RC kinases 2 Flashcards
déf. kinase ?
enzyme transférase qui catalyse la rx
déf transférase :
enzyme : catalyser le transfert d’une grp fctnnel d’une molécule donneur à une molécule accepteur
déf tyrosine kinase
vs
prot. phosphatases
transfert du phosphate de ATP sur grps. hydroxyles de résidus tyrosines
-déphospho des prots
2 RTKS
rc ak act. tyrk
rc couplés aux prots tyrk
Caract. rc ak act tyrk
-act. catalytique tyrk intrinsèque
Caract. rc couplés aux prots tyrk
absence d’act. tyr.k intrinsèque
=>associés ak prots tyrk via domaine cytoplasmique
5 domaines/caract des rc tyrk
- xtra¢
- trsmbr (unique)
- régio justa mbr
- intra¢
- queue carboxy-term
Domaine xtra¢
-liaison ligand, séqu. variable (reconnaissance ligands)
domaine trsmbr
unique
région justa mbr
variable, sites de phospho de tyr
domaine intra¢
domaine catalytique tyrkin
sites intéraction prot-prot
-séque. conservée ds tous les rc de la fam
Queue carboxy-term
variable, site de phospho de tyr
classification de familles de RTK selon :
structure de domaines xtra¢
Structures particulières de RTK (2)
HGFR : courte chaine a lié à b ak un pont disulfure
R.insuline : 2 chaines a xtra¢ liées à 2 chaines b mbrns (liés ak ponts disulfures)
3 classes de RTK
classe 1 : 2 domaines riches en cyst => EGF
classe 2 :hétérodimère a2b2, 1 domaine riche en cyst => insuline.R
Classe 3 : domaines homologues aux IG
3 mécanisme d’induction de dimérisation
- ligand dimérique
- ligand monomérique ak 2 sites de liaisons pr rtk
- rtk dimérique préexistant
Mécanisme d’activation du domaine catalytique suite à liaison du ligand
inactif : tyrosines bloquent sites actifs atp et empechent liaison de substrats
1.dimérisation
2. transautoP => stimule act.catalytique pcq stabilise config. active
+ lève auto-inhib (accès site ATP aux prots effectries)
3. autoP => création de sites des liaison pr prots de voie de sign
4. P d’autres prots substrats => induction ¢
protéines adaptatrices et petites prots g sont :
intérmédiaires de voies de signalisation
=> grâce à int. prot-prot ou prot-mbr (domaines)
Domaines int. prot-prot et prot-mbr dépendent de séq AA
SH (sh2,sh3 => int. protprot)
PH(prot-mbr ) ak pdk1 ou pkb/akt
-domaine PTB (comme SH2)
Prots cibles de la signalisation intra¢ des rc tyrk
recruté des prots. adaptatrices => reconnaissance des sites Phosp => cascade signalisation
- amplificateurs : ^ signal
- adaptateurs : associent ak une prot à une autre pr induire activation
- prots de relais => transmet message
- commutateurs moléculaires => prots. régulatrices des gènes activées à la surface ¢
Domaine SH2 : 3 caract
séquence 100 AA
- intéragit ak tyrosines phospho
- affinité de liaison du sh2 est déterminé par 3 AA en aval du résidu pTYR
rc Tyrk + activation de RAS => mapkinase
mécanisme ?
tyrk activée et dimérisée => recrute GRB2 (grâce au domaine SH2 et SH3)=> SH3 est reconnu par SOS qui échange GDP pr GTP => RAS activé (protG)
=>RAS actif => détache du complexe grb2-sos => signalisation par activation des mapkinases => croissance ¢ et régule xprssion des gènes
rc Tyrk + PI3-kinase
mécanisme ?
rc tyrk => recrute IRS (site de phospho) => phosphoryle PI3-k =>active Pip2 en PIP3 => activation de pdk1 qui active AKT => phsophoryle pleins de shit
s-u de pi 3-kinase
p110 : s-u catalytique
p85 : s-u régulatrice => 2 domaines sh2 doit être liées pr act. maximale
Rc tyrK + PPLCy
dimérisation => active sites de P intra¢ => recrute plcy (grace à sh2) => production de IP3 et DAG => PKC =>rép. ¢
Terminaisons du signal d’activation (2)
- endocytose : lien ligand => rtks sont endocytosés => recyclage à la mbr plasmique ou dégradés par lysosomes
- prots tyr-phosphatases : antagonisent l’action des tyrk = ^ sensibilité insuline
dégradation des rc : mécanisme ?
ubiquitine e3ligase CBl => recruté au rtk P => ajout d’une ubiquitine => signal pr internalisation et dégradation
RC couplés aux prots tyrk appelés ?
rc des cytokines (pas act. enzymatique)
=> associent ak Prot-tyrK cytosoliques
PTyrKC classées en fct de présences de domaines caractéristiques ( 2 superfamilles)
SRC => immuno rc
JAK => rc cytokines
Voies métaboliques de l’insuline (4)
- inhibe prod. hépatique de glucose
- ^ captation du glucose par ¢ musculaires et tissus périphériques
- ^ stockage du glucose sous forme de glycogène
- ^ lipogenèse et inhibe lipolyse
Moded’action insuline (3 endroits)
foie : v Néoglucogenèse + glycogénolyse
Muscle : ^ captation glucose
tissu adipeux : v lipolyse / ^ lipogenese (3G)
Structure du rc insuline
- s-u a => domaine de liaison de l’insuline
- ponts disulfures qui relient a-b
- s-u intra¢ => domaines catalytiques
2 voies de signalisation du rc d’insuline
- grb2/sos/ras / MAPK => CROISSANCE ¢
- prots IRS1 et IRS2 /PI3K/PDk1 =>AKT/PKB => glut 4 = transport de glucose.
- prots IRS1 et 2/PI3K/PDk1 =>AKT/PKB => GSK3b synthèse du glycogène
GHR (croissance) : axe GH-IGF1
GH :
=> catabolise AG , v absorption glucose
=> production IGF1 (rétro inhib) dans FOIE
=> croissance musculaire + os
IGF1 => rétro inhb. sur croissance, Neurone GHRH
Neurone somatostatine : bloque génération GH
effet GH sur métabolisme sucre + gras (3)
foie : ^ néoglucogènese + ^ VLDL
AG : v transport sucre + ^ lipolyse, v lpl
muscle : v transport sucre + ^ lpl et b-oxyd
effets IGF1 sucre + gras
comme insuline
foie : v néoglucogen
AG :^ transport sucre + différenciation ds préadipocytes
muscle :^transport gluc
Structure rc GHR(3)
- mbr fam rc cytokine classe 1
- domaine xtra¢,trsmbr , intra¢
- 2 domaines xtra => liés par domaine trsmbr rigide via lien flexible => permet changer conformation qd lien Hormone
Intéraction ligand + GHR (2)
domaine xtra :
- 2 domaines fibronectine 3 (au dessus 1 seul passage trsmbr)
intéraction : GH-GHR
- lien sur site 1 (hélice 4 et loop hélice 1-2) + site 2( hélice 3 et n-terminal)
bref rc dimérisé
4 voies de signalisation de GHR
- impliquant STATS
- MAPKS
- PKC
- IRS/Pi3-AKT
mécanisme voie GHR - JAK/stat
activation jak recruté => intéraction ak prots => recrute STATS => Phospho => stats 5 (dimère) dissocie et translocation ds noyau => induire gène niveau hépatique (^ GH)
prots SOC => arrête signal de phospho stat5
mécanisme voie GHR - MAPK
recrutement SHC-GRB2=>SOS =>RAS => activation MAPk => facteurs de transcription de gène (GH)
mécanisme voie GHR - PKC
intermédiaire JAK2 => induit activation PLC => DAG et PKC =>RAS = et transcription des gènes
voies signalisation GH + effets ¢laires (4)
- GHR + GH => activation JAK2
- Jak2 => phospho STATS =>…=> transcription de gènes de prolifération et différentiation
- jak2 => phospho => SHC => mapkinase => croissance
- Jak2 => phos=>IRS => activation PI3K => act. de GLUT + captage de glucose
2 terminaisons du signal GH
1- suppression de la signalisation GHR/JAK2 par SOCS
2- activation de prots tyrosines phosphatases
Implications cliniques GHR (2)
- conséquence physiopatho => retard de croissance (dév. des os)
- traitement => IGF1 (réduire rétroinhibition pr ^GH)
Implications cliniques GHR : Antagonistes de l’Excès d’GH (2)
- tx de problèmes cardiovasc, rénaux et neuropathie (excès GH)
- tx de cancers dépendant de GH
avec :
- inhi. de GH (analogue somatostatine)
- antagoniste du rc GH
