CFTR Flashcards
Chlore gradient ?
ex => int
Quel gène et quel prot ?
cftr et cftr (canal CL régulé par AMPc)
maladie de type _
autsomale récessive
pathologie ?
dérèglement du canal Cl dépendant d’ampc => transport du cl a travers les mbrs ¢laires
gene cftr où ?
locus 7q31.2
touche de facon homme ? femme
égale
atteinte est + grave chez famn?
oui
caractéristiques de FK
^ viscosité du mucus et accumulation des voies resp et digestives
Principales manifs (3)
osbtruction pulmonaire (sécrétion mucus épais)
- sécrétion exocrine du pancréas
- perméabilité réduite au cl qui atlère sécrétion fluides et électrolytes => déshydratation
Mécanisme : voies respiratoires
Perte de fct CFTR => chlore ne sort plus, Sodium ne sort plus => ^ [Na] ds le milieu interstitiel => pas de gradient, donc empeche le mvt de l’eau => épaississement du mucus (hypertrophie des glandes glucosales) => entraînent une dysfct des ¢ ciliées => pas bcp de mvt => pathogènes ne bougent pas et peuvent s’installer ds les voies respiratoires => ^ maladie et inflammation
=> sort en + grande qt au niveau basal (cl)
Calcium permet l’activation des canaux cl
Pancréas :
Accumulation du chlore et pas assez de mvt d’eau
Protéines qui permettent la digestion ne peuvent pas être activées (trop de mucus, pas assez de libération)
Problème de digestion et d’absorption des nutriments
Perte de fct du cotransporteur bicarbonate +Cl => diminue le gradient et diminue la sortie du bicarbonate => perte de digestion
Glandes sudoripares
Perte de réabsorption du Na et CL par la peau, eau suit tjs le mvt de NA
Eau essait de sortir pr diluer le grand taux de NaCl à l’extérieur
conséquences glandes sudoripares :
- Risque de déshydratation
- Perméabilité réduite au chlore qui altère la sécrétion des fluides et électrolytes
- Risque accru d’insolation (coup de chaleur)
Diagnostic :
Test de la sueur : Excès de Cl > 60 mmoles /L
Canal CFTR (2 motifs + ?)
2 motifs répétés constitués :
- Domaine hydrophobe trsmbr contenant 6 hélices alpha
- Domaine hydrophile contenant des séquences susceptibles de lier ATP ( NBF ou NBD)
2 motifs reliés par un domaine cytoplasmique (domaine R) :
- Majorité des sites pot. De phosphorylation (substrats probables des PKA, PKC, et cGMP)
positions des ext. n-c ?
cytosol
Phosphorylation de quel domaine ?
R => changement de confo => permet intéraction NBD ak ATP
si r est délétée… ?
ouverture possible ,mais n-régulée
si hydrolyse atp sur nbd1 (3)-n terminal
^ fct
^ [atp] favroser ouverture et diminu fermeture
ouverture cl-
hydrolyse atp sur nbd2 c-terminal
fermeture
activation du canal dépend de:
N-terminal : stabilisation de l’Act + controle accès du domaine R-phospho au NBD
phospho R => intéraction nbd1 + ATP => hydrolyse=> favorise ouverture
Classe 1 de mutation
Défaut de production de la prot
mutations classe 1 résultent en ?
absence totale ou partielle de la prot
arnm muté ne produit pas de prot pk ?
instable et rapidement dégradée
classes 5-6 :subdivisions des défauts de production de la prot.
5 : stabilité de l’arnm CFTR
6: stabilité de la protéine mature
classe 2 ?
Défaut de maturation de la prot
classe 2 : mutations altèrent la maturation et _________
repliement de la prot et son ciblage vers la mbr plasmique
mutations de classe 2 représentent la majorité des allèles FK
deltaF508
Classe 2 : présence la prot ?
absente ou qt réduite
Classe 3 ?
Défaut de régulation du canal CL-
FONCTION RÉSIDUELLE MOINDRE
Mutations classe 3 sont situés où? eg?
domaines de liaison à atp (nbd1 et2) . G551D
classe 4 ?
Défaut de conduction du canal Cl-
mutations où classe 4?
domaines trsmbr qui participent à la formation du pore ionique
-diminution du flux d’ion et sélectivité modifiée pcq caractéristiques du nouveau canal est diff. des cftr endogènes
mutation deltaf508 => consiste en quoi ?
délétion 3 nucléotides => élimination d’un AA (F)
Homozygotes deltaF508 => effets ?
- ^ électrolytes ds sueur
- insuffi.pancréa.
- atteinte obstru. ds poumons
rapport mutation (génotype) et manif.cliniques (phénotype) ?
très grande variabilité => rapport ak multiples mutations du gène
-pénétrance 100% chez homo
tx ?
symptomatique (^ qualité de vie)
type de thérapie ?
génique ak un vecteur (adénovirus) => transférer ARNm CFTR sain afin de restaurer une fct normale
=> infusion directe ds bronches du patients
probleme avec thérapie génique?
- syst immunitaire lutte contre vecteur adénoviral
- mucus épais => pénétration difficile/ralentie
Activation de la prot CFTR . quelle classe ?
2
Activation de la prot CFTR (mécanisme et mx)
- ^ maturation la prot F508
-adressage vers surface mbr = ^ canaux cftr
-ZAVESCA : inhibiteur de l’enzyme de dégradation des prot F508-CFTR
=> n-concluants
ADN compactée (PLASmin)
-ADN compactée n-virale (copies normales)=> introduit ds voies resp => marchent pas pcq pénétration difficile
VX-770 => mécanisme? Agent?
SUR POPULATION G551D
Ivacaftor/kalydéco= best = potentiateur
- agit sur prot cftr n-fct mais bien localisée => aide à ouvrir canal
- ^ fct pulmonaire, v infections
SUR POPULATION G551D
VX809 solo , mécanisme ?, agent ?
SUR POPULATION DELTAF508
Lumacaftor = correcteur => homozygote
- adressage à la mbr de la prot défectueuse => ^ act des canaux chlore => pas d’amélioration
Vx809 + VX770
SUR POPULATION DELTAF508
potentiateur + correcteur => approuvé
VX661 + VX770, mécanisme ? agentt ?
SUR POPULATION DELTAF508
Tezacaftor + ivacaftor
correcteur
^ adressage à la mbr
PTC124, mécanisme ? agent?
ATAluren = modulateur
- favorise la lecture des codons tronqués prématurément de l’arnm du cftr
- codons n-sens
- ^ fct pulm et exacerbations pulm
Voies alternatives :favoriser gradient électrochimique : activation de ???
Voies alternatives de sécrétion :
- canal CFTR (pas seul canal Cl apical)
- antagoniste de ENAC (v réabs. NA)
- Activation canal K+ basolatéral
voies alternatives:
canal cftr solo, mécanisme
^ chlore activité par ca2+
augmenter calcium
voies alternatives : enac
minimiser réabs. Na ds ¢ => ^ na au lum => ^ mvt de l’eau
voies alt. : K+ baso
^ sortie K => ^ active cotransport NA-K-2Cl => favorise la sortie ds lumen => ^ sortie eau
Transplantation pulm
caract + % chances survie
- 50% après 10 ans
- maladie stade avancée
- new ne développent pas la FK
désavantages transplantation
- $
- sensibles aux infections
- affaiblissement du syst.immun.
maladie affecte quelle type de ¢
épithéliales
cascade de conséquences (8)
- gene défectueux
- proteine cftr défectueuse
- sécrétion chloreux diminuée / transport ionique altéré
- augmentation rébas h2o + mucus composition bizz
- obstruction bronches
- infections bact.
- inflammation
- insuffisance pulmonaire ,
quelles thérapies rejetées / approuvées ?
- plasmin => pas à l’étude
- VX770 : approuvé
- VX809 solo : pas d’amélioration des fcts (phase 2)
- 809 +770 (phase3) : => approbation
- 661 + 770 : étude phase 3 en cours ,soumission fin 2017
- ataluren/ PTC124 : améliore
