CFTR Flashcards by Alexandre Duong

Chlore gradient ?

ex => int

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Quel gène et quel prot ?

cftr et cftr (canal CL régulé par AMPc)

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maladie de type _

autsomale récessive

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pathologie ?

dérèglement du canal Cl dépendant d’ampc => transport du cl a travers les mbrs ¢laires

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gene cftr où ?

locus 7q31.2

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touche de facon homme ? femme

égale

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atteinte est + grave chez famn?

oui

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caractéristiques de FK

^ viscosité du mucus et accumulation des voies resp et digestives

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Principales manifs (3)

osbtruction pulmonaire (sécrétion mucus épais)

sécrétion exocrine du pancréas
perméabilité réduite au cl qui atlère sécrétion fluides et électrolytes => déshydratation

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Mécanisme : voies respiratoires

Perte de fct CFTR => chlore ne sort plus, Sodium ne sort plus => ^ [Na] ds le milieu interstitiel => pas de gradient, donc empeche le mvt de l’eau => épaississement du mucus (hypertrophie des glandes glucosales) => entraînent une dysfct des ¢ ciliées => pas bcp de mvt => pathogènes ne bougent pas et peuvent s’installer ds les voies respiratoires => ^ maladie et inflammation
=> sort en + grande qt au niveau basal (cl)
Calcium permet l’activation des canaux cl

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Pancréas :

 Accumulation du chlore et pas assez de mvt d’eau
 Protéines qui permettent la digestion ne peuvent pas être activées (trop de mucus, pas assez de libération)
 Problème de digestion et d’absorption des nutriments
 Perte de fct du cotransporteur bicarbonate +Cl => diminue le gradient et diminue la sortie du bicarbonate => perte de digestion

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Glandes sudoripares

 Perte de réabsorption du Na et CL par la peau, eau suit tjs le mvt de NA
 Eau essait de sortir pr diluer le grand taux de NaCl à l’extérieur

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conséquences glandes sudoripares :

Risque de déshydratation
Perméabilité réduite au chlore qui altère la sécrétion des fluides et électrolytes
Risque accru d’insolation (coup de chaleur)

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Diagnostic :

Test de la sueur : Excès de Cl > 60 mmoles /L

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Canal CFTR (2 motifs + ?)

2 motifs répétés constitués :

Domaine hydrophobe trsmbr contenant 6 hélices alpha
Domaine hydrophile contenant des séquences susceptibles de lier ATP ( NBF ou NBD)

2 motifs reliés par un domaine cytoplasmique (domaine R) :
- Majorité des sites pot. De phosphorylation (substrats probables des PKA, PKC, et cGMP)

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positions des ext. n-c ?

cytosol

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Phosphorylation de quel domaine ?

R => changement de confo => permet intéraction NBD ak ATP

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si r est délétée… ?

ouverture possible ,mais n-régulée

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si hydrolyse atp sur nbd1 (3)-n terminal

^ fct
^ [atp] favroser ouverture et diminu fermeture
ouverture cl-

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hydrolyse atp sur nbd2 c-terminal

fermeture

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activation du canal dépend de:

N-terminal : stabilisation de l’Act + controle accès du domaine R-phospho au NBD

phospho R => intéraction nbd1 + ATP => hydrolyse=> favorise ouverture

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Classe 1 de mutation

Défaut de production de la prot

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mutations classe 1 résultent en ?

absence totale ou partielle de la prot

arnm muté ne produit pas de prot pk ?

instable et rapidement dégradée

classes 5-6 :subdivisions des défauts de production de la prot.

5 : stabilité de l'arnm CFTR | 6: stabilité de la protéine mature

classe 2 ?

Défaut de maturation de la prot

classe 2 : mutations altèrent la maturation et _________

repliement de la prot et son ciblage vers la mbr plasmique

mutations de classe 2 représentent la majorité des allèles FK

deltaF508

Classe 2 : présence la prot ?

absente ou qt réduite

Classe 3 ?

Défaut de régulation du canal CL- FONCTION RÉSIDUELLE MOINDRE

Mutations classe 3 sont situés où? eg?

domaines de liaison à atp (nbd1 et2) . G551D

classe 4 ?

Défaut de conduction du canal Cl-

mutations où classe 4?

domaines trsmbr qui participent à la formation du pore ionique -diminution du flux d'ion et sélectivité modifiée pcq caractéristiques du nouveau canal est diff. des cftr endogènes

mutation deltaf508 => consiste en quoi ?

délétion 3 nucléotides => élimination d'un AA (F)

Homozygotes deltaF508 => effets ?

- ^ électrolytes ds sueur - insuffi.pancréa. - atteinte obstru. ds poumons

rapport mutation (génotype) et manif.cliniques (phénotype) ?

très grande variabilité => rapport ak multiples mutations du gène -pénétrance 100% chez homo

tx ?

symptomatique (^ qualité de vie)

type de thérapie ?

génique ak un vecteur (adénovirus) => transférer ARNm CFTR sain afin de restaurer une fct normale => infusion directe ds bronches du patients

probleme avec thérapie génique?

- syst immunitaire lutte contre vecteur adénoviral | - mucus épais => pénétration difficile/ralentie

Activation de la prot CFTR . quelle classe ?

Activation de la prot CFTR (mécanisme et mx)

- ^ maturation la prot F508 -adressage vers surface mbr = ^ canaux cftr -ZAVESCA : inhibiteur de l'enzyme de dégradation des prot F508-CFTR => n-concluants

ADN compactée (PLASmin)

-ADN compactée n-virale (copies normales)=> introduit ds voies resp => marchent pas pcq pénétration difficile

VX-770 => mécanisme? Agent? SUR POPULATION G551D

Ivacaftor/kalydéco= best = potentiateur - agit sur prot cftr n-fct mais bien localisée => aide à ouvrir canal - ^ fct pulmonaire, v infections SUR POPULATION G551D

VX809 solo , mécanisme ?, agent ? SUR POPULATION DELTAF508

Lumacaftor = correcteur => homozygote | - adressage à la mbr de la prot défectueuse => ^ act des canaux chlore => pas d'amélioration

Vx809 + VX770 SUR POPULATION DELTAF508

potentiateur + correcteur => approuvé

VX661 + VX770, mécanisme ? agentt ? SUR POPULATION DELTAF508

Tezacaftor + ivacaftor correcteur ^ adressage à la mbr

PTC124, mécanisme ? agent?

ATAluren = modulateur - favorise la lecture des codons tronqués prématurément de l'arnm du cftr - codons n-sens - ^ fct pulm et exacerbations pulm

Voies alternatives :favoriser gradient électrochimique : activation de ???

Voies alternatives de sécrétion : - canal CFTR (pas seul canal Cl apical) - antagoniste de ENAC (v réabs. NA) - Activation canal K+ basolatéral

voies alternatives: | canal cftr solo, mécanisme

^ chlore activité par ca2+ | augmenter calcium

voies alternatives : enac

minimiser réabs. Na ds ¢ => ^ na au lum => ^ mvt de l'eau

voies alt. : K+ baso

^ sortie K => ^ active cotransport NA-K-2Cl => favorise la sortie ds lumen => ^ sortie eau

Transplantation pulm | caract + % chances survie

- 50% après 10 ans - maladie stade avancée - new ne développent pas la FK

désavantages transplantation

- $ - sensibles aux infections - affaiblissement du syst.immun.

maladie affecte quelle type de ¢

épithéliales

cascade de conséquences (8)

1. gene défectueux 2. proteine cftr défectueuse 3. sécrétion chloreux diminuée / transport ionique altéré 4. augmentation rébas h2o + mucus composition bizz 5. obstruction bronches 6. infections bact. 7. inflammation 8. insuffisance pulmonaire ,

quelles thérapies rejetées / approuvées ?

1. plasmin => pas à l'étude 2. VX770 : approuvé 3. VX809 solo : pas d'amélioration des fcts (phase 2) 4. 809 +770 (phase3) : => approbation 5. 661 + 770 : étude phase 3 en cours ,soumission fin 2017 6. ataluren/ PTC124 : améliore