Recherche des cibles et découv de candidats Flashcards
Nomme des indications principales de maladies symptomatiques et rapides
- infections
- douleur et inflamm
- troubles gastro, rénaux, cardio et resp
- troubles sommeil éveil
- fertilité sexualité
nomme des problèmes de prép med traditionnelles
- complexes (non pures)
- non standardisées ( les contenus changent )
- efficacité et effet placebo pas vérifiés
combien y a t il de plantes et quel taux est évalué
250 000 et 6%
qu’a fait Paul Ehrlich
il a utilisé des colorants pour identifier des bactéries et des structures anatomiques.
comment ecq ehrlich a classé les cellules sanguines
selon leur
-affinités pour les colorants basophils, neutrophiles ou acidophiles
-classif des leucémies
c’est quoi le magic bullet
molécule qui tue le parasite/cell tumor sans affecter l’hôte.
sur quel concept est basée le magic bullet et ca met en évidence quoi
basée sur la sélectivité en pharmacologie. met en ev l’activité antiparasitaire des colorants comme le bleu/rouge trypan contre la trypanosome.
comment Paul E a définit la pharmacologie
la plus petite composante structurale de l’effet pharmaco d’une molécule
comment né la chimiothérapie
en développants la première stratégie de criblage de colorants et dérivés chimiques.
Reymond alquist fait quoi et quelle année
- premiere classification des sous-types de récepteurs alpha-beta-adrénergique
Sir James Black fait quoi en quelles années
50s-60s. premiere stratégie de dev de med sélectifs contre des récepteurs
c’est quoi les deux med que sir James b découvre
1958: propanolol contre hypertension
1972: cimétidine contre hyperacidité gastrique
James Watson et Francis crick découvrent quoi en quelle année
- structure de ADN, 80s le clonage/gènes, et confirment la théorie de Alquist
définit la cible thérapeutique
entité moléculaire importante pour le processus pathologique. son activité peut être modulée à l’aide d’une molécule chimique ou biologique
la cible thérapeutique représente quoi
la base moléculaire du mécanisme d’action
nomme 2 types de cibles
causale
accessoire
explique la cible causale
l’origine de la pathologie.
explique la cible accessoire
nécessaire pour développer un syndrome
une maladie peut être 3 choses:
1- monogénique
2- polygénique
3- origine environnementale
explique les maladies monogéniques
cause définie mais un traitement pas tjrs dispo
ex: fibrose kystique, cancers
explique les maladies polygéniques
composante environnement.
ex: hypertension, obésité, schizo, cancers
explique les maladies environnementales
pathogènes infectieux, lésions chimiques, immunologiques.
ex: cancers
la composante génétique jamais absente
symptomes et signes: peu/pas manifestes
hypertension, alzeihmer, covid19
symptomes et signes: cycliques
sclérose, malaria
symptomes et signes: variables d’un malade a autre
causes environ ou génétiques, covid19
symptomes et signes: défauts génétiques différents
hypertension, schizo, fibrose kystique
subtiles et peu exploités
cest quoi un signe
cest qqch mesuré par le soignant
c’est quoi un symptôme
qqch perçu par le patient
comment ecq l’histologie des cancers est presque complétée
par une caractérisation moléculaire des mutations présentes dans la tumeur.
la classification histologique du cancer éclaire et suggère quoi
elle éclaire sur le mécanisme à l’origine de la tumeur
elle suggère une approche thérapeutique mieux ciblée
nomme les 5 points généraux de l’identification
- compréhension des causes et processus de la maladie
- identification des entités moléculaires jouant un rôle clé
- Études d’association avec phénotypes malades
- Effets de la molécule
- Analyse bioinformatique
nomme les 2 sous-pts de l’association avec phénotypes malades
- biologie différentielle vs phénotype en santé
- gènes, ARNm, protéines, voies de signalisation…
nomme les 2 ss-pts des effets de molécules
- meds peu spécifiques
- composés chimiques expérimentaux
nomme les 3 ss-pts de l’analyse bio informatique
- 3D des protéines et autres cibles
- réseaux ligands-récepteurs
- AI
nomme les 7 points principales de la validation
- recherche dirigée visant la confirmation de la cible ds la maladie
- recherche de cohérence globale des observ générée par des approches exp
- profils d’express/altération de la cible
- effets d’interventions dans les molécules expérimentaux
- degré de validation pas parfait pour r translationnelle
- augmente avc progr de r et d
- optimal avc la démo d’efficacité chez humain
les observations sont favorables chez l’humain ou l’animal? chez l’organisme ou la cell?
humain
organisme complet
C quoi un genome
caractéristique génétique, susceptible à la maladie, silencieux et doit s’exprimer, code l’ARNm et les protéines
C quoi un transcritpome
ensemble de ARNm
c quoi un proteome
ensemble de protéines
c quoi un metabolome
sous catégorie de la vie car elle montre tt les plasma qui circule par exocytose
c quoi un microbiome
vaisseau de micro-organismes (humains)
c quoi un epigenome
ARN
2 trucs dans la mutation du gène CCRS
- protection contre VIH
- nouvelle classe d’antiviraux
3 choses dans la mutation du gène PCSK9
- inactivation du gène = LDL plasmique faible = protection cardio
- surexpression = LDL faible = mort cardio
- nouvelle classe d’anticholestérol
on peut faire quoi avec manipulation génomique
on modifie le niveau d’expression d’une protéine, et on examine le phénotype résultant.
c quoi les 3 critères qui valident une cible
1- altération présente au bon endroit? on doit voir la maladie chez le patient
2- l’altération cause t elle un induction de la maladie? donner le med = guérir
3- retrait de l’alt prévu/guérit? contrôlable chez le malade
les molécules tolérées chez animal mais ps humains:
rejetées
les molécules efficaces chez animal et humains:
molécules approuvées
les molécules tolérées chez humain mais ps animal:
opportunity ratée
c quoi les 3 étapes qu’on fait en évaluant une maladie
comprendre la condition
identifier la cible
valider la cible
nb de cibles des antipsychotiques
jusqu’à 14
la plupart des cibles sont visées par cmbn de meds
la plupart : un faible nb
certaines en ont bcp (antihistaminique 51)
sépare les grandes familles de protéines humaines %:
12% récepteurs 7 dom transmembre
19% canaux ioniques
10% kinases
3% récepteurs nucléaires
56% autres
sépare les grandes familles de protéines qu’on trouve dans les médicaments %:
33% récepteurs 7 dom transmemb
18% canaux ioniques
3% kinases
16% récept nucléaires
30% autres
décris les 3 points principales des petites molécules chimiques
- bcp de structures possibles 10^60
-défi: comportement in vivo imprévisible
-synthèse chimique et ctrl qualité
décris les 3 points principales des produits issus de biotech
-hormones, enzymes: structures connues/ anticorps: cell immunitaires
-comportement in vivo prévisible
-défis: procédés de biofabric délicats, ctrl de qualité complexe et immunogénécitv poss
5 origines de meds
- produits naturels: dérivés purifiés
- prod nat modifiés: mod composés purs
- synth chimique: complètement chimique/nat modifié
- prod bio modifiés
- prods issus de biotech
Définit un HIT
positif
molécule ayant montré une affinité minimale envers la cible
définit un LEAD
tete de série
série chimique bio active dont les propriétés phys-chim, bio et Pharma, peuvent être optimisées pour mener à un candidat thérapeutique
grace à quoi peut on mener un lead à un candidat thérapeutique
-prog de chimie médicinale
-profil d’act bio reproductible
-relations structure/activité définie
parle de la puissance d’une molécule
haute affinité = donner moins pour obtenir l’effet désiré
la sélectivité c quoi
c’est d’interagir avec une cible précise
ADME
absorption
distribution
metabolisme
excretion
C quoi les cibles mutliples d’un med
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excretion
TOXicité
donne un exemple pour chaque ADMET
Absorption: membrane, pompes à influx
Distribution: membranes, pompes, protéines
Métabolisme: cytochromes
Excretion: membranes, pompes
TOXicité: cibles 1 et 2
c quoi les propriétés d’un bon med
pharmacodynamique: affinité et sélectivité, effets
pharmacocinétiques: adme
physico-chimiques: stabilité, ctrl qlté, impuretés, fabrication
cest quoi les objectifs des études non-cliniques
- déterminer le profil PK chez animaux – humains
- Identifier les effets indésriables/toxiques
- Documenter l’efficacité et le mécanisme d’action
c quoi les données qui permettent aux agences d’évaluer un med
- dose I sécuritaire chez humain ph1
- escalade de la dose humain
- organes/symptomes à surveiller
- population-cible patients
-risque d’abus? interaction meds?
la sévérité du med dépend de quoi
organe et mécanisme
c quand qu’un effet est irréversible
qd ca touche le ADN
perturbateurs hormonaux/immunité
nomme un cause d’Abandon de molécule
un risque qu’on ne peut pas gérer
aspect PD:
bonne compréhension de la structure-activité de la cible (selectivité affinité)
preuve de mécanisme
aspects PK
- déterminer PK en prévision de l’admin chez humain
- propriétés physico-chimiques bonne dispo
relation PK-PD dans un bon candidat de med:
bien caractérisée
Aspects toxicologiques:
identifier effets indésirables potentiellement pertinents
