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pharmaco 2 > RC kinases 2 > Flashcards

RC kinases 2 Flashcards

1
Q

déf. kinase ?

A

enzyme transférase qui catalyse la rx

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2
Q

déf transférase :

A

enzyme : catalyser le transfert d’une grp fctnnel d’une molécule donneur à une molécule accepteur

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3
Q

déf tyrosine kinase
vs
prot. phosphatases

A

transfert du phosphate de ATP sur grps. hydroxyles de résidus tyrosines
-déphospho des prots

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4
Q

2 RTKS

A

rc ak act. tyrk

rc couplés aux prots tyrk

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5
Q

Caract. rc ak act tyrk

A

-act. catalytique tyrk intrinsèque

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6
Q

Caract. rc couplés aux prots tyrk

A

absence d’act. tyr.k intrinsèque

=>associés ak prots tyrk via domaine cytoplasmique

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7
Q

5 domaines/caract des rc tyrk

A
  • xtra¢
  • trsmbr (unique)
  • régio justa mbr
  • intra¢
  • queue carboxy-term
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8
Q

Domaine xtra¢

A

-liaison ligand, séqu. variable (reconnaissance ligands)

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9
Q

domaine trsmbr

A

unique

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10
Q

région justa mbr

A

variable, sites de phospho de tyr

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11
Q

domaine intra¢

A

domaine catalytique tyrkin
sites intéraction prot-prot
-séque. conservée ds tous les rc de la fam

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12
Q

Queue carboxy-term

A

variable, site de phospho de tyr

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13
Q

classification de familles de RTK selon :

A

structure de domaines xtra¢

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14
Q

Structures particulières de RTK (2)

A

HGFR : courte chaine a lié à b ak un pont disulfure

R.insuline : 2 chaines a xtra¢ liées à 2 chaines b mbrns (liés ak ponts disulfures)

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15
Q

3 classes de RTK

A

classe 1 : 2 domaines riches en cyst => EGF

classe 2 :hétérodimère a2b2, 1 domaine riche en cyst => insuline.R

Classe 3 : domaines homologues aux IG

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16
Q

3 mécanisme d’induction de dimérisation

A
  1. ligand dimérique
  2. ligand monomérique ak 2 sites de liaisons pr rtk
  3. rtk dimérique préexistant
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17
Q

Mécanisme d’activation du domaine catalytique suite à liaison du ligand

A

inactif : tyrosines bloquent sites actifs atp et empechent liaison de substrats

1.dimérisation
2. transautoP => stimule act.catalytique pcq stabilise config. active
+ lève auto-inhib (accès site ATP aux prots effectries)
3. autoP => création de sites des liaison pr prots de voie de sign
4. P d’autres prots substrats => induction ¢

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18
Q

protéines adaptatrices et petites prots g sont :

A

intérmédiaires de voies de signalisation

=> grâce à int. prot-prot ou prot-mbr (domaines)

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19
Q

Domaines int. prot-prot et prot-mbr dépendent de séq AA

A

SH (sh2,sh3 => int. protprot)
PH(prot-mbr ) ak pdk1 ou pkb/akt
-domaine PTB (comme SH2)

20
Q

Prots cibles de la signalisation intra¢ des rc tyrk

A

recruté des prots. adaptatrices => reconnaissance des sites Phosp => cascade signalisation

  1. amplificateurs : ^ signal
  2. adaptateurs : associent ak une prot à une autre pr induire activation
  3. prots de relais => transmet message
  4. commutateurs moléculaires => prots. régulatrices des gènes activées à la surface ¢
21
Q

Domaine SH2 : 3 caract

A

séquence 100 AA

  • intéragit ak tyrosines phospho
  • affinité de liaison du sh2 est déterminé par 3 AA en aval du résidu pTYR
22
Q

rc Tyrk + activation de RAS => mapkinase

mécanisme ?

A

tyrk activée et dimérisée => recrute GRB2 (grâce au domaine SH2 et SH3)=> SH3 est reconnu par SOS qui échange GDP pr GTP => RAS activé (protG)

=>RAS actif => détache du complexe grb2-sos => signalisation par activation des mapkinases => croissance ¢ et régule xprssion des gènes

23
Q

rc Tyrk + PI3-kinase

mécanisme ?

A

rc tyrk => recrute IRS (site de phospho) => phosphoryle PI3-k =>active Pip2 en PIP3 => activation de pdk1 qui active AKT => phsophoryle pleins de shit

24
Q

s-u de pi 3-kinase

A

p110 : s-u catalytique

p85 : s-u régulatrice => 2 domaines sh2 doit être liées pr act. maximale

25
Q

Rc tyrK + PPLCy

A

dimérisation => active sites de P intra¢ => recrute plcy (grace à sh2) => production de IP3 et DAG => PKC =>rép. ¢

26
Q

Terminaisons du signal d’activation (2)

A
  1. endocytose : lien ligand => rtks sont endocytosés => recyclage à la mbr plasmique ou dégradés par lysosomes
  2. prots tyr-phosphatases : antagonisent l’action des tyrk = ^ sensibilité insuline
27
Q

dégradation des rc : mécanisme ?

A

ubiquitine e3ligase CBl => recruté au rtk P => ajout d’une ubiquitine => signal pr internalisation et dégradation

28
Q

RC couplés aux prots tyrk appelés ?

A

rc des cytokines (pas act. enzymatique)

=> associent ak Prot-tyrK cytosoliques

29
Q

PTyrKC classées en fct de présences de domaines caractéristiques ( 2 superfamilles)

A

SRC => immuno rc

JAK => rc cytokines

30
Q

Voies métaboliques de l’insuline (4)

A
  • inhibe prod. hépatique de glucose
  • ^ captation du glucose par ¢ musculaires et tissus périphériques
  • ^ stockage du glucose sous forme de glycogène
  • ^ lipogenèse et inhibe lipolyse
31
Q

Moded’action insuline (3 endroits)

A

foie : v Néoglucogenèse + glycogénolyse
Muscle : ^ captation glucose
tissu adipeux : v lipolyse / ^ lipogenese (3G)

32
Q

Structure du rc insuline

A
  • s-u a => domaine de liaison de l’insuline
  • ponts disulfures qui relient a-b
  • s-u intra¢ => domaines catalytiques
33
Q

2 voies de signalisation du rc d’insuline

A
  • grb2/sos/ras / MAPK => CROISSANCE ¢
  • prots IRS1 et IRS2 /PI3K/PDk1 =>AKT/PKB => glut 4 = transport de glucose.
  • prots IRS1 et 2/PI3K/PDk1 =>AKT/PKB => GSK3b synthèse du glycogène
34
Q

GHR (croissance) : axe GH-IGF1

A

GH :
=> catabolise AG , v absorption glucose
=> production IGF1 (rétro inhib) dans FOIE
=> croissance musculaire + os

IGF1 => rétro inhb. sur croissance, Neurone GHRH

Neurone somatostatine : bloque génération GH

35
Q

effet GH sur métabolisme sucre + gras (3)

A

foie : ^ néoglucogènese + ^ VLDL
AG : v transport sucre + ^ lipolyse, v lpl
muscle : v transport sucre + ^ lpl et b-oxyd

36
Q

effets IGF1 sucre + gras

A

comme insuline
foie : v néoglucogen
AG :^ transport sucre + différenciation ds préadipocytes
muscle :^transport gluc

37
Q

Structure rc GHR(3)

A
  • mbr fam rc cytokine classe 1
  • domaine xtra¢,trsmbr , intra¢
  • 2 domaines xtra => liés par domaine trsmbr rigide via lien flexible => permet changer conformation qd lien Hormone
38
Q

Intéraction ligand + GHR (2)

A

domaine xtra :
- 2 domaines fibronectine 3 (au dessus 1 seul passage trsmbr)

intéraction : GH-GHR
- lien sur site 1 (hélice 4 et loop hélice 1-2) + site 2( hélice 3 et n-terminal)
bref rc dimérisé

39
Q

4 voies de signalisation de GHR

A
  1. impliquant STATS
  2. MAPKS
  3. PKC
  4. IRS/Pi3-AKT
40
Q

mécanisme voie GHR - JAK/stat

A

activation jak recruté => intéraction ak prots => recrute STATS => Phospho => stats 5 (dimère) dissocie et translocation ds noyau => induire gène niveau hépatique (^ GH)

prots SOC => arrête signal de phospho stat5

41
Q

mécanisme voie GHR - MAPK

A

recrutement SHC-GRB2=>SOS =>RAS => activation MAPk => facteurs de transcription de gène (GH)

42
Q

mécanisme voie GHR - PKC

A

intermédiaire JAK2 => induit activation PLC => DAG et PKC =>RAS = et transcription des gènes

43
Q

voies signalisation GH + effets ¢laires (4)

A
  • GHR + GH => activation JAK2
  • Jak2 => phospho STATS =>…=> transcription de gènes de prolifération et différentiation
  • jak2 => phospho => SHC => mapkinase => croissance
  • Jak2 => phos=>IRS => activation PI3K => act. de GLUT + captage de glucose
44
Q

2 terminaisons du signal GH

A

1- suppression de la signalisation GHR/JAK2 par SOCS

2- activation de prots tyrosines phosphatases

45
Q

Implications cliniques GHR (2)

A
  • conséquence physiopatho => retard de croissance (dév. des os)
  • traitement => IGF1 (réduire rétroinhibition pr ^GH)
46
Q

Implications cliniques GHR : Antagonistes de l’Excès d’GH (2)

A
  • tx de problèmes cardiovasc, rénaux et neuropathie (excès GH)
  • tx de cancers dépendant de GH

avec :

  • inhi. de GH (analogue somatostatine)
  • antagoniste du rc GH

pharmaco 2 (7 decks)

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