Résumé C3 CH12 : Les médicaments antithombotiques

Question 1

Nommez : Les anticoagulants disponibles (3)

Answer 1

• les héparines
• les antivitamines K
• et les anticoagulants directs.

Question 2

Nommez les cibles : AntivitaminesK (4)

Answer 2

facteurs II, VII, IX et X

Question 3

Nommez les cibles : Héparine (2)

Answer 3

facteurs IIa et Xa via l’antithrombine

Question 4

Nommez les cibles : Anticoagulants directs (2)

Answer 4

Facteur IIa ou Xa spécifiquement

Question 5

Décrire les complications des anticoagulants (2)

Answer 5

• Complication hémorragique, c’est la complication de loin la plus fréquente de tous les anticoagulants et aucun anticoagulant n’y échappe.
• Elle peut survenir non seulement chez des patients « trop anticoagulés », mais aussi chez les patients en zone thérapeutique.

Question 6

Décrire : Évaluation à faire avant de débuter une anticoagulopathie (5)

Answer 6

• On doit obtenir une démonstration objective de la thrombose ou de l’embolie.
• On doit rechercher un déficit pré-existant de l’hémostase (histoire de cas, TCA, INR, numération plaquettaire)
• Vérifier la fonction rénale car c’est la voie d’excrétion principale pour les HBPM et anticoagulants oraux directs.
• S’assurer qu’il n’y a pas de contre-indication absolue ou relative à l’anticoagulothérapie.
• Prévenir les complications hémorragiques :
  
  • Rechercher si le patient appartien à un sous-groupe à risque élevé d’hémorragies
  • Par diverses mesures d’absention surtout : pas d’aspirine, de biopsie d’organe, de ponction de vaisseaux centraux, etc.

Question 7

Nommez : Contre-indications ABSOLUES de l’anticoagulothérapie (7)

Answer 7

• Déficit préalable sévère de l’hémostase
• Hémorragie intracérébrale ou sous-arachnoidienne
• ACV hémorragique
• Toute hémorragie grave active
• Chirurgie ou traumatisme récent au cerveau, à l’œil ou à la moelle épinière
• Hypertension artérielle maligne
• Rétinopathie hémorragique sévére

Question 8

Nommez : Contre-indications RELATIVES de l’anticoagulothérapie (7)

Answer 8

• Déficit préexistant de l’hémostase d’intensité modérée ou légère
• Hémorragie gastro-intestinale active ou appréhendée
• ACV récent
• Rétinopathie diabétique
• Intervention chirurgicale ou traumatisme majeur récent
• Hypertension sévère (> 200 mmHg et/ou > 120 mmHg)

Question 9

On retrouve 3 sortes d’héparine. Nommez les.

Answer 9

• Héparine standard
• Héparine de bas poids moléculaire
• Fondaparinux

Question 10

Les héparines ont besoin de ___ pour produire leur effet anticoagulant.

Answer 10

Les héparines ont besoin de l’antithrombine pour produire leur effet anticoagulant.

Question 11

Décrire le mécanisme d’action de l’héparine (5)

Answer 11

• Les héparines ont besoin de l’antithrombine pour produire leur effet anticoagulant.
• Les héparines se lient à l’antithrombine qui se liera ensuite au facteur IIa ou Xa.
  
  • La liaison à l’héparine accélère énormément la formation du complexe (AT + enzyme activée)
    
    • 1000 à 2000X
• Pour inhiber le facteur Xa les molécules d’héparine peuvent lier seulement l’antithrombine.
  
  • C’est l’antithrombine qui liera ensuite le Xa pour provoquer l’inhibition.
  • Par conséquent, l’héparine standard, l’HBPM et le fondaparinux peuvent tous inhiber le facteur Xa car ceux-ci possèdent des fragments assez courts.
• Pour inhiber la thrombine (IIa), les molécules d’héparine doivent lier à la fois l’antithrombine et le IIa, ce qui nécessite des fragments d’héparine plus longs.
  
  • Par conséquent, les HBPM sont moins efficaces pour inhiber le facteur IIa.
  • Cela explique pourquoi l’héparine standard est 2 à 4X plus puissante que les HBPM pour inhiber le IIa.
  • Le fondaparinux, pour sa part, ne peut pas inhiber la thrombine.
• Toutes les héparines :
  • Doivent être injectées (S/C ou IV)
  • Une fois dans la circulation, les héparines anticoagulent le sang immédiatement.
  • Comme l’héparine standard est plus puissante que l’HBPM pour inhiber le IIa, les doses thérapeutiques d’héparine standard allongent franchement le TCA, ce qui n’est pas le cas avec les doses thérapeutiques d’HBPM.

Question 12

Nommez les contre-indications aux héparine (2)

Answer 12

• sont celles de tous les anticoagulants.
• Toutefois, une réaction antérieure à l’héparine (thrombopénie ou allergie) est également une contre-indication.

Question 13

Décrire le mécanisme d’action : Héparine standard

Answer 13

• Elle se combine à de nombreuses protéines plasmatiques, à la surface des plaquettes, aux cellules endothéliales et aux macrophages.
  
  • Lorsqu’on ajoute de l’héparine standard à du plasma, les protéines plasmatiques lient en moyenne 50%. Les molécules d’héparine sont donc capturées et non-biodisponibles pour produire leurs effets anticoagulant via l’antithrombine.
  • Cette liaison est très variable et responsable de l’effet imprévisible de l’héparine.
• En conséquence, on obserbve :
  
  • Une absorption variable et une biodisponibilité sanguine incomplète après injection par voie S/C.
  • Une importante variabilité de l’action anticoagulante.
  • Un obligation d’exercer une surveillance biologique pour maintenir le patient hépariné à l’intérieur d’un écart thérapeutique défini.
  • Aux doses thérapeutiques, la 1⁄2 vie sanguine est très variable (30 minutes à 6h00).

Question 14

L’héparinothérapie doit donc être surveillée et ajustée par des contrôles sanguins périodiques. Décrivez la surveillance (3)

Answer 14

• Le temps de céphaline activé est le test habituel.
• La zone recommandée pour plusieurs réactifs de TCA est de 1.5 à 2.5X la normale du test.
• Le TCA doit être fait habituellement 6h après un changement de posologie et 1X par jour durant tout le traitement.

Question 15

La zone thérapeutique de l’héparine standard est atteinte plus rapidement comment? (1)

Answer 15

si le bolus et la perfusion sont calculés en prenant le poids du malade en considération, plutôt que d’utiliser une dose fixe.

Question 16

Le TCA de certains patients ne s’allongera pas même avec de fortes doses d’héparine. Les principales causes sont quoi? (3)

Answer 16

• Une thrombose veineuse ou embolie pulmonaire massive
• Un déficit de l’antithrombine
• Un taux très élevé du facteur VIII

Question 17

L’héparine standard peut avoir des effets secondaires. Nommez les (4)

Answer 17

• Thrombopénie : dans 1 à 3% des cas; s’observe plus avec l’héparine standard
• ⬇️ du taux de l’antithrombine
• Ostéoporose : complique occasionnellement une héparinothérapie S/C prolongée.
• Allergies

Question 18

Au cours des dernières années, l’héparine standard a été remplacé par les ___ dans la majorité des indications.

Answer 18

Héparines de bas poids moléculaire (HBPM)

Question 19

Il y a plusieurs héparines de bas poids molécules, mais elles ont en commun quoi? (3)

Answer 19

• Longueur de chaînes nettement plus courte que l’héparine standard
• Anti-Xa efficaces via l’action de l’AT
• Relativement moins puissantes pour inhiber le thrombine que l’héparine standard

Question 20

Expliquez les avantages des HBPM vs héparine standard (2)

Answer 20

• La réduction de la longueur des chaines polysaccharidiques modifie les propritétés pharmacologiques des HBPM et leur confère plusieurs avantages sur l’héparine standard.
• Les HBPM ont une affinité diminuée pour les protéines plasmatiques, les macrophages, les plaquettes, les plaquettes, etc.

Question 21

Nommez les avantages des HBPM vs héparine standard (2)

Answer 21

• Il en résulte que, comparativement à l’héparine standard, les HBPM ont les avantages suivants :
  
  • Biodisponibilité plus grande et taux de récupération dans le plasma plus élevé.
  • 1⁄2 vie plasmatique plus longue et comportant moins de variabilité individuelle.
• Ainsi, l’HBPM permet un degré d’anticoagulation plus prévisible et plus uniforme avec des doses fixes.
  
  • Un monitoring sanguin n’est donc pas nécessaire !

Question 22

Les HBPM sont administrées à doses thérapeutiques fixes aux ___heures.

Answer 22

Les HBPM sont administrées à doses thérapeutiques fixes aux 12 ou 24h.

• C’est là un très gros avantage p/r à l’héparine standard.
• Ceci rend possible le traitement à domicile des TEV en phase aiguë

Question 23

Nommez : Les effets secondaires des héparines de bas poids moléculaire (3)

Answer 23

• Ostéoporose : le risque est plus faible que avec l’héparine standard
• Thrombopénie : moins fréquente que avec l’héparine standard. Toutefois, lorsque l’héparine standard a causé une thrombopénie immunitaire, on ne peut pas la remplacer par une HBPM car on observe une réaction croisée dans 90% des cas.
• Allergies

Question 24

Décrire : Fondaparinux (2)

Answer 24

• Elle s’administre par voie S/C 1X par jour.
• Elle peut petre utilisée dans la prévention et le traitement des TEV et dans les syndromes coronariens aigus.

Question 25

Comparez Héparine standard et HBPM selon :

• Poids moléculaire moyen (daltons)
• Activité anti-IIa
• Activité anti-Xa
• Biodisponibilité plasma après faibles doses S/C
• Activité coagulante
• Monitoring sanguin
• 1⁄2 vie plasmatique
• Thrombopénie causées par l’héparine

Answer 25

Question 26

Les antagonistes de la vitamine K (AVK) sont admisnistrées par quelle voie? (2)

Answer 26

• Les antivitamines K sont administrées par voie orale, contrairement aux héparines.
• Cette propriété leur confère un avantage appréciable sur les héparines pour le traitement et la prophylaxie de longue durée, en particulier pour des sujets non-hospitalisés.

Question 27

C’est quoi le delai d’action : Les antagonistes de la vitamine K (AVK)

Answer 27

• Les AVK n’anticoagulent pas le malade instantanément contrairement aux héparine.
• Il faut en effet 4 à 6 jours pour qu’elles produisent une anticoagulation pleinement efficace.

Question 28

L’antivitamine-K se lie à quoi? (1)

Answer 28

Facilement absorbé par le petit intestin, les antivitamines-K se lient fortement à l’albumine plasmatique (97%), ce qui ne laisse que 3% de fraction libre, laquelle est active.

Question 29

La vitamine K est nécessaire pour que les protéines vitamines K dépendantes soit fonctionnelles. Nommez des exemples. (6)

Answer 29

• Quatre protéines de la coagulation :
  
  • facteur II
  • VII
  • IX
  • X
• Deux protéines anticoagulantes :
  
  • protéine C
  • et protéine S

Question 30

C’est quoi l’effet de L’antivitamine-K sur la disparition des protéines vitamines-K dépendantes du sang? (2)

Answer 30

• L’antivitamine-K n’affecte pas la disparition des protéines vitamines-K dépendantes du sang.
• En effet, la disparition des protéines se produit conformément à leur 1⁄2 vie sanguine naturelle.

Question 31

C’est quoi la 1⁄2 vie plasmatique approximative des protéines de coagulation vitamine-K dépendantes

• Facteur VII
• Facteur IX
• Facteur X
• Facteur II

Answer 31

• Facteur VII : 6h
• Facteur IX : 24h
• Facteur X : 40h
• Facteur II : 72h

Question 32

C’est quoi la 1⁄2 vie des protéines anticoagulantes vitamine-K dépendantes? (2)

Answer 32

• Protéine C : 8h
• Protéine S : 48h

Question 33

C’est quoi l’objectif thérapeutique d’un traitement anticoagulant avec AVK? (2)

Answer 33

• est de diminuer l’activité coagulante des 4 facteurs vitamine-K dépendants à environ 25% de la normale.
  
  • Il faut donc plusieurs jours pour atteindre cet objectif.
• est d’amener l’INR en zone thérapeutique.
  • Même si l’INR atteint la cible après 2 ou 3 jours, l’effet antithrombotique prend au moins 4 jours.
  • C’est pourquoi il est important pendant les 4 à 6 premiers jours du début d’un traitement à la warfarine de poursuivre simultanément l’héparinothérapie IV ou l’HBPM (chevauchement).

Question 34

Nommez : Les contre-indications des AVK (2)

Answer 34

Les contre-indications des AVK sont celles de tous les anticoagulants ainsi que celles-ci :

• Grossesse (tératogène)
• Malade inapte à gérer son traitement (incompréhension, mémoire défaillante, négligence, éthylisme, écarts alimentaires).

Question 35

On utilise quoi pour la surveillance biologique des antagonistes de la vitamine K (AVK)? Expliquez (4)

Answer 35

• INR
• Durant les 3 ou 4 premiers jours de traitement, l’⬆️de l’INR reflète surtout la diminution du facteur VII vu sa 1⁄2 vie très courte par rapport aux autres facteurs.
• On peut donc voir un effet anticoagulant (allongement de l’INR) sans effet antithrombotique
• L’effet antithrombotique recherché est atteint lorsque tous les facteurs sont diminués soit 4 à 6 jours après le début du traitement.

Question 36

Pour la majorité des indications, l’objectif de l’anticoagulation est un INR entre __ et __.

Answer 36

2 et 3.

Question 37

Nommez les règles de conduite pratique du taitement avec une AVK (3)

Answer 37

• On prescrit généralement 5 mg par jour de warfarine pour les 2 premiers jours.
• Dès le matin du jour 3, le résultat de l’INR sert à déterminer la posologie appropriée.
• L’INR est mesuré chaque jour pour la 1ère semaine, puis 2 à 3X durant la 2e semaine puis à intervalles de plus en plus longs.

Question 38

Lorsque l’anticoagulation est stable, la mesure de l’INR change comment? (1)

Answer 38

est progressivement espacée jusqu’à un intervalle de 4 semaines, mais pas davantage car le traitement se déstabilise fréquemment.

Question 40

Il existe de nombreuses causes de déstabilisation d’un traitement avec une antivitamine-K. Nommez les. (7)

Answer 40

• Dose oubliée ou érronée
• Débalancement nutritionnel (manque ou excès de vitamine K)
• Médicaments potentialisateurs ou antagonistes de l’antivitamine-K
• Éthylisme chronique ou ingestion aiguë importante d’alcool
• Maladie hépatique et congestion passive au foie
• Facteurs psychosociaux (mauvaise compréhension, troubles de mémoire, négligeance)
• Dans bien des cas, on n’identifie pas de cause pour la déstabilisation de l’INR.
  • Pour y remédier, on augmente ou diminue, selon le cas, la dose de warfarine de 15 à 20%.

Question 41

Il existe divers mécanismes d’interaction médicamenteuse avec les antivitamines-K. Nommez les (2)

Answer 41

• Médicaments potentialisateurs
  
  • Liste très longue
  • Plusieurs ont un effet modéré, mais un petit nombre peut augmenter l’INR jusqu’à plus de 15 et causer une hémorragie mortelle.
  • Une interraction grave et fréquente est causée par l’administration concomitante de TMP-SMX.
• Médicaments antagonistes
  
  • La majorité accélère le catabolisme hépatique de l’antivitamine-K par induction enzymatique.
  • Ce mécanisme est surnois car il est actif qu’après 2 à 3 semaines d’administration du médicament antagoniste.

Question 42

L’antivitamine-K peut entrainer des effets secondaires. Nommez les. (3)

Answer 42

• Nécrose cutanée : peut survenir dans les premiers jours de trairement.
  
  • Surtout chez les sujets déficients en protéine C ou S.
• Autres lésions cutanées : érythème, alopécie, orteil pourpre
• Embyopathie : la période critique se situe entre la 6e et 12e semaine de gestation.

Question 43

Décrire ces propriétés de l’antivitamine-K (8)

• Administration
• Délai d’action
• Interaction avec la diète
• Interaction médicamenteuse
• Tests sanguins
• Antidote
• Saignement
• Tératohénécité

Answer 43

• Administration : Orale
• Délai d’action : Délai (4 à 6 jours)
• Interaction avec la diète : ++++
• Interaction médicamenteuse : ++++
• Tests sanguins : Nécessaires
• Antidote : Oui
• Saignement : Oui
• Tératohénécité : Oui

Question 44

Les anticoagulants directs ont comme cible quoi? (2)

Answer 44

soit le facteur Xa ou le facteur IIa.

Question 45

Nommez le 1e choix pour la thromboembolie veineuse (1)

Answer 45

Les anticoagulants directs

Question 46

Nommez les caractéristiques : Les anticoagulants directs (4)

Answer 46

• Action rapide
• Administration orale (pour la plupart)
• Peu d’interaction avec la diète et les médicaments
• Pas de nécessité de monitoring sanguin

Question 47

Nommez des inhibiteurs oraux directs du facteur Xa qui sont approuvés au Canada (3)

Answer 47

• RIVAROXABAN
• L’APIXABAN
• L’EDOXABAN

Question 48

Nommez un inhibiteur oral direct du facteur IIa (2)

Answer 48

• DABIGATRAN
• Un antidote est maintenant disponible pour renverser spécifiquement l’effet anticoagulant.

Question 49

C’est quoi le risque de saignement des anticoagulants directs (1)

Answer 49

Leur risque de saignement est comparable à celui des autres anticoagulants.

Question 50

Décrire : Surveillance biologique des anticoagulants oraux directs (2)

Answer 50

• Le monitoring sanguin de l’effet anticoagulant des AOD n’est pas nécessaire.
• Toutefois, il faut s’assurer de vérifier périodiquement la FSC ainsi que les fonctions rénale et hépatique, minimalement 1X par année et plus souvent pour les patients à risque.

Question 51

Nommez indications : Médicaments antiplaquettaires (2)

Answer 51

• Particulièrement indiqués pour les processus thrombogènes dans lesquels les plaquettes jouent un rôle primordial.
• Ils sont utilisés surtout pour prévenir et traiter les throboses artérielles et ont peu d’efficacité pour le traitement ou la prévention des thromboses veineuses.

Question 52

Nommez des antiplaquettaires (2)

Answer 52

• Aspirine
• Les inhibiteurs des récepteurs de l’ADP
  
  • Le clopidogrel en fait partie.

Question 53

Décrire mécanisme d’action : Aspirine (5)

Answer 53

• L’acide acétylsalicylique inhibe irréversiblement la cyclo-oxygénase plaquettaire
• La synthèse des prostaglandines et leur dérivé, la thromboxane A2, est supprimée.
• 30 min après l’ingestion de 325mg d’aspirine, la synthèse de thromboxane A2 est presque totalement supprimée.
• Les plaquettes circulantes sont incapables de synthétiser de nouvelles molécules de cyclo-oxygénase. En conséquence, l’aspirine les inhibe pour le restant de leur vie, en moyenne 4 à 5 jours.
  
  • Après ce délai, il y a autant de plaquettes nouvelles que de plaquettes anciennes de sorte que l’hémostase primaire a retrouvé suffisamment d’efficacité pour permettre qu’une intervention chirurgicale soit pratiquée sans risque hémorragique important.
• L’aspirine diminue également la production de prostacycline endothéliale.

Question 54

La synthèse des prostaglandines et leur dérivé, la thromboxane A2, est supprimée avec l’aspirine. Il en résulte quoi comme effet? (4)

Answer 54

• Diminution de la sécrétion plaquettaire d’ADP et de sérotonine
• Réduction de la 2e vague d’agrégation
• Léger allongement du temps de saignement
• Réduction de l’activité procoagulante des plaquettes.

Question 55

L’aspirine diminue également la production de prostacycline endothéliale. Décrire les effets (3)

Answer 55

• Ceci devrait ⬇️ l’effet antithrombotique car la prostacycline est un puissant antiplaquettaire naturel.
• En réalité, l’action antithrombotique n’est pas abolie pour autant puisque la synthèse de nouvelles molécules de cyclo-oxygénase endothéliale n’est pas inhibée.
• Ainsi, 24h après la dernière dose d’aspirine, l’activité de la cyclo-oxygénase endothéliale et sa production de prostacycline sont en grade partie restaurées.

Question 56

Décrire : Les inhibiteurs des récepteurs de l’ADP (2)

Answer 56

• Le clopidogrel en fait partie.
• Ces médicaments bloquent spécifiquement les récepteurs plarquettaires de l’ADP, inhibant ainsi les 2 phases de l’agrégation plaquettaire.

Question 57

Décrire : Les agents thrombolytiques (3)

Answer 57

• Tous les médicaments thrombolytiques (ou fibrinolytiques) sont des acivateurs de la fibrinolyse qui transforment le plasminogène en plasmine.
• Leur propriété thérapeutique principale est de pouvoir rétablir rapidement la circulation artérielle et de mettre fin à l’ischémie.
• La fibrine, située au sein des thrombi, est la cible à laquelle s’attaquent avant tout ces médicaments, mais ils dissolvent également la fibrine utile des bouchons hémostatiques.
  
  • Un traitement fibrinolytique systémique comporte donc toujours des risques importants d’hémorragie ou de récidive d’hémorragie.

Question 58

Les agents thrombolytiques sont indiqués principalement dans quoi? (2)

Answer 58

• dans les maladies artérielles.
• Ils ont aussi été étudiés dans les TEV où on a démontré qu’ils induisent une meilleure lyse du thrombus que les anticoagulants.
  • C’est pourquoi leur utilisation peut se justifier dans les cas d’embolie pulmonaire ave choc ou de thrombose veineuse extensive.
  • Toutefoi, les bénéfices à long terme ne sont pas clairement établis et leur risque hémorragique est plus élevé.

Question 59

Nommez : Les situations où on peut considérer l’utilisation des agents thrombolytiques (2)

Answer 59

• L’embolie pulmonaire massive avec répercussions hémodynamiques
• La thrombose veineuse profonde extensive