques spécifiques ou β1-bloqueurs sont des molécules dont l’affinité est plus grande pour les récepteurs β1 que pour les récepteurs β2
* Ces molécules sont dites β-bloqueurs cardiosélectifs
140
β-Sympatholytiques
β-bloqueurs β1-spécifiques
Comparé aux non-spécifique
* En comparaison avec les β-bloqueurs non-sélectifs, ces molécules produisent moins de bronchoconstriction (liée à l’antagonisme des récepteurs β2)
* Cependant, la sélectivité pour les récepteurs β1 n’est pas absolue ! Ainsi, l’augmentation des doses provoque un blocage des récepteurs β2 (perte de sélectivité à haute dose)
* Ainsi, bien que sélectifs, les β1-bloqueurs doivent être utilisés avec prudence chez les patients atteints d’asthme/MPOC
141
β-Sympatholytiques
β-bloqueurs β1-spécifiques
liste
Métoprolol (Lopressor®)
| Bisoprolol (Monocor®)
142
β-Sympatholytiques
β-bloqueurs β1-spécifiques
Métoprolol (Lopressor®)
Indication :
Hypertension, infarctus du myocarde, Insuffisance cardiaque,
arythmies
Pharmacocinétique :
Le métoprolol est administré par voie orale ou par voie
parentérale et sa demi-vie est de 3 à 4 heures.
143
β-Sympatholytiques
β-bloqueurs β1-spécifiques
Bisoprolol (Monocor®)
Indication: hypertension (voie orale), IC
| •Serait particulièrement spécifique pour les récepteurs β1
144
β-Sympatholytiques
| β-bloqueurs
PrincipeASI
○ Activité sympathomimétique intrinsèque
○ Action agoniste β pour éviter bradycardie au repos
○ Effet β bloquer reprend le dessus lors effort
○ Pindolol et acebutotol
○ Peu implication clinique de nos jours
145
α- et β-Sympatholytiques
| liste
Labétalol (Trandate®)
| Carvedilol (Coreg®)
146
α- et β-Sympatholytiques
| Labétalol (Trandate®)
* β-bloquant non spécifique: diminution FC
* α1-bloquant spécifique: vasodilatation en périphérie
* affinité est 5 à 10 fois plus élevée pour les récepteurs β que pour les récepteurs α, mais les deux effets contribuent à son action anti-hypertensive
* Le labétalol diminue la fréquence cardiaque grâce à son action sur les récepteurs β1 et diminue la résistance vasculaire périphérique par son blocage des récepteurs α1
* Indication: hypertension
147
α- et β-Sympatholytiques
| Carvedilol (Coreg®)
•Possèderait également un effet antioxydant (protecteur du muscle cardiaque)
