Régulation de la croissance Flashcards
Qu’est-ce que la croissance?
• Augmentation de taille de l’individu
• Accroissement d’une unité biologique
• Croissance et multiplication
Vrai ou faux : Lors de la croissance d’une cellule, il y a nécessairement multiplication.
Faux : Croissance sans division (neurone) ou Multiplication sans croissance
Quels sont les facteurs de croissance (stimule croissance) (5)?
• Programme génétique
• Environnement
• Alimentation (Nutriment, Protéine, Acides aminés essentiels)
• Absence de maladie chronique (malabsorption) et de stress (cortisol)
• Présence adéquate d’hormones (GH, T3, T4, insuline et hormones sexuelles)
Par rapport à l’alimentation, qu’est-ce qui est bon ou pas pour la croissance?
• Malnutrition empêche la croissance
• Suralimentation —> obésité mais pas une plus grande croissance
Vrai ou faux : Les gènes influencent la croissance.
Vrai : ~12,000 polymorphismes dans le génome (21% du génome) expliquent 45% de la taille d’un individu d’ascendance Européenne. ~25% de la variance dans d’autres groupes ethniques
Vrai ou faux : L’IMC n’est pas contrôlé par les gènes.
Faux : D’autres traits de croissance tel que l’IMC sont également contrôlés par des centaines des gènes.
La lignée germinale définit moins le poids de naissance. Pourquoi?
Bien que la génétique joue un rôle, le poids de naissance est fortement modulé par l’environnement maternel et des régulations épigénétiques, ce qui explique pourquoi la lignée germinale seule ne le définit pas complètement.
Comment est influencée la croissance in utero?
L’espèce qui porte le bébé influence la taille/croissance de celui-ci —> la taille de l’utérus influence la croissance fœtale
Lors d’un même croisement d’espèces, quel est le facteur le plus important dans la croissance (empreinte parentale)?
L’espèce de la mère porteuse
Qu’Est-ce qui diffère chez les gènes entre les mammifères et ceux produisant des œufs et les oiseaux?
Les mammifères ayant des placentas ont des gènes imprimés mais pas les mammifères produisant des œufs et les oiseaux.
Dans quoi sont impliqués les gènes ayant une empreinte parentale (3)?
~ 2 % des gènes chez l’humain ont une empreinte parentale
- impliqués dans le développement placentaire et embryonnaire
- la croissance fœtale
- le développement cérébral
Expliquer les rôles de H19 et IGF2 dans la croissance.
• H19 est un gène non-codant, répresseur de croissance, actif sur le chromosome de la mère et inactif sur celui du père
• Igf2 est un facteur de croissance, actif sur le chromosome du père et inactif sur celui de la mère.
• Igf2r* est actif sur le chromosome de la mère et inactif sur celui du père
Lorsque souris mutante pour H19 = croissance plus grande que prévue car IGF2 est alors actif sur les chromosomes de la mère et du père
Qu’est-ce qu’une empreinte génomique?
Une empreinte génomique : interaction ADN-protéine, ADN-ARN, localisation génomique dans l’espace nucléaire, remodelage de la chromatine, acétylation ou méthylation de l’ADN. Pas d’altération dans la séquence d’ADN.
Qu’Est-ce que le syndrome Beckwith-Wiedemann?
• Perte d’empreinte parentale d’un gène maternel. locus 11p15.5, lié avec H19 et IGF2
• Croissance foetale et post-natale accrue
• Prédisposition à la formation de tumeur.
—> Débalancement entre H19 et IGF2 favorisant IGF2 dans certains tissus
Qu’est-ce que le syndrome de Prader-Willi et Angelman?
• Délétion d’une partie du chromosome 15 où il y a empreinte parentale.
• 1/15000 naissance
• Problèmes développementaux, comportementaux et mentaux.
Chez l’individu normal, à quoi correspond la région Prader-Willi et la région Angelman?
• Région Prader-Willi:
—> gènes de la copie du père sont actifs et ceux de la mère non exprimés ou inactifs.
• Région Angelman:
—> gènes de la copie de la mère sont actifs alors que ceux du père sont non exprimés.
Quelles sont les conséquences de Prader-Willi?
Prader-Willi (délétion gènes du père non actifs):
• Petite stature
• Hypogonadisme, hypotonie à la naissance
• Retard mental, difficulté d’apprentissage
• Hyperphagie
Quelles sont les conséquences de Angelman?
Angelman (délétion gènes de la mère non actifs):
• Apparition des symptômes vers 1 an
• Ataxie: trouble de coordination des mouvements volontaires, trouble de l’équilibre
• Hyperactivité, crises épileptiques
• Jovial, attirance marquée pour l’eau
Quels sont les rôles du placenta (3)?
• Barrière protectrice
• Emmagasine des nutriments: glucides, protéines, calcium et fer
• Produit des hormones nécessaires au maintien de la grossesse
À quoi sert la courbe de croissance?
But: détecter un problème de croissance
• Standard selon une population donnée
• Plusieurs mesures; vitesse de croissance
Qu’Est-ce qui peut aider à prédire la taille adulte (6)?
• Taille des parents
• Âge chronologique
• Âge des os
• Vitesse de maturation sexuelle
• Meilleur indice à 2 ans: corrélation de 0.8
• Percentile à la naissance
Quelle est la structure de l’os (4 parties)?
- Diaphyse (milieu de l’os)
- Métaphyse (entre diaphyse et épiphyse)
- Épiphyse (extrémité de l’os)
*Périoste (entoure l’os sauf où il y a du cartilage articulaire)
Comment se fait la croissance de l’os? Sous quel axe la croissance de l’os est contrôlée?
• Métaphyse: cartilage de conjugaison
• Croissance en longueur
• Axe GH-IGF mais aussi stéroïdes sexuels, T3 et T4
Comment se fait la croissance du périoste? À quoi sert-il?
• Croissance en diamètre
• Point d’attache des ligaments et tendons
Quelles sont les hormones impliquées dans la croissance (5)?
• GH (growth hormone): hormone de croissance
• IGF (Insulin Growth Factor): somatomédine
• Insuline
• Hormones thyroïdiennes: T3 et T4
• Hormones sexuelles
Quel est l’effet de la GH sur la croissance?
Stimule la production des IGF et la division des chondrocytes des os longs
Quel est l’effet de la IGF sur la croissance?
• Sécrété par le foie et le tissu osseux
• Division cellulaire au niveau du cartilage de conjugaison et du périoste
• Activation de la synthèse de protéines nécessaires à la formation de la matière osseuse
Quel est l’effet de l’insuline sur la croissance?
Diabète de grossesse → bébé plus gros (poids pas longitudinal)
Quel est l’effet d es hormones thyroïdiennes sur la croissance?
• Hypothyroïdien → petit
• Hyperthyroïdien → os fragile (pas nécessairement plus grand)
Quel est l’effet des hormones sexuelles sur la croissance?
Puberté:
• ↑ production d’IGF-1 par les ostéoblastes et de GH
• Estrogènes arrêtent la croissance des cartilages de conjugaison
L’importance de chacune des hormones varie en fonction de l’âge. Quelles sont les hormones importantes pour chacun des stades?
• Fœtus: IGF-I et II et insuline
• Petite enfance: GH, T3 et T4
• Puberté: GH et IGF-I et hormones sexuelles
Quelles est la différence entre la période de croissance prépubère des garçons vs des filles?
• Les garçons ont une période de croissance prépubère de 2 ans plus longue que les filles.
• Prébubère: les extrémités croissent plus vite que le tronc.
Quelles sont les hormones impliquées dans la croissance osseuse (lors d’un surplus) (2)?
• Glucocorticoïdes
• diminue croissance par iGH et h de dégradation des protéines
• Hormone parathyroïde (PTH)
• augmente croissance par production d’IGF-1 par les ostéoblastes
- Effet seulement en surplus
Quels sont les autres facteurs impliqués dans la croissance osseuse (4)?
• Vitamines
- D: absorption du calcium dans le tube digestif et minéralisation des os pendant la croissance
- C : synthèse du collagène et différenciation des
ostéoblastes en ostéocytes
- K et B12: synthèse des protéines
- A: ↑ activité des ostéoblastes
• facteurs psychologiques et sociaux
• malnutrition
• maladie chronique (malabsorption)
Comment se fait la sécrétion de GH (cycle sécrétoire)?
• Cycles avec 1 ou 2 pics 3 à 4 heures après les repas et durant la phase 3 et 4 du sommeil profond
• Enfants et jeunes adultes: majorité de la sécrétion après le début de sommeil profond
• Inhibition de GH durant le sommeil paradoxal
Comment sont les concentrations plasmatiques de GH?
• Élevées en post-néonatal immédiat
• ↓ pendant l’enfance
• ↑ à la puberté (amplitude mais pas dans la fréquence)
• ↓ avec l’âge
• ↓ chez les individus avec obésité
• ↑ dans les états de jeûne
Quels sont les facteurs neurogéniques augmentant la sécrétion de GH (5)?
- Stade 3 et 4 du sommeil lent (profond)
- Stress (chirurgical, traumatique, infectieux et psychogénique)
- Agoniste α-adrénergique
- Antagoniste β-adrénergique
- L-dopa (dopamine)
Quels sont les facteurs neurogéniques diminuant la sécrétion de GH (4)?
- Sommeil REM (paradoxal)
- Privation émotionnelle
-Antagoniste α-adrénergique
- Agoniste β-adrénergique
Quels sont les facteurs métaboliques augmentant la sécrétion de GH (6)?
- Hypoglycémie (jeûne)
-↓ du taux sanguin d’acide gras
-↑d’acide aminés sériques (leucine et arginine
- Diabète incontrôlé
- Urémie
- Cirrhose hépatique
Quels sont les facteurs métaboliques diminuant la sécrétion de GH (3)?
- Hyperglycémie
-↑du taux sanguin d’acide gras
- Obésité
Quels sont les facteurs hormonaux augmentant la sécrétion de GH (4)?
- GHRH (somatocrinine)
- Faible concentration d’IGF
- Ghréline* (régulation de la croissance)
- Estrogène
Quels sont les facteurs hormonaux diminuant la sécrétion de GH (3)?
- GHIH (somatostatine)
- Forte concentration d’IGF
- Posologie élevée de corticostéroïdes (dualité aigu vs chronique)
Quels sont les effets de la GH dans le corps?
- Stimule la croissance des os
- Stimule la synthèse des protéines (muscles squelettiques)
- Stimule la résistance à l’insuline (muscles squelettiques)
- Stimule la lipolyse (tissus adipeux)
- Stimule la résistance à l’insuline (tissus adipeux)
- Stimule la sécrétion d’IGF-1 dans le sang (foie)
- Stimule la production de glucose et gluconéogenèse (foie)
- Stimule la fonction des cellules bêta du pancréas
- Régule le microbiote intestinal
Expliquer les effets synergique ou antagoniste de la GH et l’insuline.
Lors du développement et de la croissance : GH et insuline IGF-1 sont synergiques
Lors de situations de stress : GH inhibe l’action de l’insuline
Quelles sont les actions métaboliques de GH et IGF (4)?
GH :
- Sécrétion d’insuline (sensibilité) = Augmente
- Captation du glucose par le muscle = Diminue
- Production du glucose par le foie = Augmente
- Lipolyse dans les adipocytes = Augmente
IGF :
- Sécrétion d’insuline (sensibilité) = Diminue
- Captation du glucose par le muscle = Augmente
- Production du glucose par le foie = Diminue
- Lipolyse dans les adipocytes = Diminue
Par qui se fait la production de IGF? Quels sont ses rôles (3)?
• « Sulfation factors » ou somatomédines
• IGF-1 et IGF-2
• Production: 80% foie; cellules osseuses
• Rôles :
- Croissance osseuse
- Prolifération tissulaire et cellulaire
- Action autocrine et paracrine
Effets si le gène IGF-II est supprimé.
Si le gène IGF-II a été supprimé
• RCIU*, ½ de la croissance normale; petits placentas
• Post-natal: croissance relativement normale, ne récupère pas
Effets si le gène IGF-I est supprimé?
Si le gène IGF-I a été supprimé
• RCIU, 60% de la taille normale
• Arrêt de la croissance post-natale
Effet si le gène GH est supprimé.
Si le gène GH a été supprimé
• Croissance normale in utero
• Arrêt de la croissance post-natale
Effets si les gènes IGF-I et IGF-II sont surexprimés.
Si les gènes ont été surexprimés
• IGF-I: croissance plus grande que normale
• IGF-II: pas une croissance rapide après la naissance
Comment est la GH vs la GHR chez le fœtus?
Chez le fœtus: GH élevée mais peu de GHR
Quel est l’effet d’un humain déficient en GH?
1 écart-type plus petit que sans déficience
Quels sont les effets du syndrome de Laron?
Syndrome de Laron (peu ou pas de GHR)
• ↑ GH
• ↓ IGF-1
• Petit à la naissance
Dire si GH, IGF-1 et IGF-2 jouent un rôle en pré-natal ou post-natal.
Pré-natal :
- Pas GH
- Un peu IGF-1
- Beaucoup IGF-2
Post-natal :
- Beaucoup GH
- Beaucoup IGF-1
- Pas IGF-2
À quoi sert l’axe GH-IGF-1 (période prépubertaire vs adulte)?
• Lors de la période pré-pubertaire, croissance osseuse longitudinale, maturation du squelette et acquisition de la densité osseuse
• Chez l’adulte: maintien de la masse osseuse
Comment sont les récepteurs des IGF et de l’insuline?
• Récepteurs tétramériques
• 2 sous-unités β transmembranaires, liées aux sous-unités α par des liens disulfides
• 2 sous-unités α riches en cystéine donnant une spécificité pour les IGF liées entre elles par liens disulfides
• Récepteur de type tyrosine kinase, phosphorylation des IRS (insulin-responsive substrates ) et effets biologiques
• Récepteur IGF de type II structure différente, récepteur-clairance
Comment se fait la régulation de la production d’IGF-1 dans les tissus dits « GH-indépendants » (5)?
• Os, sein, ovaire, utérus: E2 —>↑IGF-I
• Os, muscle: Testo —> ↑IGF-I
• Os: PTH —>↑IGF-I
• Ovaires et testicules: LH et FSH —>↑IGF-I
• Thyroïde: TSH —>↑IGF-I
Quelles sont les protéines liantes des IGF (IGFBP) importantes (2)? Carcatéristiques de ces protéines.
IGFBP-1 : liquide amniotique, Régulation négative par l’insuline
IGFBP-3 le plus important dans le sérum post-natal, Sécrété par le foie, Complexe de 150kDa avec ALS et IGF
Quelle protéine liante est la plus complète?
IGFBP-3 : possède toutes les caractéristiques (les autres protéines n’ont pas toutes les régions) —> C’est aussi la plus grosse IGFBP
Quelles sont les fonctions des IGFBP (6)?
• Prolongation de la demi-vie des IGF
• Limite la disponibilité de IGF
• Prévient l’hypoglycémie
• Augmentation de l’efficacité de l’IGF en formant un pool d’IGF, relâche doucement
• Permet le passage de l’intravasculaire à l’extravasculaire
• Action directe sur les cellules en agissant sur des Rc de surface comme les intégrines
Que sont les IGFBP protéases? Leur fonction?
Famille des kallikréines, cathepsine et métalloprotéinase
—> Augmenter la disponibilité des IGF
Dans quelles situations les IGFPB protéases sont augmentées (4)?
• ↑ chez patients avec déficience en GHR
• ↑ état de cachexie
• ↑ sérum de femme enceinte :
- invasion trophoblastique
- ↑ livraison IGF-1 pour la croissance placentaire et fœtale
• ↑cancer de la prostate (PSA)
Nommer 2 autres facteurs de croissance.
FGF: Fibroblast growth factor
• 7 types de FGF et 3 types de récepteurs
• autocrine et paracrine: croissance et différenciation d’un organe
EGF: Epidermal growth factor prototype des récepteurs tyrosine kinase embryogénèse mais pas dans la croissance somatique
Que va causer une déficience en FGFR2?
Déficience en FGFR2: fermeture anormale des os du crâne mais os long normaux
Que va causer une déficience en FGFR3?
Croissance somatique:
• achondroplasie: forme de nanisme
• mutation FGFR3 (constitutionnellement actif)
—> Donc rôle inhibiteur sur la croissance de l’os.
Quels sont les facteurs spécifiques à la croissance vasculaire (3)?
• Endothelin
• PDGF (platelet-derived growth factor)
• VEGF (vascular epithelial growth factor)
Quels sont les facteurs spécifiques à la croissance des celluleshématopoiétiques (4)?
• GCSF (granulocyte colony stimulating factor)
• MCSF (macrophage colony stimulating factor)
• Erythropoïétine
• Thrombopoïétine
Quel est le facteur spécifique de croissance dus ystème immunitaire?
Cytokine
Quels sont les facteurs spécifiques de croissance du système nerveux (2)?
• NGF (nerve growth factor)
• neurotropine
Quels sont les peptides inhibant la croissance (2)?
• TGF-β (transforming growth factor)
• p53 : suppresseur de tumeur impliqué dans la croissance fœtale, induit l’apoptose dans les cellules avec défaut d’ADN
Quelles sont les causes de petite taille (normal) (2)?
• Familiale
• Retard constitutionnel
Quelles sont les causes de petite taille (anormal) (4)?
• Désordre chromosomique
• Syndrome de Turner (45X)
• Syndrome de Down (trisomie 21)
• Autre syndrome dysmorphique
Quelles sont d’autres causes de petite taille (4)?
• Syndrome (cont)
• Maladie systémique
• Nanisme psychosocial
• Désordres endocriniens
Quels sont les effets d’un syndrome (cont)?
• Dysplasie squelettique (primaire ou secondaire)
• Achondroplasie (mutation du FGFR3)
Quelles peuvent être les maladies systémiques qui causent la petite taille (4)?
• Malnutrition
• Troubles alimentaires (anorexie)
• Malabsorption
• Autres maladies chroniques
Quels peuvent être les désordres endocriniens qui causent la perte taille?
• Déficience en hormone de croissance
• Hypothyroïdie
• Excès de glucocorticoïdes (Syndrome de Cushing)
• Anomalie congénitale du métabolisme des os
Quels sont les troubles reliés à la GH qui causent la petite taille (4)?
- Déficience en GH
- Insuffisance en GH
- GH biologiquement inactive
- Résistance à la GH
Quels sont es types de déficience en GH (3)?
– Familiale
• Type 1A (autosomal récessive, complète)
• Type IB (autosomal récessive, presque complète)
• Type II (autosomal dominante)
• Type III (X-linked)
– Idiopathique ou sporadique
– Atteinte CNS: Tumeur, Irradiation, post-infection/post-traumatique
Quels sont les types de résistance à la GH (2)?
– Génétique-Syndrome de Laron: délétion du Rc GH
– Acquis-maladie hépatique
Quels sont les symptômes d’une déficience en GH (5)?
• Proéminence frontale
• Pont nasal déprimé
• Cheveux clairsemés
• Petits pieds et petites mains
• Dimension verticale du visage diminuée
Quelle est la cause de l’acromégalie?
Excès: hypersécrétion de GH à l’âge adulte
Quels sont les symptômes de l’acromégalie?
• Élargissement des os des mains, des pieds et de la mâchoire
• Épaississement paupières, lèvres, langue, nez, peau
Comment est la sécrétion de GH?
Sécrétion pulsatile, i.e. 2-3 heures
Quels sont les effets d’une administration de GH (7)?
• ↓ [a.a.] sanguin
• ↓ [urée] sanguin
• ↑ balance en azote (phase anabolique)
• ↑ synthèse de DNA, RNA et protéine
• ↑ [glucose] sanguin
• ↑ oxidation lipidique
• ↑ croissance et calcification du cartilage
Que peut induire l’administration de GH?
Hautes doses de GH induisent le diabète
Quels sont les effets de la GH sur le tissu adipeux (6)?
• Effet aigu comme l’insuline suivi par
• ↑ lipolyse
• Inhibition de la lipoprotéine lipase (LPL)
• Stimulation de la lipase hormono-sensible (HSL)
• ↓ transport du glucose
• ↓ lipogénèse
Quels sont les effets de la GH sur le muscle (4)?
• ↑ transport des acides aminés
• ↑ rétention d’azote
• Augmentation des tissus métaboliquement actifs et augmentation de la dépense d’énergie
• Dopage chez les athlètes: capacité anaérobique pour le sprint mais aucune preuve de de la puissance musculaire donc effet sur la distribution des fibres musculaires non démontré.
Quels sont les effets de la GH sur le métabolisme des os (3)?
• ↑ activité et la différentiation des ostéoclastes
• ↑ activité des ostéoblastes
• ↑ masse des os par formation d’os endochondraux
Quelles peuvent être les conséquences à court terme de l’environnement fœtal (3)?
• Femmes présentant une carence alimentaire en acide folique ont un risque plus élevé d’avoir un enfant atteint d’une anomalie du tube neural
• Une mère alcoolique peut entrainer le syndrome d’alcoolisme fœtal
• L’exposition à des agents tératogènes par ex. Talidomide peut conduire à une malformation d’organes.
Qu’est-ce que la plasticité dévelopmentale?
• Mécanismes qui se sont mis en place pour la survie dans de mauvaises conditions (pendant le développement) mais qui deviennent nuisibles quand les conditions sont moins défavorables.
• Adaptation permanente qui altère le métabolisme et les réponses adultes
Quels sont les effets d’une hypoxie fœtale?
Hypoxie fœtale → réponse cardiovasculaire et endocrinienne
• ↑ Pression artérielle fœtale
• Redistribution du débit cardiaque vers la surrénale, le myocarde et le cerveau en dépit des autres organes
• Chémorécepteur: ↑ système nerveux sympathique ↑ vasoconstriction périphérique qui est maintenue par une relâche dans la circulation fœtale d’agents vasoconstricteurs tel que catécholamines et AVP
Quelles sont les conséquences des interventions médicales chez le fœtus?
• Supplément d’acide folique, diminution du nombre d’anomalies du tube neural
• Supplément en vitamine C et E pendant la grossesse, arrêt de l’ étude
• Fécondation in vitro
- Syndrome du gros veau
- Chez l’humain:
—> Augmentation de la pression artérielle (8-18ans)
—> Augmentation d’IGF-II et de la taille (4-10ans)
