Chimie pharmaceutique SNA sympt périphérique Flashcards
Comment Les médicaments adrénergiques exercent leur effets pharmacologique et thérapeutique?
par stimulation (agoniste) ou diminution (antagoniste) de l’activité sympathique du système nerveux autonome (SNA).
Synonymes
– stimulants adrénergiques et sympathomimétiques
– anti-adrénergiques, antagonistes adrénergiques, bloqueurs adrénergiques et sympatholytiques
Location des récepteur adrénergique
-dans le système nerveux central (SNC) et la noradrénaline est impliquée dans maintes fonctions du SNC, comprenant en cela le sommeil, les émotions, la régulation de la température corporelle et l’appétit.
Les médiateurs chimiques du système adrénergique
l’adrénaline et la noradrénaline
Les catécholamines identifie quoi
- identifie la présence d’un groupement aminé (NH2) et d’un groupement catéchol (1,2-dihydroxybenzène) dans la structure de ces composés.
- Le groupement aminé est séparé du groupement aromatique par une chaîne latérale de deux carbones dans toutes les catécholamines endogènes.
Structure des catécholamines
dans la noradrénaline le groupe méthyle de l’adrénaline a disparu
1. Épinéphrine ou adrénaline (Epipen®, TwinJectTM) -amine secondaire, dérivé N-méthylé de la
norépinéphrine
2. Norépinéphrine ou noradrénaline (Levophed®) - amine primaire
3. Dopamine (Intropin®)
- amine primaire, absence d’un groupement OH sur le carbone b de la chaîne latérale
Propriétés physicochimiques des catécholamine
Les catécholamines sont des substances polaires (hydrosolubles) qui ont des propriétés à la fois acide et basique dues à la présence:
des groupements OH aromatiques (caractère acide) (pKa 10.2) et
d’un groupement NH2 (caractère basique) (pKa 8.7)
La forme cationique en A représente 95 % des catécholamines au pH physiologique de 7,4.
Biosynthèse des catécholamines
Elles sont synthétisées par les cellules de la médullo-surrénale et par les neurones postganglionnaires du système nerveux orthosympathique.
Précurseur: L-tyrosine (La tyrosine est absorbée activement dans les neurones
Biosynthèse des catécholamines
étape
Étape 1: Hydroxylation en 3 par la Tyr hydroxylase.
• C’est l’étape limitante dans la régulation de la
biosynthèse des catécholamines.
• Le produit de réaction est le L-DO
Étape 2: Élimination du CO2
• Par une décarboxylase.
• La dopamine est généré.
• La réaction a lieu dans le cytoplasme du neurone et la dopamine formée est emmagasinée par transport actif dans des vésicules
Étape 3: Hydroxylation de la dopamine sur le Cb dans les vésicules par la dopamine b- hydroxylase.
• Génère la noradrénaline (NE)
• Les neurones dopaminergiques n’ont pas cette enzyme.
Étape 4: N-méthylation par la PNMT.
• La NE est convertie en EPI par la phényléthanolamine N-méthyle transférase (PNMT)
• La PNMT se retrouve principalement dans les surrénales. En conséquence, l’EPI sera le principal NT libéré dans le sang par les surrénales tandis que la NA est le principal NT des neurones adrénergiques post- ganglionnaires
Biotransformation des catécholamines
mono amine oxydase fait une desamination oxydativee
- formation de desadehyde peu stable
- fait de l’alcool ou acide avec desahdéhyde réductase ou deshydrogénase
- methylé les desoxyl avec cathécolamyl methyl trsnsférasde
Biotransformation de la NE amorcé par quoi
Biotransformation de la NE amorcée par la MAO
Où trouve-t-on MAO
La MAO (Monoamine oxydase) est une enzyme que l’on retrouve au niveau des mitochondries cellulaires de tous les tissus.
MAO que fait-il
Elle catalyse la désamination des amines primaires et des amines secondaires N- méthylées terminales dont le carbone a possède deux atomes d’hydrogène comme substituants (-CH2-NH2).
Il existe deux isoformes de MAO
l’isoforme A et l’isoforme B.
Substrat des deux types d’isoforme de MAO
La noradrénaline, l’adrénaline et la sérotonine sont des substrats préférentiels de la forme A tandis que la b-phényléthylamine est un substrat sélectif de la forme B.
Qu’est-ce qui amorce la biosynthèse (des cathécolamine?)
Biotransformation amorcée par la COMT (catécholamine o-méthyltransférase)
COMT c’est quoi
La COMT est une enzyme cytoplasmique distribuée dans tous les tissus mais est
absente au niveau de la jonction synaptique
COMT ce qu’elle fait
- Elle catalyse la méthylation des groupements catéchol au niveau du OH en position méta ou 3 des catécholamines.
- La recapture de la NE via un mécanisme de transport dans les terminaisons nerveuses reprend la plupart du NT (90%) présent dans la synapse et constitue la voie principale par laquelle l’effet de la NE est supprimée
utilité des utilité de la MAO et COMT
Les inhibiteurs de la MAO et de la COMT sont utilisés en thérapeutique pour leurs effets au niveau de la biotransformation des catécholamines et de la sérotonine au niveau du SNC et seront décrits dans d’autres sections.
Lieu de biosynthèse, activité et biotransformation
Neurones adrénergiques: du SNC et du SNA sympathique et surrénales. 90% réabssorbé
Récepteurs adrénergiques
C quoi
Les récepteurs adrénergiques sont des récepteurs métabotropiques (récepteurs couplés aux protéines G).
Types de récepteur adrénergique et diff pour prot G
- Ils sont subdivisés en deux types : les a et les b.
- Les récepteurs a sont divisés en sous-types a1 et a2
- Tous les récepteurs sont couplés à des protéines G, mais il y a une différence en ce qui concerne le type de protéine G avec laquelle ils sont couplés (Gs pour b , Gq pour a1 ou Gi pour a2)
Les sous-types de récepteur adrénergique
Pour chaque type de récepteurs, il existe divers sous-types dont les structures présentent de légères différences. Les récepteurs adrénergiques a sont subdivisés en sous-types a1 et a2, qui diffèrent par leur structure mais aussi par le type de messager secondaire qui est produit.
Sous type de récepteur de la classe a
Les récepteurs a1 produisent de l’inositol triphosphate (IP3) ainsi que du diacylglycérol (DAG) en guise de messagers secondaires (via Gq), tandis que les récepteurs a2 inhibent la production d’un autre messager secondaire, en l’occurrence l’AMP cyclique (via Gi).
Acitcation des sous types de récepteur de type B
Les récepteurs adrénergiques b comprennent les sous-types b1 ,b2 et b3, chacun de ceux-ci activant la formation d’AMP cyclique (via Gs). Pour compliquer le sujet encore un peu plus, les récepteurs adrénergiques a1 et a2 comprennent en outre des sous- classes (a1A, a1B, a1D, a2A, a2B, a2C).
Ce qui actice les sous-types de récepteur adrénergique
- Tous ces types et sous-types de récepteurs adrénergiques sont « activés » par l’EPI et NE, mais du fait qu’il existe de légères différences entre les structures de ceux-ci, il devrait être possible de créer des médicaments sélectifs.
- Ceci est extrêmement important lorsqu’on cherche à concevoir des médicaments qui donnent lieu à un minimum d’effets secondaires.
med adrénergique
•Ces médicaments sont en effet appelés à agir sur des structures bien précises de l’organisme, ce qui est réalisable puisque les divers récepteurs adrénergiques ne sont pas répartis de manière identique dans les divers tissus.
Structure et site de liaison des récepteurs
qui participent à la liaison de l’EPI et NE
Les domaines III, V et VI via:
• l’Asp-113 du TMD3,
• Ser-204 et Ser-207 du TMD5
• Phe-290 du TMD6
Liaison au récepteur
C quoi
Les récepteurs adrénergiques sont des récepteurs métabotropiques formés de sept hélices transmembranaires (TM).
• Trois de ces hélices (TM3, 5 et 6) prennent part au site de fixation du récepteur adrénergique b.
Liaison au récepteur
résidus
- Des études de mutagenèse ont permis de relever l’importance d’un résidu d’acide aspartique (Asp113), d’un résidu de phénylalanine (Phe290) et de deux résidus de sérine (Ser207 et Ser204).
- Ces groupes peuvent établir des liens avec l’adrénaline ou la noradrénaline, comme on le voit dans la figure suivante.
- Les résidus sérine interagissent avec les OH phénoliques de la catécholamine par l’entremise de liaisons hydrogène.
Liaison au récepteur
forces
Le cycle aromatique de la Phe290 interagit avec le cycle aromatique du catéchol via des forces de van der Waals, tandis que Asp113 établit une liaison ionique avec l’azote ionisée de l’amine.
• Il y a également une interaction par liaison hydrogène entre un groupe du récepteur et la fonction alcool qui est présente sur la chaîne alkyle de la catécholamine
• C’est au niveau de la boucle intracellulaire qui connecte le TMD5 et TMD6 qu’il y a les plus de variation entre les sous-types de récepteurs. C’est cette boucle qui est impliquée dans la liaison à une protéine G.
Structure du site de liaison
- l’Asp-113 du TMD3,
- Ser-204 et Ser-207 du TMD5
- Phe-290 et Asn293 du TMD6
Stéréochimie
Énéatninomère
- La substitution d’un OH sur le carbone b de la chaîne latérale génère un C asymétrique et la possibilité de deux énantionères (R et S) pour Epi et NE.
- C’est l’énantiomère R qui est synthétisé dans l’organisme et qui est responsable de l’activité biologique de ces produits.
Distribution des récepteurs adrénergiques
Récepteurs a1 Vaisseaux -Stimulation vasoconstriction -Blocage :vasodilatation Tube digestif -Stimulation: diminution du péristaltisme et contraction des sphincters -Blocage: augmentation du péristaltisme et relaxation des sphincters Œil -Stimulation: mydriase active -blocage:mydriase passive Vessie -stimulation:contraction -blocage: Relâchement Prostate -stimulation: contraction du muscle prostatique -blocage: relâchement du muscle prostatique Utérus -stimulation: contraction -blocage: relâchement SNC -Stimulation: augmentation de la vigilance -blocage: sédation
