Réponse Immunitaire Antitumorale Flashcards
Père de l’immunothérapie
William Coley
Principe vaccination anti tumorale
Injecter des cellules tumorales tuées
Il faut surtout transférer les LT
Recombinase pour avoir toutes les cellules de l’immunité
Gène RAG
Voies principales de la RI anti tumorale
Th1 et voies cytotoxiques
Déficits immunitaires génétiques ex
Ataxie télangiectasie
Sd de Wiskott-Aldrich
T21 +++
—> quand on a moins de LT fonctionnels, on fait + de cancers
Déficits immunitaires acquis ex et ttt
VIH non controlé
Immunosuppresseurs
LMNH associé à
EBV
Sarcome de Kaposi associé à
HHV8 (herpès)
Effet GVHD
Graft Versus Host Disease
On peut en mourir car le greffon reconnaît comme étranger le corps dans lequel il est arrivé
Effet GVL
Greffon VS Leucémie
Effet voulu
Mode de détection des sd paranéoplasiques
Maladie auto-immune donc tjrs chercher un kc suite à une maladie auto-immune
Ttt mélanome induit …
Vitiligo
TILs
Lymphocytes infiltrées dans la tumeur
Qtté corrélée au pronostic surtout CD8 ou Th1, pbique si Th17 ou Treg car immunosuppresseurs
TAA ou AAT
Ag associés à la tumeur appelés à tort car ce sont uniquement des marqueurs produits par les tumeurs et par les tissus sains, prot normales mais une fois qu’elles sont anormales elles sont surexprimées
Protéines produites par la cellule tumorale plus ou moins mutée et plus ou moins spécifique
Leur intérêt est d’être la cible de la RI ou d’un ttt
SURVEILLANCE DU TTT
5 grands types d’Ag tumoraux
Molécules exprimées en dehors du site privilégié
Mutations / translocations NeoAg
Modification post traductionelle (glycosylation)
Protéine normale surexprimée
Ag qui correspond au pathogène responsable de la transformation de la cellule en cellule tumorale
L’utilisation thérapeutique de la RI anti tumorale se fait par …
Les TAA (Tumor Associated Antigenes) présentés par le CMH
MAGE-A1
Uniquement utilisé avec HLA-A1 (peptides endocellulaires)
Kc œsophage, sein, prostate et testicule normal
MART-1
Uniquement avec HLA A2
Mélanome
CHU Nantes
Tri magnétique
A la fin il ne reste que les LT avec le récepteur contre les Ag tumoraux
CARt cells
On ajoute un Ac sur les LT
Permet de cibler la réponse T sans passer par par les périodes et les CMH
Contre les maladies auto-immunes
Médicaments check point inhibitor
Anti CTLA 4 (ipilimumab)
Anti PD-1 et anti PD-L1
On va bloquer des mécanismes physiologiques d’inhibition pour réveiller le SI
Anti CTLA 4 = ipilimumab
Deuxième signal = liaison CD40 / CD40L ou CD28 avec CD80/CD86 +++
=> activation LT qui exprime CTLA4 (affinité +++ avec CD80/86) qui envoie un signal inhibiteur.
L’ipilimumab empêche cette liaison
=> signal positif et TOUS les LT se réveillent même ceux non spécifiques de la tumeur (pb avec maladies auto-immunes)
Anti PD-1 et anti PD-L1
Récepteurs qui permettent aux LT de s’inhiber (apoptose)
PD-L1 exprimé par bcp de cellules dont les tumorales (bénéfiques pour elles)
Donc on inhibe la liaison et on empêche les cellules tumorales de tuer les LT mais tjrs maladies auto-immunes car liaison NON SPÉCIFIQUE des cellules tumorales
Ac anti-TAA
Même chez sujet sain
Ils ciblent les TAA localisés
Comment un Ac peut tuer une cellule ?
ADCC = fragment Fc reconnu par les Ac ce qui induit la mort cellulaire
Lyse par le complément = complexe Ag-Ac
Effet toxique direct = apoptose (le moins fréquent)
Les Ac tjrs en association avec …
Chimiothérapie
NK : rôle
Tuent spontanément si elles ne reconnaissent pas le CMH 1
Comment LT cytotoxiques reconnaissent les cellules du kc ?
Diminution de l’expression du CMH, des Ag tumoraux et des molécules TAP
Contre attaque des cellules tumorales
Cellules tumorales expriment mêmes molécules que SI pour l’apoptose (Fas-L, PDL-1) ce qui entraine l’apoptose des LT
Treg
Inhibent tous les LT (au niveau prolifération, différenciation et activation)
Corrélation en terme de nb et d’importance du kc
MDSC
Myeloid derived suppressor cell
C myéloïdes immatures encore plus puissantes que les Treg
La tumeur bloque la différenciation des c myéloïdes
Boucle d’amplification entre Treg et MDSC —> immunosuppression
Théorie des 3 E
Élimination
Équilibre avec les cellules dormantes
Échappement car SI diminue en efficacité
Sécrétion macrophages et PN
Facteurs de croissance ((V)EGF, FGF)
Enzymes qui dégradent la MEC et favorisent l’invasion tumorale (métalloprotéinase 9)
Radicaux libres (pro-inflammatoire)
Cytokines et chémokines pro inflammatoire
