Rc nucléaires Flashcards
mécanismes de liaison des rn (5)
- ligand
- détection du signal par LBD du RN
- Reconnaissance du gène cible par le DBD du RN
- Réponse transcriptionnelle
- arnm
Points en communs des RN classiques/endocriniens (GR,MR,PR,AR,ERa/b, RARa/b)
liaison de haute affinité
et
ligand =lipides hormonaux
domaine af1 (4) n-terminale
- structure prim variable
- 50-600 AA
- ACTIVITÉ TRANSACTIVATRICE CONSTITUTIVE INDÉPENDANTE DU LIGAND (AF1 : effet mm a état basal)
- sensible au modif post-traductionnelles
DBD (3)
- structure bien conservée
- liaison à ADN (p-box)
- dimérisation faible
région charnière NLS
contient séquence signal de localisation nucléaire
LBD(5)
région c -terminale
- Liaison au ligand
- Activité transactivatrice dépendante du ligand (af2)
- Dimérisation forte
- Structure secondaire : 12 hélice alpha
- lie coactivateurs + HSP
Variabilité de région AF1
longueur et AA variable
4 modifications post-traductionnelles (AF1)
phospho
ubiqui
sumo
acétylation
sites de phospho des RN (3 AA) et sur quels rc + prédominant ?
Ser, Tyr, Thr
rc stéroidiens > n-stéroidiens
conséquence de la phospho ?
Influence activité transcriptionnelle du RN
Doigts de zing du dbd
2 modules et fcts
module 1 : Proximal-box => reconnait 1/2 site de l’Élément de réponse
Module 2 : Distal-Box:=> dimérisation et reconnaissance de distance entre demis-sites de l ‘ER
3 types de RN et leurs éléments de réponse
- stéroidiens/homo= > palindrome (n=3 nucléotides)
- hétérodimères de RXR => répétition directe (n=variable)
- Homodimères => répétion directe (n =variable)
LBD : structure ?
- 12 hélices a
- 2 feuillets b (s1-S2)
- forment un sandwich 3 étages anti//
LBD : site de liaison : (2 carac)
- cavité hydrophobe
- Volume de 0 à >1500
Impact des changements allostériques LBD-coactivateurs (4)
- forme une pince électrostatique entre H12 et H3
- pince xpose une surface d’intéraction ak coactivateurs sur H12
OU
-coact. lient LBD via motif LXXLL
-liaison ligand => ^ intéraction LBD et motif => act. transcriptionnelle du rn
Intéraction LBD antagoniste (2)
- antagoniste positionne H12 pr compétitionner et bloquer accès à la pince
- induction d’une crevasse entre H12 et H3 + favorise recrutement de Corépresseurs au LBD qui peuvent accommoder le segment LxxxlxxxL des corép.
Mécanismes d’activation transcriptionnelle des rn
liaison ligand au rn => dissociation chaperones + dimérisation rc => translocation ds noyau et liaison ak ER=> recrutement de prots co-activateurs et ouverture chromatine => facteurs transcriptionnels => activation/inhibition du gène
Activation/inh. des rc stéroïdiens
complexe RN-HSP séquestré ds cytoplasme => liaison ligand sur complexe => dissociation des hsp et dimérisation => migration au noyau => liaison coACTIVATEURS=> transcription des gènes cibles
rc stéroides (5)
ar, er, gr,mr,pr
Rc n-stéroi (……)
LXR, FXR, PPAR, RAR,PXR,TR, VDR
Activation/inh. des rc non stéroïdiens
Complexe rn-corépresseurs présents sur région promotrice du gène cible => dissociation des Corép et association avec les coACt. => transcription des gènes
Dimérisation permet 3 trucs:
affinité
spécificité
diversité
de la liaison à l’ADN
Rappel : 2 étapes activation transcriptionnelle
- Décondensation de la chromatine
2. recrutement de l’ARNpolymérase et machine transcrip. au promoteur
condensation chromatine est due à quoi ?
RN associés ak des Corép qui recrutent HDAC => déacétylation => répression transcp + chromatine condensée
Liaison du ligand permet (décondensation chromatine)
-dissocie complexe répression => associe compl. coact.
=> pleins de coactivateurs ak activité HAT
-complexe SWI-SNF => dépendant de l’ATP => remodelage de la chromatine (repositions des nucléosomes)
Étapes du recrutement de la machine
- décond. chromatine => liaison complexe préinitiateur sur région promo des gènes activés
- initiation de la transcription +xpression des gènes cibles
Corégulateurs
-permet recruter coactivateur => ^ état actif
4 familles de coactivateurs
- SRC/p160 : acti. HAT
- CBP/p300 : Acétyltransférase intrinsèque
- TRAP/DRIP:s-u ak motif LXXLL (pour le RN) + recrute ARNPOL2
- coactivateurs ak HMT
pk diversité de coactivateurs ? 2 raisons
- épissage alternatif => ^ efficacité + génération de produits
- Spécificité de la réponse : activation de gènes cibles spécifiques + spécificité tissulaire
Corépresseurs mieux caractérisées ?
NCor et SMRT:
=> pas acti. HDAC intrins.
- large complexe multi-protéique qui inclue prot. HDAC
- plusieurs motifs LxxxlxxxL
Mécanisme de transrépression :
dépend d’une intéraction prot-prot plutot que RN+adn
Avantages de RN comme cible tx (2)
- attributs favorables (cavité ligands hydrophobes)
- impliqués ds nbrs processus physiopatho
Désavantages de RN (2)
- RN peut controler bcp de gènes
- difficulté à obtenir une régulation différentielle des gènes cibles
famille des rc stéroidiens n-sex(2)
hGr ( glucorticoides) ==> référence
hMr (minéralo
famille des rc stéroidiennes sex (4)
progestatifs
androgènes
estrogènes a
estrogènes b
Ligands naturels/synthétiques des GR
- cortisol
- GCC à action courte - intermédiaire- longue
Antagonistes/agonites partiels des rc GCC
Mifépristone
Réponse ¢laire GCC (cortisol) mécanisme
CRH => ACTH => GCC(cortisol) => liaison => détachement HSP => dimérisation => RN => Machine transcriptionnelle +coactivateurs => réponses biologiques
GCC: anti-inflammatoires : mécanisme ?
Ikb-kinase => phosphoryle INFKB => perte de son seffet inhibiteur => ^ NFKB activité => inflammation
-cortisol => ^ infkb => moins d’inflammation
Antagoniste des GCCr :Activité antiglucocorticoide (2)
activité antiGCC :
- inhibe effet périphérique et central du cortisol
- inhibe la rétroaction négative du cortisol sur la sécrétion de CRH et ACTH
Antagoniste des GCCr :Activité antiprogestative des GCC (3)
- propriétés lutéolyse
- ^ contractilité du myometre
- ouverture du col
2 Modes d’action de mifepristone
- Cortisol : Mife prend la place du cortisol et reste ds cytosol (rentre pas RN)
- PRogestérone : Mife prend la place => rentre ds noyau, mais permet pas la transcription
Ligands naturels /synthétiques/ antagonistes des MR?
LN : adolstérone
LS : fludrocortisone
LA : spironolactone
régulation de la sécrétion des minéralocorticoides
- Rénine permet (angiotensinogène => AG1) => AG2 => aldosterone ^ => ^ Na retention =>^ volume sang circulant
- aldosterone release => balance K => excretion rénal K
Mécanisme d’action de l’aldostérone au niveau rénal (2)
- ^ kinase => phosphoryler une prot qui va mettre ENAC sur surface => rétention Na + eau
- MR => active transcription ARNM => prot. ENAC + NAK/ATPASE + enzymes mitochondries => forme de l’ATP pour faire sortir NA et entrer K
applications tx ciblant le rc MCC
- tx insuffisance surrénalienne primaire
- tx hyperaldostéronisme de HTA
Mécanisme estrogènes (rc)
GNR => FSH => estrogènes => RN => effet sexuel sur endomètre + myometre utérin + effet métabolique ak profil lipidique
récépteurs des estrogènes : a et b où ?
A: élevée : utérus + ovaire + hypophyse
B: élevée : ovaire
Ligands endogènes des estrogènes + leurs puissances sur rc
estradiol : 100x
estrone : 10x
estriol :1x
SREM fct ?
antagoniste
comment un mm ligand peut avoir des expressions différentes dans différents tissus ? (dév)
- Modifications post-traductionnelles
- présences de différents types d’estrogène (puissances différentes) => amener des rép. diff aux diff. endroits
- dépendant de l’emplacement des rc
- dépendent aussi du nbr de rc à estrogène peuvent amener des rép diff
- dépend des cascades signalytiques différentes
Effets bio des estro/prog ds autres tissus ( 6)
os hépatique cardiovas cns tissu adipeux rein
Cascades post-traductionnelle de ER ind. du ligand
- action par EAS-raf-erk
- AKT/PI3K
- AC/PKA
- kinases cycline/CDK2
agonistes /antagonistes des rc des estrogènes en pharmacothérapie:
17-b-estradiol
- décit endogène par insuffisance ovarienne primitive
- ménopause
agonistes /antagonistes des rc des estrogènes en pharmacothérapie:
estriol
- Insuffisance glaire cerviacle
- effet trophique sur vagin et vulve
agonistes /antagonistes des rc des estrogènes en pharmacothérapie:
antagonistes et SERM
- Cancer du sein et métastase
- prévention osteoporose + inducteur ovulation
agonistes /antagonistes des rc des estrogènes en pharmacothérapie:
Éthinylestradiol
pilule contraceptive
agonistes /antagonistes des rc des estrogènes en pharmacothérapie:
Inhib de l’aromatase
Cancer
gyneomastie
infertilité fém
SERM : tamoxifene : fct
act. antiestrogène ou estrogène en fct des tissus-cibles
=> tx cancers du sein ak réduction de l’osteporose
Serm : raloxifene :
act. estrogene agoniste des os et lipides+
antiestrogène sur uterus et sein
Progesterone RCs?
quel RC est le plus fort régulateur de la transcription ?
PRA
PRB
=>
codés par un gène unique
PRB
RCs progestérone : Distribution tissulaire PRA et PRB
- différents ratios, mais tjs exprimés
- utérus + sein
Mécanisme régulation Progestatifs : physio + réponse ¢laire
GnrH=> LH => progestérone => ligand rn =>transcription
Progestérone synthétique vs progestérone
+
mifépristone = ???
+ grande rétroaction inhibitrice que la proges. normale
agoniste/antagoniste partiel de PR
utilisation clinique des progestatifs et antagoniste de PR :
progestérone synthétique
Déficit endogène par insuffisance lutéale
utilisation clinique des progestatifs et antagoniste de PR :
Progestatifs de synthèse à noyau pregnane
- Insuffisance lutéales
- Contraceptifs
utilisation clinique des progestatifs et antagoniste de PR:
Antagoniste de le progestérone
Interruption volontaire de grossesse
RC androgènes : intéractions entre ?
inter-intramoléculaires => entre les extrémités N et C terminales
=> besoin pr stabilisation des AR => dispostion spatiale du dimère
Expression la + forte des rc androgènes :
organes sex, <3, muscle, foie
dihydrotestostérone vs testostérone
- 3x affinité pour rc
- pas converti en estrogène par l’aromatase
Intéraction ak le rc androgènes (PEPTIDES)
-peptides dérivés des 2 séquences de l’AF1 de AR peuvent lier au LBD (WxxLF) ou de ak une plus grande affinité (FxxLF) que motif LXxLL
caractéristique de ARE
- palindromes imparfaits
- extension C-terminale de AR est essentielle ds la reconnaissance des selARE
ARE classique p-e lié à
AR,GR,MR,PR
ARE sélectif lie:
slm AR
mécanisme de AR
Gnrh => LH => testostérone +5 alpha réductase => dhydrotestostérone (rétroinhib juste sur GNRH)
activation de quelle fonction est responsable de l’activation trans. du rc androgène ?
AF-1 de AR
Utilisation clinique Antiandrogènes : mx
Agonistes partiels /antagonistes
Hirsutisme féminin
Contraception hormonale
Utilisation clinique Antiandrogènes : mx
Antagonistes n-stéroidiens du rc AR
Cancer de la prostate métastasé en association avec la castration chirurgicale ou px par GNR
Inhibiteur de la 5a-réductase => responsable de la conversion testo en androstanolone (dihydrotestostérone)
hypertrophie bénigne de la prostate
SARM: modulateurs sélectifs du rc des androgènes :
caractéristiques (4)
- ligands n-stéroidiens agonistes des rc andro
- profil d’act. sélectif avec dissociation de l’act. anabolique
- act. androgène spécifique sur les tissus musculaires osseux et fct sex
- absence d’effet indésirable des androgènes sur le syst.cardio
VDrc mécanisme
source de vit D (dehydro-7-cholesterol) => foie => vit D3 (25ohD3) => rein => 1,25 OHD3
2 modes d’action de vitD
- 1 rc mbr (pas nucléaire)
- 1 RN ( agit en hétérodimère)
VDRc où ?
plupart des tissus + expression est régulée négativement par corticostéroides
vitamine D (3 caract)
- hormone
- déficit kid : rachitisme
- déficit adulte : hyperparathyroidie
Fct vitD
- homéostasie du calcium et du phosphate
- effet immunomodulateur : inhib. de la prolif des lympho T
calbindines et absorption du calcium
mécanisme ?:
1,25 agit sur rc => transcription des gènes pr coder transporter de Ca2+ => fait entrer Ca ds ¢
Calbindin D => transport de Ca d’un transporteur à l’autre => équilibre de Ca
utilisation cliniques de la vit D :
Hormone active
Rachitisme
Ostéomalacies vitamino-résistantes
utilisation cliniques de la vit D :
Précurseurs (pro hormones)
déficience
utilisation cliniques de la vit D :
analogues VitD
Tx topique du psoriasis
Mécanisme des RC thyroidiennes:
TRH => TSH => T3,T4 => transporteur mbr => rc n-stéro => coact. remplacent corep => transcription => enzymes du métabolisme énergétique + facteurs de croissance
THrc fct en hétérodimère avec ___
RXR
2 s-types de rc THR
et expression
a: foetus, <3 et muscle squelettique
b (après naissance) => foie, rein, cerveau, b2 (hypothalamus , hypophyse)
T3 vs T4
- Affinité : T3 > T4 x10
- T3 : 30% de la production de la glande thyroide
- T4 : 70%
- T4 est transformée en T3 ds tissus
hypothyroidie vs hyperthyroidie
métabolisme au ralenti vs accéléré
Utilisation cliniques de hormones thyroidiennes :
TRH
test de sécrétion hypophysaire de TSH
Utilisation cliniques de hormones thyroidiennes :
T3 et T4
Hypothyroidie, certains goitres
Utilisation cliniques de hormones thyroidiennes :
antithyroidiens de synthèse
Maladie de basedow ( autoimmune)
-hyperthyroidie
3 s-type de RAR (acide rétinoique) et particularité
a : 4 isoformes
b: 4 isoformes
gamma : 2 isoformes
doit se lier en hétérodimère ak RXR pr fonctionner
3 s-types de RXR (retinoid x rc)
a,b,gamma
rétionoide = vitamine A
mécanisme ?
rétinol => traverse mbr => retinol => retinaldehyde => acide rétinoide (va activer rc et rentre ds mbr nucléaire)
Fct Vit. A
- indispensable à la vision
- fct rép. immuni
- croissance et réparation des tissus épithéliaux
carence en vit.a
surdose?
déficit immunitaire, troubles visuels, cécité
surdose : hépatotoxicité, anomalies foetus, ^ risque de fractures osseuses
Utilisation clinique des rétinoides :
vit A
Carences, cicatrices ,oedème
Utilisation clinique des rétinoides :
Acide rétinoique:
Acné, leucémie aigue
Utilisation clinique des rétinoides :
tazarotène
Psoriasis
Utilisation clinique des rétinoides : acitrétine
Psoriasis sévère
Utilisation clinique des rétinoides :
contre indication ?
grossesse
premier PPARa : caractéristique unique ?
induit prolifération de peroxysomes
PPARb/d et PPARy possède cette fct?
non
3 familles de RN PPAR : rôle ?
senseurs des AG et dérivés
+
contrôlent plusieurs voies ds métabolisme énergétique et lipides
Structures particulières ds 3 familles :
moins d’homolgies ds partie AF1
Types de ligands des PPAR (3)
synthétiques et endogènes et structurellement divergents
Volume de la cavité du ligand PPAR vs autres RN ?
1300-1400
Avantages de l’hétérogénéité du LBD entre 3 isoformes
spécificité ds liaison de nbr ligands
Facteurs régulent l’expression de PPARa
stress, hormones, vieillissement , certains RN
augmentation de l’expression de PPARa dans des situations ?
=>situations qd une augmentation de production d’Énergie requiert le relachement et utilisation des AG du tissu adipeux
2 isoformes de PPARy et expression
y1 : ubiquitaire
y2: tissu adipeux
effet de la phospho sur act. des PPARy
inhibiteur
Cofacteurs régulent l’activation des PPAR ?
oui
Distriution tissulaire et fonctions générales des PPARS :
Fonction unique de PPARa +expression
prolifération de peroxysomes
¢ ak ^ catab. des AG et acti. oxydative
Distriution tissulaire et fonctions générales des PPARS :
Fonction unique PPARb/d + expression
fertilité/grossesse, dév. de la peau + tumoral
ubiquitaire, ^ utérus
Distriution tissulaire et fonctions générales des PPARS :
Fonction unique PPARy+ expression
différentiation adipocytaire
^ tissu adipeux : y2
faible partout
PPARy : ligands endogènes vs synthétiques
- AG-longuechaine
- glitazone
PPARa : ligands endogènes vs synthétiques
- AGlonguechaine
- fibrates
Glitazars : molécule à 2 fcts ?
agoniste PPARa et PPARy
rôle rc PPAR (3) ds métabolisme des lipides
brown adipose tissu => 3 rcPPARa,y,d
ppary : anabolisme (stock É)
PPARa : utilise É (catabolisme)
PPARd: oxydation des AG +fibres musculaires , résistance obésité,
PPARy ds métabolisme AG ds adipocyte
transforme AGL des lipoprots => triglycéride
athérosclérose : efflux de choles. par marcophage (mécanisme)
PPAR => transcription de LXR (rc) => agit en hétérodimere avec RXR => active la transcription des ABCA1 et ABCG1 => transporteurs du choles vers l’ext. de la ¢
TZD : effets(2-3) ?
- controle de la glycémie ak risque faible d’hypo
- effet + sur HDL-c et AGL circulants
- ^ poids , oedème
Mécanisme TZD :
diminue résistance insuline au niveau périphérique => ^ captage de glucose par insuline au niveau hépatique + suppression prod. sucre hépatique + ^ oxydation des AG
-agit sur PPARy
effets TZD tissu adipeux
^ sensibilité à insuline + formation 3G + captage AGL + sécrétion adiponectine (flame)
effets TZD : foie
- v Néoglucogénèse hépatique
- ^ adiponectine et v de synthese AGhépatiques
effets TZD : muscle squelettique :
^ captage de glucose
v synthèse des AG (oxydation limité des AG)
Fibrates agit sur quoi et comme quoi ?
agonistes de PPARa
effet + sur profil lipidique (5) des FIBRATES
- internalisation et b-oxydation des AG par foie
- v synthèse VLDL et^ clairance
- inhib. synth. 3G
- ^ synth apolipoprots A1 et A2
- ^ ratio HDL/LDL
^^ pparA par 3 causes
rythme circadien, stress et jeun
Production d’É par ppar A (2)
- catécholamines induisent lipolyse => besoin AGL( É) => utilise par foie pr produire É
- production de corps cétoniques (sources d’É qd jeun)
Mécanismes de controle de la sign. inflam de ppara
- agit ak rc de GCC pr inhiber NFkb
- induit transcription de IK-b
Points saillants profil de PPARy
- puissant inducteur de la différentiation adipocytaire
- act. anti-inflammatoire chronique
- transrépression des gènes inflam
- tx du diabetetype2 + athérosclérose(antiflame
PPAR a (point saillants)
- régulateur homéostasie des AG
- expression de prots impliquées ds transport et b-oxy des AGL
- senseur ¢laire=>détecter changement des taux d’AGL
