Facteurs de croissance et cytokines Flashcards
Définir hormones hydrosolubles.
Messagers chimiques véhiculés par le sang et qui affectent l’activité des tissus/organes cibles en s’associant à des récepteurs membranaires spécifiques.
Qui sont des hormones hydrosolubles (2)?
• Hormones peptidiques (dérivées de chaines d’acides aminés)
• Catécholamines (dérivées de la tyrosine)
Nommer des hormones peptidiques.
• Facteurs de croissance
• Cytokines (chimiokines, interleukines)
• Insuline, glucagon (vont être vus au cours sur Métabolisme)
• Hormones hypophysaires (LH, FSH, prolactine, GH, ACTH, ocytocine, ghréline, etc.) (voir cours Surrénales, hypophyse, grossesse, etc)
• Thyrotropin-releasing hormone TRH (3 aa; Glu-His-Pro)
• Ocytocine et vasopressine (9 aa)
• Ghréline (28 aa)
• Glucagon (29 aa)
• ACTH (39 aa)
• Insuline (21 et 30 aa)
• EGF (53 aa) et IGF-1 (70 aa)
• Nerve Growth Factor NGF (118aa et plus, 3 sous-unités de 130kDa )
Nommer des catécholamines (2).
• adrénaline/épinéphrine (voir cours Surrénales)
Caractéristiques des hormones peptidiques (2).
• La classe la plus nombreuse
• formées de chaînes d’acides aminés de longueurs diverses: appelées peptides pour les plus courtes, et protéines pour les plus longues
À partir de quoi se fait la biosynthèse des hormones peptidiques?
Produites sous forme de précurseurs (pré-pro-hormone glycosylée) dans le réticulum endoplasmique.
Quoi faire pour rendre l’hormone peptidique active?
—> Clivage de pré-pro-hormone en pro-hormone en hormone active
Qu’est-ce qui assure la stabilité lors du clivage pour devenir une hormone active?
Clivage de pré-pro-hormone en hormone active avec toujours les ponts disulfure impliqués dans la stabilité
Lors du clivage de la préprohormone en hormone active, qu’est-ce qu’on remarque pour sa taille?
Elle diminue —> de moins en moins d’acides aminés puisqu’on garde seulement les régions actives.
Quels sont les types de cytokines (3)?
• Interleukines (IL-1 à IL-35, maintenant IL-40; IL-8 = CXCL8)
• interféron (a, b, et g)
• chimiokines (~ 50)
Quelles sont les propriétés des cytokines (4)?
• Communication cellulaire proximale et distale (effets endocriniens)
• Sécrétion, redondance (m ̂ récepteur), pléiotropie (++cellules)
• Synergie (TNFa et IL-1b)
• Antagonistes (IL1-RA, IL-10, IL-13), anti-inflammatoires
De quelles façons peuvent agir les cytokines en communication cellulaire (3)?
peuvent agir de façon systémique (fonction endocrine), mais principalement de façon autocrine et/ou paracrine (même tissu)
Comment est la demi-vie des cytokines?
demie-vie courte donc temps d’action court
Comment est la liaison des cytokines?
Liaison de haute affinité avec leur récepteur
Définir les réponses fonctionnelles des cytokines (pléiotropie, redondance, synergie, antagonisme).
Pléiotropie:
• Une cytokine vise plusieurs cellules différentes
Redondance:
• Plusieurs cytokines ont le même effet sur même cible
Synergie:
• Deux cytokines produisent un effet additif (1+1=2) ou synergique (1+1>2)
Antagonisme:
• Une cytokine bloque l’effet d’une autre
Quelle cytokine a une grande pléiotropie?
IL-6
Qu’est-ce que la réponse inflammatoire?
• Deuxième ligne de défense
• Processus de réaction des tissus vasculaires à une aggression
• Lié au processus de guérison
Quelles sont les cytokines inflammatoires importantes (2)?
TNFa (tumor necrosis factor) et IL-1b (interleukine-1b)
Expliquer le processus de réponse inflammatoire (4 étapes).
- Relâche d’histamine qui favorise la vasodilatation, muscle lisse relâché → apport sanguin accru.
- Invasion cellulaire: perméabilité vasculaire augmentée, arrivée de leukocytes (monocytes, neutrophiles, lymphocytes).
- Production de TNFa et IL-1b → IL-6, IL-8, IL-1a, IL-1b, MCP-1, IFNg.
- Effet chimiotropique sur les macrophages, les plaquettes.
- Effet systémique: production de pyrogènes (PGE2, prostacyclines) fièvre - Aggrégation plaquettaire, remodelage, synthèse de collagène → guérison
Comment se fait la progression de la lésion d’athérosclérose (3 étapes)?
- L’interaction entre macrophages et les lymphocytes (Th1 et Th2) favorise la sécrétion de plusieurs cytokines
- Les cytokines libérées exercent des effets pro- (IL-1β, TNFα, IFNl) et anti - athérogéniques (IL-10, IL-13)
- La réponse immunitaire trop forte mène à la migration et la prolifération des cellules endothéliales formant la plaque fibreuse
Que sont les interférons (a, b, y)?
• Troisième ligne de défense
• Glycoprotéines sécrétées suite à une attaque virale, bactéries et parasites
• Notion de redundance et pléiotropie (ex: INFg)
À quoi sont associés les interférons?
associées aux maladies auto-immunes:
• diabète type 1
• syndrome d’Addison
• syndrome de Graves
• Guillain-Barré
• Arthrite rhumatoide
• Lupus
Définir chimiotactisme.
induit la migration cellulaire:
• des leukocytes au site d’infection, blessure
• migration neuronale
• métastases
Nommer des chimiokines.
• CL1, CL2
• CCL1 à CCL28
• CXCL1 à CXCL17
• CX3CL
Vrai ou faux : Les chimiokines ont aussi les propriétés de redondance et pléiotropie dans les interactions.
Vrai : Redondance et pléiotropie des interactions chimiokines et récepteurs
Qui est CXCR4? Quel est son rôle?
CXCR4 est un récepteur pour la chimiokine CXCL12, aussi appelée SDF-1
a. CXCR4 est un co-récepteur pour l’entrée du VIH dans les cellules hôtes
b. Effet de chimiotactisme des cellules cancéreuses (métastases).
Pour obtenir des effets bénéfiques de CXCR4, que doit-on faire?
Utilisation d’un antagoniste de CXCR4 pour ses effets bénéfiques
Que favorise la chimiokines SDF-1?
La chimiokine SDF-1 produite par les cellules osseuses (ostéoblastes) favorise l’effet de résidence (homing) à la moelle osseuse des cellules souches hématopoiétiques (HSC). L’effet de chimiotactisme passe par CXCR4 exprimé par les HSC.
Quel est l’effet de bloquer CXCR4 avec un antagoniste?
Donc bloquer CXCR4 avec un antagoniste permet de mobiliser les HSC dans la circulation:
Utilisés pour récupérer les HSC à partir de la circulation
• Transplantation autologue dans les cas de leucémies.
• Remplace la ponction et transplantation de moelle osseuse
Nommer les facteurs de croissance importants (3).
EGF Epidermal growth factor 53aa
IGF-1 Insulin-like growth factor 70aa
IGF-2 Insulin-like growth factor 73aa
Rôles/caractéristiques de EGF (5).
• Premier facteur de croissance identifié
• Initialement reconnu comme un inhibiteur de la sécrétion gastrique
• facteur de croissance pour de nombreux tissus d’origine ectodermique (épiderme, tissu nerveux) et mésodermique (musculo-squelettique, vasculaire)
• Mitogène pour ces tissus
• Introduit dans l’usage de cosmétiques
IGF-I/II sont similaires à quoi?
Structure et mode d’action similaires à l’insuline.
Quels sont les effets de IGF-I et IGF-II?
• Effets endocrines: IGF-I et IGF-II sont sécrétés par le foie en réponse à GH (growth hormone)
• IGF-I agit dans la croissance et le maintien des os et cartilages, active le métabolisme du glucose, des acides gras, développement de plusieurs organes
• IGF-II est exprimée essentiellement dans le tissu embryonnique et néonatal
Rôle de NGF.
Chimiotropiques des neutrophiles, macrophages et fibroblastes. Pour la projection de neurones sensoriels et sympathiques dans les tissus (NGF)
Rôle de VEGF.
Stimule l’angiogénèse et la vasculogénèse (VEGF)
Rôle de TGFb et PDGF.
Stimule la production de tissu conjonctif (TGFβ) et de collagène (PDGF)
Les cytokines interagissent avec quel type de récepteurs?
Les cytokines interagissent avec des récepteurs membranaires
Quels sont les3 mécanismes d’activation pour la signalisation intracellulaire des cytokines?
- Activité tyrosine kinase intrinsèque (intracellulaire) des récepteurs
• Active la voie de ras-MAPK
• Surtout pour les facteurs de croissance - Trois types d’activité kinase associée aux récepteurs:
• JAK-STAT (pour les IFN et toutes les IL, sauf IL-1)
• NFκB-IκB (pour IL-1 et TNFα)
• Smad (pour TGFβ) - Récepteurs GPCR pour les chimiokines
Comment se fait l’activation des récepteurs des cytokines?
Transphosphorylation —> activation
2 récepteurs à côté vont phosphoryler son voisin pour l’activer
Qu’est-ce que le syndrome de Noonan?
Syndrome de Noonan est une RASopathie (suractivation de RAS) (1:2000) caractérisée par : cardiopathie congénitale, petite taille, problèmes d’apprentissage, anomalies sanguines, cou palmé
La famille EGFR/ErbB possède _____ membres
4
- Erb1/2/3/4
Quelles sont les caractéristiques de la famille EGFR/ErbB (4)?
• Chaque membre de la famille (ErbB1, B2, B3, B4) doit se dimériser pour être actif.
• Seul le dimère B3-B3 est non fonctionnel
• Pcq B3 n’a pas d’activité tyrosine kinase intrinsèque.
• B2 confère une activité plus forte lorsque présent, c’est un oncogène de plusieurs cancers (sein, ovaire, utérus, poumon)
Pour qui il y a activation de la voie JAK-STAT?
Pour les IFN et toutes les IL sauf IL-1
Expliquer la voie JAK-STAT (6 étapes).
- Recrutement de la kinase JAK au récepteur activé par ligand
- Phosphorylation de tyrosines sur le récepteur
- Recrutement du facteur de transcription STAT
- Phosphorylation de STAT par JAK
- Homo-dimérisation de STAT
- Liaison à l’ADN et transcription
Pour qui il y a activation de la voie NFKB-IKB-IKK kinase?
• pour TNFa IL-1a, IL-1b
• lie aussi IL-1-RA (effet antagoniste)
Expliquer la voie NFkB-IkB-IkK kinase (3 étapes).
- Phosphorylation et relâche du répresseur (ikB) par kinase IkK
- Libération et translocation nucléaire du facteur de transcription NFkB
- Transcription des gènes cibles: IL-6, IL-8, IL-1a, IL-1b, MCP-1, IFNg.
Expliquer la voie TGFb-SMAD (4 étapes).
- Dimérisation du récepteur TGF-R
- Phosphorylation de Smad2 et Smad3
- Association obligatoire avec Smad4
- Le trimère lie directement l’ADN et active transcription
Que permettent les récepteurs GPCR aux chimiokines?
• Récepteurs GPCR (7 passages transmembranaires
• Activation des protéines G
• Activation des voies de kinases (MAPK, AKT, etc)
• Ex. CXCR4
Quels sont les effets d’un excès de cortisol (5)?
Cortisol ++
• Inhibition de la réponse inflammatoire
• Inhibe production de IL-1β, IL-6 et TNFα
• Inhibe le facteur de transcription NFκB par association GR-NFκB
• Inhibe migration cellulaire
• Immunosuppresseur des cellules Th1
Quels sont les cytokines qui stimulent l’hypothalamus (3)?
IL-1β
IL-6
TNFα
Quelle est la cytokine qui stimule l’hypophyse?
IL-6
Qu’est-ce qui va inhiber TRH et TSH?
L’inflammation chronique (IL-1b, TNFa, IFNy) inhibe TRH et TSH, d’où plusieurs conséquences métaboliques apparentées à une déficience de T3 et T4 (chronic illness)
Que provoquent les hyperthyroïdies?
Les hyperthyroidies (T3, T4) provoquent une perte osseuse en augmentant IL-6 qui stimule la formation des ostéoclastes (responsables de la résorption osseuse)
Quels sont les effets des cytokines sur l’axe HHG (effet central de l’inflammation)? (2)?
-IL-1b inhibe le centre hypothalamique
IL-1b, IL-6 et TNFa :
- inhibe ovulation dérèglement du cycle menstruel
- inhibe stéroidogénèse (testo)
Pourquoi y a-t-il perte osseuse en ménopause?
IL-6 active les ostéoclastes pour résorption osseuse (ostéoblastes font l’inverse), avec E2 qui inhibe IL-6, c’est pourquoi il y a perte osseuse en ménopause
Lors de l’impantation du foetus dans la muqueuse utérine, ______________ stimule la production de __________ pour freiner l’invagination du placenta (trophoblastes)
- la progestérone (P4)
- IL-10
Quels sont les effets des cytokines sur l’implantation blastocytaire (3)?
• P4 ↑ TGFb et IL-10 (immunosuppresseurs locaux)
• Vascularisation de l’endométrium
• Invasion trophoblastique freinée
Chez qui l’adiponectine est diminuée?
L’adiponectine est diminuée chez les obèses, en particulier dans le gras abdominal, très à risque pour les maladies métaboliques
Quels sont les effets de sécrétion d’adipokines?
Patron de sécrétion de certaines adipokines défavorable : augmente résistance à l’insuline, risque cardiovasculaire, syndrome métabolique
Comment se fait l’invasion des macrophages dans l’obésité?
La production de MCP-1 du gras blanc attire les macrophages par chimiotactisme, favorisant la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires TNFa et IL-6 et diminuant la production d’adiponectine, conduisant à un état d’inflammation et de résistance à l’insuline
Le gras brun est un organe ….
Endocrinien
