produits biologiques Flashcards
Importance accrue
-nouvelles options txiques pr plusieurs maladies
Description produits bio (3)
- dérivés de l’activité métabolique d’organismes vivants et ne sont pas synthétisés par voie chimique
- fabriqués à partir d’animaux ,µorganismes, ¢ mammifères ou purifiés de sources naturelles
- ce sont des protéines ou peptides thérapeutiques
Description physique
pro.bio.
- molécules de grosse taille (1-1000 kda)
- structure est + complexe (prim,sec,tertiaire et quaternaire)
Processus de fabrication (5 steps)
- identification de la séquence génétique qui code la prot
- intro de cette séquence génétique ds une ¢ hôte
- modification dlea ¢ hôte pr qu’elle produse la prot
- culture des ¢ hôtes modifiées
- extraction et purification del a protéine
Exemples de produits et leurs ¢ hôtes
choix de la ¢ hôte dépend
… de la protéine et des modifications translationnelles qu’on a besoin pr notre prot.
eg : ecoli : capable de faire la glycosylation
adalimumab, trastuzumab,rituximab => CHO
insuline,pegloticase : ecoli
caractéristiques des pro.bio durant le procesus
- sensibles aux procédés de fabrication comparé aux petites molécules
- petits changements peuvent entrainer des changements importants (cinétique ou l’effet)
=>on doit démontrer que changements n’ont pas d’impact singificatif sur qualité du produit)
4 grps de pro.bio
autres pro.bio
hormone d croissance, interféron a et b
- possède une act. enzymatique ou fct de régulation : EPO,insuline
- cible une act. spécifique ou sert de vecteur pr d’autres composés ou prots : trastuzumab, infliximab
- vaccin protéine : vaccin pr hépatite B
- utilisé pr des fins diagnostiques : dérivé de prot. purifié pr test de tuberculose
Exemples de pro.bio
anticorps monoclonaux, ou mab
-fragment fab (lié à antigène) et fc ( pas liaison antigénique)
Particularités PK
Absorption
- F faible ,hydrophile
- admin par voie parentérale (IV, SC’ IM)
- molécules <16kda : absorbables par diffusion via capillaires sanguins
- grosse mol. : implique le syst.lymph.
qques facteurs pouvant influencer abs.
mtb ou catabolisme pré-syst.
dose
Particularités PK
distribution
- sont où ?
- mvt des molécules du sang vers tissu dépend (2)
- mol. peuvent traverser les ¢ par ?
- distribution aux tissus périphériques p-e limité par ?
- cerveau ?
- demeurent ds réseau vasculaire
- Gradient de pression hydrostatique entre sang et tissus ET ET taille des pores para¢
- phagocytose, pinocytose (phase fluide) , endocytose médié par des rc
- liaison très importante de la prot à sa cible tx
- pro.bio très lipophiles ou poids < 600 Da peuvent diffuser à travers les ¢ endothéliales
Particularités PK
mtb et élim (3)
- pas substrats de cyp
- substrats pr des protéases tissulaires
- catabolisés en peptides ou AA ds le foie /rein/circ.sang
Particularités PK
mtb, élim
au niveau cellulaire, le catabolisme des pro.bio peut impliquer (3)
Système réticuloendothélial ak macrophages et monocytes
voie spécifique n-linéaire
voie n-spécifique linéaire
Particularités PK
voie d’élimination spécifique «target mediated drug disposition»
internalisation et destruction du pro.bio (5)
- mx se lie ak forte affinité à un rc => influence le pk du mx
- intéraction entre FAB de l’AC et sa cible
- mx se lie à la cible, le complexe est internalisé et dégradé par lysosomes
- associé à des produits qui ont des cibles situées sur les mbr ¢
- non linéaire
Particularités PK
voie d’élimination n-spécifique (4)
igg captés par endocytose => igg se lient au rc
either => igg dégradés
ou
=> complexes transportés vers mbr et libérés ds matrice
- linéaire
- intéraction entre FC d’un AC et rc FC sur les ¢ des monocytes et macrophages
- rôle protectrice des rc FCrn
- qd taux igG est high et que rc FCrn sont saturés, + d’igG sont éliminés
Particularités PK
mtb et élim
qu’arrive-t-il aux peptides et aa qui résultent du catab.
- recyclés pr former d’autres prots. endogènes
- élimination des petites prots (`<30 kda) => peut avoir lieu par voie rénale
Particularités PD
Caractéristiques (2)
- effets secondaires : on retrouve souvent moins d’e.i ak les pro.bio pcq cibles + spécifiques
- Immunogénicité : les grosses molécules ont un pot. plus élevé de déclencher une rx immunitaire vs les petites mol.
Particularités PD
Immunogénicité
- manif comme rx aigue, locale, syst.
- causées par AC formés contre pro.bio
- AC on pvr neutralisant tandis que d’autres se lient au mx sans effet
Particularités PD
facteurs pouvant influencer l’immunogénicité
- plus le produit ressemble à une prot.humaine moins le corps va pvr l’attaquer
- plus on utilise le tx, plus on a de chance de dév. une résistance
- route d’application
Analyses pk/pd
- approches pk incluent
- mm méthode n-cmpt est employée, pas tjs appropriée car :
- compartimentales (pop)
- PBPK
=> présume que la pk du mx est linéaire
Analyses pk/pd
Analyses pk cmpt (pop)
(2)
-modèles relativement simples, élimination p-e décrite comme :
-modèles structuraux à 1 ou 2 cmpt sont souvent employés
processus linéaire , processus n-linéaire, 2 processus // (lin et n-éli)
Analyses pk/pd
analyses PK cmpt (population)
modeles de PK plus élaborés peuvent tenir compte de l’élimination qui dépend des cibles (2)
- incluent une clairance n-lin (saturable)
- éq. différentielles décrivent les [c] de mx libre, les niveaux de la cible et des complexes mx-cible
Analyses pk/pd
PBPK
principes de l’analyse pbpk pr les pro.bio sont identiques à ceux qu’on applique pr l’analyse des petites molécultes :
- chaque cmpt représente tissu/organe
- mvt des mol. dépend de plusieurs paramètres physio. : débit sangun, liaison prot.
Analyses pk/pd
PBPK (suite)
on doit tenir compte de phénomènes supp :
- abs par le syst.lymph
- liaison pot. aux rc FcRn et recyclage des mol.
- clairance médiée par l’int. avec la cible
Analyses pk/pd
modèles PD (3)
- rép PD d’un pro.bio p-e décrite par un mod. direct/indirecte
- rép pd p-e reliée à la [c] totale du mx à sa [c] libre
- éq. linéaires : emax ou emax sigmoidales
Analyses pk/pd
Résumé
Suppositions
Approche cmpt : (3)
- réponse immunitaire n’influence pas la PK
- mx se lie ak une forte affinité à un seul rc (TMDD)
- rc (cible) n’est pas recyclé lors de son élimination (TMDD)
Analyses pk/pd
suppositions
approche pbpk
-on peut avoir plusieurs suppositions p/r aux paramètres estimés par le modèle, surtout s’il y une absence de données ds la littérature
Analyses pk/pd
Avantages
Approche cmpt (2)
- on peut utiliser des modèles relativement simples ou plus mécanistiques
- modèle simple p-e assez rapide à réaliser
Analyses pk/pd
avantages
pbpk
- on peut utiliser des données précliniques pr prédire l’Effet chez l’H
- on peut prédire l’effet d’un changement physiologique sur pk/pd
Analyses pk/pd
limites
approche cmpt (3)
- analyse qui p-e complexe
- risque d’avoir trop de paramètres ds modèle
- pr utiliser l’approche tmdd, bcp de données sont nécessaires
Analyses pk/pd
limites
pbpk
- analyses très complexes qui peuvent prendre bcp de temps à compléter
- parfois difficile de trouver des valeurs nécessaires pr décrire les processus physio du modèle
Analyses pk/pd
whatever approche de pk/pd (3)
- préconiser le choix du modèle le plus simple
- analyse dépendra tjs des données qui sont disponibles
- choix du modèle sera aussi dicté par le but ultime de l’analyse
Défis : dév. d’un pro,bio (2)
- choix de la dose initiale
- processus de fabrication
défis
choix de la dose initiale :
- effets pxgiques chez les H p-e difficiles à prédire à partir des effets observés chez les animaux
- effets tox. p-e difficiles à prédire. NOAEL ne se traduit pas tjs en une absence d’effets néfastes chez l’H
- on tente d’établir la dose associée avec l’effet biologique minimum
défis
processus de fabrication (3)
- mx bio sont sensibles aux procédés de fabrication
- modif au niveau de la fab. peut entrainer des changements importants des prop. physicochimiques du pro.bio
- mm ak processus de fab. identique, 2 sites de fab peuvent produire des molécules diff.
biosimilaires
aussi connu comme (3)
- mx biologique biosimilaire (canada)
- produits médicinaux biologiques semblables (eu)
- produits protéiques de suivi (usa)
biosimilaires ne sont pas ?
principes de bases ?
biologiques génériques
profils pk semblables peuvent mener à un effet PD différent
ou
pk différents associés à effet pd semblable
biosimilaires :
caractéristiques à démontrer
- études PK qui sont suffisantes pr les petites molécules génériques ne sont pas suffisantes pr les biosimilaires
base d’un dév. d’un produit biosimilaire repose sur la similitude de qualité (2)
- faut avant tout démontrer que les produits semblables au niveau de leur caractéristiques physico-chim
- on démontre qu’il n’y a pas de différentes importantes au niveau préclinique et clinique
biosimilaires (5 étapes)
comparatives analytiques
=> comparatives précliniques => essais cliniques PK/PD => évaluaton de l’immunogénicité (clinique) => essais cliniques supplémentaires
biosimilaire :
le but n’est pas de démontrer :
que les 2 produits sont identiques, mais plutôt de démontrer qu’ils sont très similaires
Pour mettre un prod. biosimilaire sur le marché, ilfaut :
effectuer plusieurs comparaisons entre pro. biosimilaire et produit original
biosimilaire ?
modélisation simulation?
-p-e utilisées à plusieurs stades lors du dév. d’un biosimilaire
