Chimie pharmaceutique SNA sympt périphérique Flashcards

Question

Acitcation des sous types de récepteur de type B

Answer 1

Les récepteurs adrénergiques b comprennent les sous-types b1 ,b2 et b3, chacun de ceux-ci activant la formation d’AMP cyclique (via Gs). Pour compliquer le sujet encore un peu plus, les récepteurs adrénergiques a1 et a2 comprennent en outre des sous- classes (a1A, a1B, a1D, a2A, a2B, a2C).

Answer 2

* Tous ces types et sous-types de récepteurs adrénergiques sont « activés » par l’EPI et NE, mais du fait qu’il existe de légères différences entre les structures de ceux-ci, il devrait être possible de créer des médicaments sélectifs. * Ceci est extrêmement important lorsqu’on cherche à concevoir des médicaments qui donnent lieu à un minimum d’effets secondaires.

Answer 3

•Ces médicaments sont en effet appelés à agir sur des structures bien précises de l’organisme, ce qui est réalisable puisque les divers récepteurs adrénergiques ne sont pas répartis de manière identique dans les divers tissus.

Answer 4

Les domaines III, V et VI via: • l’Asp-113 du TMD3, • Ser-204 et Ser-207 du TMD5 • Phe-290 du TMD6

Answer 5

Les récepteurs adrénergiques sont des récepteurs métabotropiques formés de sept hélices transmembranaires (TM). • Trois de ces hélices (TM3, 5 et 6) prennent part au site de fixation du récepteur adrénergique b.

Answer 6

* Des études de mutagenèse ont permis de relever l’importance d’un résidu d’acide aspartique (Asp113), d’un résidu de phénylalanine (Phe290) et de deux résidus de sérine (Ser207 et Ser204). * Ces groupes peuvent établir des liens avec l’adrénaline ou la noradrénaline, comme on le voit dans la figure suivante. * Les résidus sérine interagissent avec les OH phénoliques de la catécholamine par l’entremise de liaisons hydrogène.

Answer 7

Le cycle aromatique de la Phe290 interagit avec le cycle aromatique du catéchol via des forces de van der Waals, tandis que Asp113 établit une liaison ionique avec l’azote ionisée de l’amine. • Il y a également une interaction par liaison hydrogène entre un groupe du récepteur et la fonction alcool qui est présente sur la chaîne alkyle de la catécholamine • C’est au niveau de la boucle intracellulaire qui connecte le TMD5 et TMD6 qu’il y a les plus de variation entre les sous-types de récepteurs. C’est cette boucle qui est impliquée dans la liaison à une protéine G.

Answer 8

* l’Asp-113 du TMD3, * Ser-204 et Ser-207 du TMD5 * Phe-290 et Asn293 du TMD6

Answer 9

* La substitution d’un OH sur le carbone b de la chaîne latérale génère un C asymétrique et la possibilité de deux énantionères (R et S) pour Epi et NE. * C’est l’énantiomère R qui est synthétisé dans l’organisme et qui est responsable de l’activité biologique de ces produits.

Answer 10

``` Récepteurs a1 Vaisseaux -Stimulation vasoconstriction -Blocage :vasodilatation Tube digestif -Stimulation: diminution du péristaltisme et contraction des sphincters -Blocage: augmentation du péristaltisme et relaxation des sphincters Œil -Stimulation: mydriase active -blocage:mydriase passive Vessie -stimulation:contraction -blocage: Relâchement Prostate -stimulation: contraction du muscle prostatique -blocage: relâchement du muscle prostatique Utérus -stimulation: contraction -blocage: relâchement SNC -Stimulation: augmentation de la vigilance -blocage: sédation ```

Answer 11

• Les récepteurs a2 se rencontrent dans le SNC, les reins, l’utérus, le pancréas, les mastocytes, plaquettes sanguines, les tissus oculaires, adipeux et intestinaux. • La stimulation des récepteurs a2 provoque : - une agrégation plaquettaire - une inhibition de la sécrétion d’insuline (pancréas) - une inhibition de la sécrétion de l’humeur aqueuse (oeil)

Answer 12

tableau 21

Answer 13

tableau 22

Answer 14

• Les récepteurs a et b sont différentiés selon leur degré de réponse aux agonistes, adrénaline (NH-CH3), noradrénaline (NH2) et l’isoprotérénol (isoprénaline). • Les récepteurs a répondent à l’effet agoniste de l’adrénaline et de la noradrénaline mais très peu à celui de l’isoprénaline: Noradrénaline ≥ Adrénaline >> isoprénaline • L’ordre de réponse est inversé pour les récepteurs b: Isoprénaline > Adrénaline > Noradrénaline

Answer 15

Isoprénaline

Answer 16

* Les récepteurs a se subdivisent en deux groupes, a1 et a2 selon le degré d’affinité de la phényléphrine et de la clonidine. * La phényléphrine a une plus grande affinité pour les récepteurs a1 tandis que la clonidine est plus fortement lié aux récepteurs a2.

Answer 17

* Les récepteurs a1 sont localisés au niveau de la membrane postsynaptique et cause entre autre la vasoconstriction de la musculature lisse. * Les récepteurs a2 sont principalement localisés à l’extrémité neuronale présynaptique et dans certaines cellules dont les cellules du pancréas où ils contrôlent la sécrétion adrénergique neuronale (effet inhibiteur) de l’insuline.

Answer 18

voir diapo26

Answer 19

Désavantages • La présence de trois groupements OH et de la fonction aminée ionisée confèrent des propriétés hydrophiles à la noradrénaline limitant sa diffusion au travers des membranes lipidiques (ex. ne pénètre pas dans le SNC). • Doit être biosynthétisée localement. • Biotransformation très rapide et complète

Answer 20

``` Adrénaline (α+β) Isoprotérénol β>>α Coltérol β2 sélectif Terbutaline β2 sélectif Salbutamol β2 sélectif Phényléphrine α Métaraminol α Méthoxamine α Éphédrine/ Pseudoéphédrine α+β Phénylpropanolamine α+β ```

Answer 21

principalement utilisés comme décongestionnant nasal pour leur effet vasoconstricteur au niveau des artérioles.

Answer 22

Phenyléphrine • Moins actif que l’adrénaline mais plus sélectif pour les a1 que les a2. • Il est actif après administration orale et sa durée d’action (vasoconstriction) est deux fois plus longue que celle de l’adrénaline. • désaminée par la MAO mais ne peut être métabolisée par la COMT. • Le OH de la chaîne latérale diminue la liposolubilité et la distribution au SNC. • Utilisé dans plusieurs produits pharmaceutiques contre la toux et décongestionnants.

Answer 23

* Le cycle imidazoline ne doit pas être substitué; * Le cycle imidazoline de ces produits a une valeur de pKa entre 10 et 11 et est donc principalement sous forme ionisée au pH 7.4; * Si X = CH2; on a des produits qui ont une certaine affinité pour les récepteurs a1; * Le cycle aromatique peut être également une structure bicyclique. * Le groupement hydrophobe encombrant sur le cycle aromatique augmente la sélectivité pour les récepteurs a1;

Answer 24

- Xylométazoline (Balminil, Otrivin) - Oxymétazoline (Dristan, Drixoral) - Naphazoline (Vasocon, Red Away) - Tétrahydrozoline (Visine)

Answer 25

* La présence du groupement Me en position a et possédant la configuration S augmente la sélectivité pour les récepteurs a2. * Il subit les mêmes réactions de biosynthèse de la NE. * Traverse la barrière hémato-encéphalique via un transporteur sélectif * Le diastéréoisomère est un agoniste sélectif des récepteurs a2A au niveau du SNC, par lequel l’effet hypotenseur résulte d’une inhibition sympathique.

Answer 26

* Lorsque X = N, on augmente la sélectivité envers les a2 par 1000 * L’introduction d’un azote abaisse le pKa du cycle imidazoline à 7.4-8.4 * Rend les produits plus liposolubles et ont une meilleure distribution au SNC

Answer 27

• La clonidine présente, comme la noradrénaline, une charge positive sur une tête cationique relativement dégagée, une possibilité de création de liaison hydrogène au niveau de l’azote exocyclique et un noyau aromatique se présentant à l’établissement d’une liaison par transfert de charge.

Answer 28

Clonidine (Catapres®) Apraclonidine (IopidineMD) Tizanidine (Zanaflex®) Brimonidine (AlphaganMC)

Answer 29

• Utilisés comme antihypertenseur et dans le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate (BPH)

Answer 30

• Produits dont la structure chimique est complètement différente de celle des agonistes. Leur structure a 4 composantes : – structure bicyclique de type quinazoline – l’amine en position 4 est déterminante de l’affinité pour le récepteur a1. – le cycle pipérazine qui n’est pas essentiel à l’activité. – substituant sur l’azote du cycle pipérazine qui détermine les propriétés pharmacocinétiques

Answer 31

Prazosine (Minipress®) • R = cycle furane • Biodisponibilité ~65% • Durée d’action 4-6h Terazosine (Hytrin®) • R = cycle tétrahydrofurane • Biodisponibilité ~90% • Durée d’action >18h Doxazosine (CarduraTM) • Cycle benzodioxane (plus liposoluble) • Biodisponibilité ~65% • Durée d’action 18-36h

Answer 32

Alfuzosine (Sivem®) • Structure analogue à la térazosine, à l’exception que les deux N de la pipérazine sont dans une chaîne • Plus sélectif pour les récepteurs a1A Tamsulosine (Flomax®) • Structure unique, plusieurs groupements et héréroatomes occupe le même espace que l’Alfuzosine

Answer 33

* Les récepteurs a1A représentent 70 % de la population des récepteurs adrénergiques de la prostate. * L’Alfuzosine et la Tamsulosine sont des médicaments de premières lignes pour le traitement de l’hyperplasie bénigne de la prostate (BPH) * Ces 2 médicaments ont également peu d’effets secondaires cardiovasculaires

Answer 34

Isoprotérénol ou Isoprénaline (Isuprel) • catécholamine (présence des OH aux positions 3 et 4 du cycle aromatique) • substitution de l’azote terminale par un groupement alkyle qui procure la sélectivité pour les récepteurs b • métabolisé par le COMT mais non par la MAO

Answer 35

* Les récepteurs b1 augmentent le rythme et la force des contraction cardiaque * Substitution de l’amine par un groupement volumineux * la présence du méthyle introduit un carbone asymétrique (*) * l’énantiomère dextrogyre R-(+) est 10 fois plus actif que l’énantiomère lévogyre S-(-) * métabolisé par la COMT mais non par la MAO * t 1⁄2 plasmatique de 2 minutes après injection intraveineuse

Answer 36

• Pharmacothérapie : les agonistes b2 sont principalement utilisés comme bronchodilatateurs et dans le traitement du glaucome pour les effets vasodilatateurs au niveau de la musculature lisse.

Answer 37

• L’isoprotérénol (isoprénaline) a servis de point de départ pour le développement d’agonistes sélectifs pour les récepteurs β2

Answer 38

Étape 1. • La substitution du OH en position 3 par un groupement capable de former des interactions hydrogène augmentait la sélectivité. • Les meilleurs résultats ont été obtenus avec un groupement CH2OH (Salbutamol) et formamide (Formotérol) Étape 2. Grossir le substituant alkyle sur l’azote. substitution d’une longue chaîne latérale sur l’azote qui augmente la liposolubilité et une durée d’action plus longue (12 heures) Étape 3. Modification de la structure « catéchol » (3,4-OH) en résorcinol (3,5-OH).

Answer 39

``` Salmétérol (Serevent®) • +fluticasone = Advair • log P ~4.2 Vilantérol • Accepté en 2013 • +fluticasone = Breo Ellipta • +umeclidinium = Anoro Elipta ```

Answer 40

``` Terbutaline (Bricanyl®) • groupement tert-butyle CH3 CH3 Fénotérol (Bérotec®) • analogue à la dobutamine ```

Answer 41

Tous commercialisés sous forme d’un mélange racémique dû à la présence du OH sur la chaîne latérale.

Answer 42

augmentent la sélectivité pour les b2; éliminent presque complètement la biotransformation par la COMT et MAO; Diminue la vitesse d’élimination et augmentent la durée d’action.

Answer 43

* Le salmétérol et le vilantérol se distingue par la longue chaîne aliphatique sur l’amine. Il est beaucoup plus liposoluble que les autres dérivés et sa durée d’action est plus longue. * Leur structure particulière leur confère un site additionnel de fixation aux récepteurs b2 responsable de leur effet agoniste qui est 50X supérieur à celui du salbutamol.

Answer 44

1. Remplacer les deux OH phénoliques de l’isoprotérénol par deux atomes Cl Résultat : une activité d’agoniste partiel est conservée mais le site est bloqué. 2. L’introduction d’un pont méthylène-oxy (O-CH2) entre le cycle aromatique et le carbone Cb augmente de beaucoup l’effet antagoniste. Résultat : un antagoniste pur, le propranolol a été obtenu

Answer 45

voir slide 47

Answer 46

``` Propranolol (Indéral®) • Très bien absorbé (~90%) mais effet de premier passage important. ~25% atteint la circulation sanguine intacte. • pKa ~9.4 • logP~3.48 • Passe la BHE Nadolol (Corgard®) • Très hydrosoluble et incomplètement absorbé. • Biodisponibilité orale ~30% • pKa ~9.6 • logP~0.8 • Moins d’effet au SNC ```

Answer 47

les récepteurs b1 sont presqu’exclusivement concentrés au niveau du myocarde et sont principalement responsables des effets chronotropes et inotropes positifs.

Answer 48

Les antagonistes b1 sélectifs sont utilisés principalement pour leurs effets antihypertenseurs et anti-arythmiques.

Answer 49

Le propranolol est un b-sympatholytique non sélectif, c’est-à-dire que cette substance agit en tant qu’antagoniste aussi bien au niveau des récepteurs b2 que des récepteurs b1. Ceci ne constitue normalement pas un problème, sauf si le patient est asthmatique, étant donné que le propranolol peut déclencher une crise d’asthme en antagonisant les récepteurs b2 des muscles lisses bronchiques. Ces muscles lisses, en se contractant, provoquent une bronchoconstriction, ce qui obstrue les voies respiratoires.

Answer 50

* Les bloqueurs b non sélectifs peuvent déclencher une crise d’asthme en antagonisant les récepteurs b2 des muscles lisses bronchiques. * Des antagonistes b1 étaient donc nécessaires.

Answer 51

Le practolol, qui n’est pas aussi puissant que le propranolol, est un antagoniste b1- sélectif au niveau du cœur et qui ne bloque pas les récepteurs b2 vasculaires ou bronchiques. Il dut cependant être retiré du marché après quelques années en raison de l’apparition, chez un petit nombre de patients, d’effets secondaires inattendus, mais graves (par exemple, éruptions cutanées, problèmes oculaires et péritonites).

Answer 52

• Des études SAR ont démontré que le groupe amido devait se trouver en position para sur le cycle aromatique, plutôt qu’en ortho ou méta, si on souhaitait maintenir une sélectivité pour les récepteurs b1. Ceci indique qu’une interaction supplémentaire par liaison hydrogène doit exister dans les récepteurs b1 et pas dans les récepteurs b2.

Answer 53

• Le remplacement du groupe acétamido par d’autres fonctions capables de réaliser des liaisons hydrogène a abouti à toute une série de b1-bloquants cardiosélectifs qui furent mis sur le marché (l’acébutolol, l’aténolol, le métoprolol et le bétaxolol).

Answer 54

``` Aténolol (Ténormin®) •Hydrosoluble et modérément absorbé au tractus GI (~90%) •Biodisponibilité orale ~50- 60% •log P ~ 0.2 •Ne passe pas significativement la BHE •Moins d’effet au SNC Métoprolol (Lopresor®) •Absorbé à 95% mais effet de premier passage important. •Biodisponibilité orale ~45% •log P ~ 1.9 Bisoprolol (Monocor®) •Biodisponibilité orale ~80% •log P ~ 2.0 ```

Answer 55

Action indirecte : • agoniste qui facilite le relargage neuronale de la NE Action mixte : • agent qui a un effet agoniste en plus d’un effet indirect

Answer 56

Ces produits sont utilisés dans le traitement des troubles d’attention et d’hyperactivité chez l’enfant et comme agent anorexiant (diminue l’appétit) et décongestionnant nasal.

Answer 57

* L’absence de groupement hydroxyle sur le cycle aromatique permet leur distribution au niveau du SNC. * Elles ont une affinité faible pour les récepteurs adrénergiques. * Par contre, ces substances sont reconnues par les transporteurs membranaires des catécholamines, EPI, NE et DA et leur action n’est pas spécifique.

Answer 58

transportés à l’intérieur de l’extrémité axonale présynaptique par les transporteurs membranaires de recapture (étape 1); puis inhibent de manière compétitive le stockage vésiculaire des médiateurs et leur dégradation par la MAO (étapes 2 et 3); l’augmentation de la concentration cytoplasmique de NT et d’ions Na+ provoque une inversion de la direction de transport par le transporteur membranaire et une libération de médiateur (étape 4); De plus, la recapture neuronale des médiateurs est diminuée (étape 5), ce qui prolonge leur durée de vie dans la fente synaptique et leurs effets sur les récepteurs. L’action de ces molécules est bloquée par les inhibiteurs des transporteurs vésiculaires (réserpine) et membranaires (cocaïne)

Answer 59

• Ce sont tous des produits basiques (amines); • La distance de 2 carbones entre la fonction aminée et le cycle aromatique est importante à l’activité sympathomimétique; • Absence de OH sur le cycle aromatique = facilite la distribution au niveau de SNC. En conséquence, ces produits ont des effets stimulants du SNC; • Le OH sur la chaîne latérale en b limite la pénétration au SNC en diminuant la liposolubilité mais diminue l’effet indirect. Par contre, il favorise un effet agoniste; • Le méthyle sur le carbone a favorise l’effet indirect; • La présence d’un substituant (ex. CH3) sur le carbone a augmente la durée d’action en éliminant la biotransformation par la MAO; • La présence d’un substitut autre qu’un méthyle sur l’azote terminal diminue l’effet indirect;

Answer 60

* Plusieurs de ces produits sont commercialisés sous forme de mélange racémique. * La dextroamphétamine (énantiomère S) est 10 fois plus active que l’énantiomère lévogyre. * L’Adderall XR est une formulation à libération contrôlée de différents sels d’amphétamine qui a été commercialisée pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec ou sans hyperactivité. * La formulation est constituée de quatre sels d’amphétamine (amphétamine aspartate, amphétamine sulfate, dextroamphétamine saccharide, dextroamphétamine sulfate) en quantités égales

Answer 61

La substitution du cycle aromatique par des groupements MeO augmente de beaucoup la liposolubilié et l’effet hallucinogène qui serait relié à une activité dopaminergique.

Answer 62

* Ester Lamine est une professeure de musique qui souffre d’hypertension. * Agée de 53 ans, elle fume depuis qu’elle a 14 ans. Elle commence a avoir de la difficulté avec son contrôle de respiration lorsqu’elle joue d’un instrument à vent et est régulièrement à bout de souffle lorsqu’elle utilise les escaliers ou fait de l’exercice. * Sa pression sanguine était contrôlée avec un diurétique (hydrochlorothiazide) mais elle a progressé au point où une combinaison thérapeutique doit être utilisée. * Son médecin désire introduire un bêta-bloqueur pour contrôler sa pression sanguine et vous demande votre opinion sur les molécules suivantes. * Parmi les molécules ci-dessous, laquelle est la plus appropriée pour le cas de madame Lamine.