Parasympatholytiques et Parasympathomimétiques Flashcards
Parasympathomimétiques
De façon générale, les médicaments qui affectent le système parasympathique agissent selon l’un des mécanismes suivant:
- Agoniste récepteurs cholinergiques (M)
- Antagoniste récepteurs cholinergiques (M)
- Agoniste ou antagoniste récepteurs ganglions autonomes(N)
- Inhibition du métabolisme de l’Ach (ce qui prolonge l’effet) Cible= AChE
les médicaments qui affectent le système parasympathique cible
3 cibles (récepteurs N,M et AChE)
Classes Pharmacologiques – Système Parasympathique
Agonistes muscariniques:
•1. Esters cholinergiques
•2. Alcaloïdes
•3. Anticholinestérasiques
Parasympathique action
- Action directe: agit directement sur les récepteurs muscariniques
- Action indirecte: facilite la transmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’Ach, ce qui augmente la concentration de NT dans la fente synaptique
Parasympathomimétiques Directs
Acétylcholine:
•Absorption très faible si administration PO ou sc •Hydrolyse rapide par cholinestérases plasmatiques •Peu spécificité au niveau des récepteurs
•Action jonction neuro-musculaire, récepteurs N et M •Action sur ganglion sympathiques et parasympathiques •Action sur les surrénales (avec sécrétion A et NA)
•Pratiquement aucune application thérapeutique
Dérivés synthétiques de l’Ach:
•meilleure sélectivité au niveau des récepteurs •Plus résistants à l’action de l’acétylcholinestérase •Plus ou moins d’applications cliniques
Parasympathomimétiques Directs
Ce que différencie les agents
- Durée d’action, biodisponibilité (administration po)
- Sensibilité à AChE ou aux pseudocholinestérases
- Sélectivité au niveau des récepteurs M ou N
- Sélectivité au niveau de sous-types des récepteurs M
Parasympathomimétiques Directs
Ester cholinergique
Femme de 88 ans
Fracture de hanche
Post-opératoire immédiat
Très confuse, bladder scan 1,5 L (globe vésical) sur rétention
urinaire et très constipée (diminution activité vagale post-op)
Béthanechol:
•Action plus sélective pour le TGI et les voies urinaires •Agoniste muscarinique pur
Carbachol (carbamylcholine):
• Action plus sélective au niveau urinaire et TGI
• action muscarinique et nicotinique (usage limité par ei nicotiniques)
- Esters cholinergiques:
Votre ami s’est retrouvé à l’urgence parce qu’il étouffait durant
un rhume
Il doit avoir un test de provocation pour déterminer s’il est asthmatique
- Métacholine:
- Effet au niveau cardiovasculaire
- Diagnostic hyperréactivité bronchique (asthme)
- Administré par inhalation
- Principalement muscarinique, un peu nicotinique
- Béthanechol:
- Action plus sélective pour le TGI et les voies urinaires •Agoniste muscarinique pur
- Carbachol (carbamylcholine):
- Action plus sélective au niveau urinaire et TGI
- action muscarinique et nicotinique (usage limité par ei nicotiniques)
- Métacholine:
- Effet au niveau cardiovasculaire
- Diagnostic hyperréactivité bronchique (asthme) • Principalement muscarinique, un peu nicotinique
Parasympathomimétiques Directs
2. Alcaloïdes
Pilocarpine
- Action muscarinique prédominante
- Agit principalement au niveau des glandes
- Utilisé en ophtalmo en gouttes topiques car bonne pénétration de la cornée
Parasympathomimétiques Directs
2. Alcaloïdes
Pilocarpine
Indications
•Gouttes ophtalmologiques (tx glaucome): Isopto-carpine®
•Tx xérostomie en administration orale pour stimuler les glandes
salivaires (Salagen®)
Principales contre-indications des agonistes muscariniques
- Asthme
- Risque de bronchospasme •Obstruction intestinale
- Crampes… ad… perforation? •Rétention urinaire obstructive
SECTE AUM
évènement passé
sx
Un terroriste perce une poche cachée dans du papier journal en pleine heure de pointe dans le métro Tokyo Un gaz se répand Les occupants rapportent Larmoiement Écoulement nasal Sudation Myosis Toux avec sécrétions Tremblements irrépressibles Nausées avec vomissements
SECTE AUM
évènement passé
ceux atteint
Les secouristes remarqueront sur les plus atteints Personnes inconscientes
Convulsions
Paralysie flasque et coma
13 victimes et un millier de personnes affectées Insuffisance respiratoire
Bronchoconstriction et sécrétions
Paralysie muscles respiratoires et via
SNC
Certains survivants rapportent séquelles permanentes
Certains ont pu reprendre leurs activités
35
seulement 4 à 6 semaines après l’expositi
SECTE AUM
évènement passé
cas passé
Cas du camptosar (Irinotecan ou CPT11) Administration atropine avant la dose
permet de prévenir ces effets Cas du gaz sarin dans metro Tokyo
Les assaillants s’étaient injecté de l’atropine afin d’être moins affectés par le gaz
L’attaque a été perpétrée avec gaz sarin (organophosphate) de mauvaise qualité (difficulté de synthèse)
Aurait pu être beaucoup plus mortel
SECTE AUM
évènement passé
solution
On sait maintenant qu’il s’agit de 2 inhibiteurs 36 de l’acetycholinestérase
Parasympathomimétiques Indirects
Les anticholinestérasiques
effet
- Miment l’action du système parasympathique
- Élévation de la concentration d’ACh dans la fente synaptique
- Mécanisme d’action: inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAChE), ce qui permet l’accumulation d’Ach dans la fente synaptique et augmente l’activité pΣ
- Effet au niveau muscarinique et nicotinique
Parasympathomimétiques direcgt
qui
Ester cholinergique
alcalinodie
2 sites où se lie ACh lors de la dégradation
site anionique
site estérique
Parasympathomimétiques Indirects
séquence des évèenement
-liaison acétylcholine à acéthylcholinesterase
-bris de acétylcholine/formation d’uhne enzyme acétylé de choline
-hydrolyse du complexe menant à la formation d’acide acétique(ou d’acétate ) et regénerescence de l’enzym
(inhibiteur de acétylcholistease compétitionne avec acétylcholine pour fixer à enzyme.)
Parasympathomimétiques Indirects
Classification des anticholinestérasique:
- Clinique:
- Pharmacologique:
- Structure chimique:
Parasympathomimétiques Indirects
1. Clinique:
- inhibiteurs réversibles (1-8h)
- inhibiteurs irréversibles (jours-semaines): organophosphates
Parasympathomimétiques Indirects
2. Pharmacologique:
inhibiteurs compétitifs: inhibition du site anionique
-compétition entre l’anticholinestérase et l’Ach pour le site anionique
-action courte
-ex: edrophonium
inhibiteurs du transfert d’acide: inhibition du site estérasique
-action plus longue
-ex: neostigmine, pyridostigmine, physostigmine
Parasympathomimétiques Indirects
. Structure chimique:
Amine quaternaire chargée: ne traverse pas BHE/pas
absorption orale: édrophonium, pyridostigmine, neostigmine Amine tertiaire non chargée: traverse BHE et bonne
absorption orale : physostigmine, donepezil, rivastigmine, galantamine
RETOUR DANS LE TEMPS
Lorsque les soldats étaient à risque d’être exposés aux gaz de combat
Injection triple disponible à travers leur combinaison
Atropine
Pralidoxime
Antidote aux intoxications organophosphorés
Réactivation AChE par déplacement des sites de liaison (lorsqu’il n’est pas trop tard)
Diazepam (anticonvulsivants)
Parasympathomimétiques Indirects
Applications Thérapeutiques :
- Atonie intestinale ou vésicale post-opératoire
- Glaucome
- Tx/Dx myasthénie grave
- Renverser une curarisation
- Maladie d’Alzheimer ( besoin amine tertiaire pour traverser BHE)
Parasympathomimétiques Indirects
Myasthenie grave:
- Désordre auto-immun de la jct neuromusculaire
- Auto-anticorps qui ciblent et détruisent les récepteurs nicotiniques de la jct neuromusculaire
- Entraine faiblesse musculaire et fatigue
- Dx: test au Tensilon® (edrophonium) = amélioration rapide et de courte durée des s/s (en 5 min, durée de 10 min environ)
- Très spécifique jonction neuro-musculaire
- Très courte durée d’action ( non estérifiée rend liaison AChE fragile)
- Tx via pyridostigmine (Mestinon®) = augmentation qté Ach dans la fente synaptique
Parasympathomimétiques Indirects
Renverse les bloqueurs neuromusculaires (curares):
- Curares non dépolarisants: antagonistes compétitifs de l’Ach a/n des récepteurs nicotiniques de la jct neuro-musculaire
- Engendre une paralysie des muscles striés (utilisé pour les anesthésies générales)
- Renverse de la curarisation = inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (IAchE)
- Comme les curares non dépolarisants sont des antagonistes compétitifs, le fait d’augmenter la qté d’Ach dans la fente synaptique permet de terminer l’effet du curare
- Neostigmine permet décurariser en augmentant ACh
- Composante accessoire car molécule chargée (quaternaire) permet action directe sur récepteur ACh
Parasympathomimétiques Indirects
Lorsque l’on utilise un inhibiteur de l’acétylcholinestérase pour renverser une curarisation:
sur quel récepteur désire-t-on avoir un effet?
recepteurs nicotiniques jct neuromusculaire
Parasympathomimétiques Indirects
Lorsque l’on utilise un inhibiteur de l’acétylcholinestérase pour renverser une curarisation:
quel autre récepteur sera affecté par l’IAchE et quels
seront les effets indésirables attendus?
recepteurs muscariniques (se traduit en clinique par une activation muscarinique=bradycardie) Aussi bronchoconstriction et augmentation secretions mais moins pertinent en clinique
Parasympathomimétiques Indirects
Lorsque l’on utilise un inhibiteur de l’acétylcholinestérase pour renverser une curarisation:
-quelle classe d’agent pharmacologique pourrait nous aider
à contrer ces effets indésirables???
antimuscariniques
Parasympathomimétiques Indirects
Alzheimer
c quoi
déficit cholinergique SNC dans noyaux gris centraux
Parasympathomimétiques Indirects
Alzheimer
Traitement
Traitement:
-augmenter la concentration Ach au SNC
- inhibiteurs de l’AChE:
Ces molécules interfèrent avec l’AChE au niveau du site de liaison de l’acétylcholine au SNC
ex: la rivastigmine (Exelon®), galantamine, donepezil
Besoin de se rendre au SNC et d’avoir Absorption systémique Amines tertiaires
Parasympathomimétique
Nicotine
c quoi
Agoniste des récepteurs cholinergiques nicotiniques:
• a/n ganglions autonomes: effets dose-dépendants complexes et imprévisibles
•Effet jct neuro-musculaire= nécessite hautes doses
Parasympathomimétique
Nicotine
dose/ce que ca entraine
- Petite dose (0.3-1mg/jour = 1-2 cigarette) = légère augmentation FC et TA (Σ)
- Entraine séquentiellement stimulation gg Σ puis pΣ puis inhibition gg pΣ puis ultimement Σ (très hautes doses/intoxication)
- Intoxication nicotine: hyperTA, dyspnée, diarrhée, fasciculations puis paralysie, mort par insuffisance respiratoire
