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pharmaco 2 > CFTR > Flashcards

CFTR Flashcards

1
Q

Chlore gradient ?

A

ex => int

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Q

Quel gène et quel prot ?

A

cftr et cftr (canal CL régulé par AMPc)

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3
Q

maladie de type _

A

autsomale récessive

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4
Q

pathologie ?

A

dérèglement du canal Cl dépendant d’ampc => transport du cl a travers les mbrs ¢laires

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5
Q

gene cftr où ?

A

locus 7q31.2

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6
Q

touche de facon homme ? femme

A

égale

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7
Q

atteinte est + grave chez famn?

A

oui

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8
Q

caractéristiques de FK

A

^ viscosité du mucus et accumulation des voies resp et digestives

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9
Q

Principales manifs (3)

A

osbtruction pulmonaire (sécrétion mucus épais)

  • sécrétion exocrine du pancréas
  • perméabilité réduite au cl qui atlère sécrétion fluides et électrolytes => déshydratation
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10
Q

Mécanisme : voies respiratoires

A

Perte de fct CFTR => chlore ne sort plus, Sodium ne sort plus => ^ [Na] ds le milieu interstitiel => pas de gradient, donc empeche le mvt de l’eau => épaississement du mucus (hypertrophie des glandes glucosales) => entraînent une dysfct des ¢ ciliées => pas bcp de mvt => pathogènes ne bougent pas et peuvent s’installer ds les voies respiratoires => ^ maladie et inflammation
=> sort en + grande qt au niveau basal (cl)
Calcium permet l’activation des canaux cl

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11
Q

Pancréas :

A

 Accumulation du chlore et pas assez de mvt d’eau
 Protéines qui permettent la digestion ne peuvent pas être activées (trop de mucus, pas assez de libération)
 Problème de digestion et d’absorption des nutriments
 Perte de fct du cotransporteur bicarbonate +Cl => diminue le gradient et diminue la sortie du bicarbonate => perte de digestion

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12
Q

Glandes sudoripares

A

 Perte de réabsorption du Na et CL par la peau, eau suit tjs le mvt de NA
 Eau essait de sortir pr diluer le grand taux de NaCl à l’extérieur

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13
Q

conséquences glandes sudoripares :

A
  • Risque de déshydratation
  • Perméabilité réduite au chlore qui altère la sécrétion des fluides et électrolytes
  • Risque accru d’insolation (coup de chaleur)
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14
Q

Diagnostic :

A

Test de la sueur : Excès de Cl > 60 mmoles /L

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15
Q

Canal CFTR (2 motifs + ?)

A

2 motifs répétés constitués :

  • Domaine hydrophobe trsmbr contenant 6 hélices alpha
  • Domaine hydrophile contenant des séquences susceptibles de lier ATP ( NBF ou NBD)

2 motifs reliés par un domaine cytoplasmique (domaine R) :
- Majorité des sites pot. De phosphorylation (substrats probables des PKA, PKC, et cGMP)

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16
Q

positions des ext. n-c ?

A

cytosol

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17
Q

Phosphorylation de quel domaine ?

A

R => changement de confo => permet intéraction NBD ak ATP

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18
Q

si r est délétée… ?

A

ouverture possible ,mais n-régulée

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19
Q

si hydrolyse atp sur nbd1 (3)-n terminal

A

^ fct
^ [atp] favroser ouverture et diminu fermeture
ouverture cl-

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20
Q

hydrolyse atp sur nbd2 c-terminal

A

fermeture

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21
Q

activation du canal dépend de:

A

N-terminal : stabilisation de l’Act + controle accès du domaine R-phospho au NBD

phospho R => intéraction nbd1 + ATP => hydrolyse=> favorise ouverture

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22
Q

Classe 1 de mutation

A

Défaut de production de la prot

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23
Q

mutations classe 1 résultent en ?

A

absence totale ou partielle de la prot

24
Q

arnm muté ne produit pas de prot pk ?

A

instable et rapidement dégradée

25
Q

classes 5-6 :subdivisions des défauts de production de la prot.

A

5 : stabilité de l’arnm CFTR

6: stabilité de la protéine mature

26
Q

classe 2 ?

A

Défaut de maturation de la prot

27
Q

classe 2 : mutations altèrent la maturation et _________

A

repliement de la prot et son ciblage vers la mbr plasmique

28
Q

mutations de classe 2 représentent la majorité des allèles FK

A

deltaF508

29
Q

Classe 2 : présence la prot ?

A

absente ou qt réduite

30
Q

Classe 3 ?

A

Défaut de régulation du canal CL-

FONCTION RÉSIDUELLE MOINDRE

31
Q

Mutations classe 3 sont situés où? eg?

A

domaines de liaison à atp (nbd1 et2) . G551D

32
Q

classe 4 ?

A

Défaut de conduction du canal Cl-

33
Q

mutations où classe 4?

A

domaines trsmbr qui participent à la formation du pore ionique
-diminution du flux d’ion et sélectivité modifiée pcq caractéristiques du nouveau canal est diff. des cftr endogènes

34
Q

mutation deltaf508 => consiste en quoi ?

A

délétion 3 nucléotides => élimination d’un AA (F)

35
Q

Homozygotes deltaF508 => effets ?

A
  • ^ électrolytes ds sueur
  • insuffi.pancréa.
  • atteinte obstru. ds poumons
36
Q

rapport mutation (génotype) et manif.cliniques (phénotype) ?

A

très grande variabilité => rapport ak multiples mutations du gène
-pénétrance 100% chez homo

37
Q

tx ?

A

symptomatique (^ qualité de vie)

38
Q

type de thérapie ?

A

génique ak un vecteur (adénovirus) => transférer ARNm CFTR sain afin de restaurer une fct normale
=> infusion directe ds bronches du patients

39
Q

probleme avec thérapie génique?

A
  • syst immunitaire lutte contre vecteur adénoviral

- mucus épais => pénétration difficile/ralentie

40
Q

Activation de la prot CFTR . quelle classe ?

A

2

41
Q

Activation de la prot CFTR (mécanisme et mx)

A
  • ^ maturation la prot F508
    -adressage vers surface mbr = ^ canaux cftr
    -ZAVESCA : inhibiteur de l’enzyme de dégradation des prot F508-CFTR
    => n-concluants
42
Q

ADN compactée (PLASmin)

A

-ADN compactée n-virale (copies normales)=> introduit ds voies resp => marchent pas pcq pénétration difficile

43
Q

VX-770 => mécanisme? Agent?

SUR POPULATION G551D

A

Ivacaftor/kalydéco= best = potentiateur

  • agit sur prot cftr n-fct mais bien localisée => aide à ouvrir canal
  • ^ fct pulmonaire, v infections

SUR POPULATION G551D

44
Q

VX809 solo , mécanisme ?, agent ?

SUR POPULATION DELTAF508

A

Lumacaftor = correcteur => homozygote

- adressage à la mbr de la prot défectueuse => ^ act des canaux chlore => pas d’amélioration

45
Q

Vx809 + VX770

SUR POPULATION DELTAF508

A

potentiateur + correcteur => approuvé

46
Q

VX661 + VX770, mécanisme ? agentt ?

SUR POPULATION DELTAF508

A

Tezacaftor + ivacaftor
correcteur
^ adressage à la mbr

47
Q

PTC124, mécanisme ? agent?

A

ATAluren = modulateur

  • favorise la lecture des codons tronqués prématurément de l’arnm du cftr
  • codons n-sens
  • ^ fct pulm et exacerbations pulm
48
Q

Voies alternatives :favoriser gradient électrochimique : activation de ???

A

Voies alternatives de sécrétion :

  • canal CFTR (pas seul canal Cl apical)
  • antagoniste de ENAC (v réabs. NA)
  • Activation canal K+ basolatéral
49
Q

voies alternatives:

canal cftr solo, mécanisme

A

^ chlore activité par ca2+

augmenter calcium

50
Q

voies alternatives : enac

A

minimiser réabs. Na ds ¢ => ^ na au lum => ^ mvt de l’eau

51
Q

voies alt. : K+ baso

A

^ sortie K => ^ active cotransport NA-K-2Cl => favorise la sortie ds lumen => ^ sortie eau

52
Q

Transplantation pulm

caract + % chances survie

A
  • 50% après 10 ans
  • maladie stade avancée
  • new ne développent pas la FK
53
Q

désavantages transplantation

A
  • $
  • sensibles aux infections
  • affaiblissement du syst.immun.
54
Q

maladie affecte quelle type de ¢

A

épithéliales

55
Q

cascade de conséquences (8)

A
  1. gene défectueux
  2. proteine cftr défectueuse
  3. sécrétion chloreux diminuée / transport ionique altéré
  4. augmentation rébas h2o + mucus composition bizz
  5. obstruction bronches
  6. infections bact.
  7. inflammation
  8. insuffisance pulmonaire ,
56
Q

quelles thérapies rejetées / approuvées ?

A
  1. plasmin => pas à l’étude
  2. VX770 : approuvé
  3. VX809 solo : pas d’amélioration des fcts (phase 2)
  4. 809 +770 (phase3) : => approbation
  5. 661 + 770 : étude phase 3 en cours ,soumission fin 2017
  6. ataluren/ PTC124 : améliore

pharmaco 2 (7 decks)

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