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3021 final > Méthodologie II > Flashcards

Méthodologie II Flashcards

1
Q

Devis adaptatifs

définition

but

types de modifications:

A
  • devis qui p-e modifiés selon les résultats de l’analyse intérimaire
  • outil pr planifier des e.c conduits ds des domaines où il est nécessaire de composer avec des situations expérimentales difficiles
  • taille de l’éch, arrêt prématuré d’un bras de tx, critères d’inclusion/excl, dose , durée du tx
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2
Q

Exigences particulières au niveau du protocole : (2)

inflation du risque alpha qd on fait une analyse intérimaire

A
  • analyses intérimaires et types de modif. prévues doiven être décrites et justifiées
  • erreur de type 1 doit être contrôlée
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3
Q

Études adaptatives :

définitions : (2)

A
  • conception d’un ec qui utilise les données accumulées pr décider MODIFIER certains aspects de l’étude sans remettre en cause la validité et l’intégrité de l’essai
  • étude qui inclut la possibilité de modifier de manière PROSPECTIVE un ou plusieurs aspects oudes h? en se basant sur l’analyse des données des sujets enrôlés ds l’étude
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4
Q

Études adaptatives

avantages (3)

A
  • $ (plus rapide et efficace)
  • éthique (- de pts et expo au pbo)
  • ne devrait pas entraine une baisse ds les std mais améliorer les fondements scientifiques pr la prise de décision
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5
Q

Études adaptatives

problématiques(2)

A
  • analyses intérimaires peuvent briser l’insu et introduire un biais
  • analyses multiples et probabilité d’erreur de type 1 augmentée
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6
Q

5 types d’adaptations

A
  • critère d’allocation
  • critère d’échantillonnage
  • Critère d’arrêt/départ /poursuite
  • critère de décision
  • devis homogène «seamless»
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7
Q

Critère d’allocation (2)

A

-selon la réponse :
ex : plus de sujets sont randomisés au tx le plus efficace ou changer allocation qd un nbr précis d’events a été observé ds un bras => briser insu

  • selon une covariable :
  • type pour assurer que les covarables soient bien réparties ds différents grps
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8
Q

Critère d’échantillonnage

un ajustement de l’Effectif peut se faire (2)

A

-avec insu : lorsque la variabilité du critère primaire est incertaine,pas besoin d’ajuster le niveau alpha

-sans insu :
=qd amplitude de l’effet est incertaine
=préserver l’intégrité de l’essai, besoin comité indépendant qui examinera les données en ouvert

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9
Q

Adaptation des critères d’arrêt, de départ ou de poursute (2)

A

ex :

  • ajouter/enlever des grps ou bras de l’étude
  • arrêter l’étude plus tôt ( trop e.i inacceptable ; si on a déja montrer l’efficacité ds tx analyse intérimaire ; pas de différence entre tx exp et réf)
  • Prolonger l’étude (si effet max pas atteint )
  1. critères doivent être définis et planifiés d’avance
  2. Analyses effectuées en ouvert par un comité indépendant
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10
Q

Adaptation du critère de décision / jugement

A

Approche très controversée qui peut remettre en cause l’intégrité de l’essai (briser insu)

ex :

  • changement h? de n-i à sup ou vice-versa
  • changement paramètre primaire
  • changement ordre d’importance des h? ou paramètres
  • changement test statistique
  • changement ds la pop. à l’étude (excl/incl) => enrichir notre pop => délicat à accepter par les agences règlementaires
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11
Q

Devis continu «seamless» (4)

eg: phase 2 transformée en phase 3 et qui peut utiliser plusieurs types d’adaptation

A
  • devis qui combine 2 essais en un seul + longue durée et qui adresse des objectifs normalement atteints par des études distinctes
  • nécessite un ajustement au niveau de l’erreur alpha pr phase confirmatoire
  • raccourcit la période de réflexion entre phase 2-3
  • implique une meilleure planification
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12
Q

Difficultés logistiques (4)

A
  • nbr de groupes tx peut changer durant l’étude, donc complications au niveau de l’approvisionnement en matériel clinique
  • centres doivent être avertis de la possibilité du changement ds le nbr de pts à recruter (taille de l’éch)
  • consentement éclairé doit être modifié après l’analyse intérimaire
  • nécessite de nbrs intéractions avec les autorités réglementaires
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13
Q

Position des agences réglementaires

adaptations fréquemment acceptées (3)

A
  • allocation basée sur la rép, en phase 2
  • ré-estimation en insu de la taille d’éch
  • arrêt prématuré de l’essai pr raison : inno, effiacité ou futilité
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14
Q

Position des agences réglementaires

Adaptations plutôt controversées (2)

A

-réestimation en OUVERT de la taille d’éch
-essais en continu de phase 2/3 (seamless)
=> plus de chances si anal.intérim en ouvert est conduite par grp de personnes indépendantes et si erreur alpha est bien contrôlée

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15
Q

Position des agences réglementaires

adaptations quasi-inacepptables (3)

A
  • enrichissement non planifié de la population de pt
  • changement ds le paramètre primaire
  • changement ds choix du test stat.
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16
Q

Adaptations prospectives, concurrentes (ad hoc), rétrospectives

A

prospectives: planifiées donc explicitées ds le protocole nécessitent une analyse intérimaire
ex : allocation selon la réponse, arrêt d’étude

concurrentes ou ad hoc : non planifiées mais implémentées par nécessité pendant la conduite de l’étude
ex : critères d’incl/excl, critères d’éval

rétrospectives : pas nécessairement explicitées ds le protocole, mais doivent être décidées avant le gel de la base de données ou levée de l’insu implique un changement ds le plan d’analyse statistique
ex : changement du test d’h?

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17
Q

Sensibilité d’un essai :

A

capacité que possède un e.c pr distinguer un tx efficace d’un autre qui l’est moins ou pas du tout

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18
Q

Essai de supériorité

A

Essai dont l’objectif principal est de montrer que la réaction provoquée par le produit recherche est supérieure à celle provoquée pr un comparateur (subst.act ou pbo comme témoin)

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19
Q

Conséquence d’un manque de sensibilité pr une étude de supériorité

A

-pessai peut ne pas être en mesure de démontrer que le new tx est supérieur au grp ctrl et conclure p-e à tort qu’il est inefficace

que dans le fond il est efficace, mais sensibilité trop à chier => manque de puissance

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20
Q

si différence significative ?

A

sensibilité démontrée

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21
Q

Sensibilité de l’essai p-e remise en q? lorsque les résultats sont négatifs ds les études de supériorité de type : (2)

cause ?

solution

A
  • pbo contrôlé
  • d-r
  1. tx test inefficace
  2. devis ou conduite de l’étude ne permet pas de distinguer un tx efficace d’un pbo

a) évaluation interne de la sensibilité de l’essai avec étude à 3 bras

si tx réf a une rép p/r au pbo, on sait que c’est le test inefficace est à chier

si tx réf n’a pas de rép. c’est le devis/conduite de l’étude qui est à chier

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22
Q

pk c’Est mieux de prendre un risque alpha de 2.5% en unilatéral?

A

on souhaite faire une comparaison avec études uni ou bi, ça serait possible

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23
Q

laquelle des 2 a le potentiel le plus explicatif

A

bilatéral : on peut tester les 2 côtés. notre mx peut démontrer une sup ou inf.

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24
Q

H? sup.
risque b : rejeter H1 qd h1 est vraie

manque de sensibilité ds essai de supériorité = manque de psuissance

puissance dépend de (4)

A

taille d’éch : si ^ , p ^

taille de l’Effet à mettre en évidence : si ^ , p ^

variabilité des mesures (moyennes) : si v , p ^

du risque de base : si ^ , p ^

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25
Q

h? supériorité

IC 95%

il faut juger quoi ?

A

2 moyennes delta sont statistiquement différentes à un niveau de signification de 5%

de la pertinence clinique de cette différence statistiquement significative

26
Q

Comparaison indirecte d’études de sup

A

A>PBO

B>A

déduction : B>PBO

27
Q

Essai de n-inf

A

objectif : montrer que la rx provoquée par le produit de recherche n’est pas pire cliniquement que celle provoquée par un comparateur

28
Q

Conséquence d’un manque de sensibilité pr une étude de n-i

si test est significatif ?

A

essai peut démontrer qu’un new tx est n-i au ctrl actif et conclure qu’il est efficace alors qui n’e l’est pas

sensibilité n’est pas démontrée

29
Q

delta non inf :

A

la plus grande perte d’efficacité p/r au tx réf que l’on peut consentir, compte tenu des autres avantages que présente le tx test

30
Q

conclusion de n-inf dépend de la valeur ?

A

choisie pour le seul.

le delta n-inf et la valeur du risque de type 1 doivent être énoncés dans le protocole

31
Q

h? de n-i

donc le manque de sensibilité dans un essai de n-if

A

ne renvoie pas à un manque de puissance

32
Q

sensibilité ds un essai de n-i

p-e déduite en combinant 2 méthodes

A
  1. évidence historique d’ue sensibilité à l’effet du mx (priori) :
    a) des études au devis exp. semblable et conduites de manière appropriée ont régulièrement distingué les tx efficaces des tx inefficaces
    b) se base généralement sur les études de sup.. comparant le réf vs pbo

ET

  1. Conduite approprée de l’étude (posteriori)
    a) respect du devis exp
    b) qualité de la conduite
33
Q

Évidence historique

Intervale de confiance ds essai de n-i

A

on cherche à démontrer que le tx test n’est pas pire que le comparateur en se basant sur un seuil de n-i PRÉÉTABLI

=> borne inf de IC des delta ne doit pas être INFÉRIEUR à la marge de delta n-inf

34
Q

Pour un essai de n-i, on doit s’assurer que l’essai possède une sensibilité adéquate : (2)

garantir la sensibilité
=> on veut être sur d’être ds les mm conditions qui a permi de prouver les études de sup réf p/r pbo

A
  • efficacité reconnue du ctrl actif à la dose utilisée et ds cond. de l’essai
  • ctrl actif est utilisé pr mm indication et mm dose ds région où se déroule l,essai
35
Q

Évidence historique de la sensibilité

n’est pas tjs bien établi

A

desfois oui : c’est claire et consistante (antibio)

desfois non : effet minimum vs pbo attendu ds le contexte est difficile à définir (ex :amélioration ds grp pbo, variailité ds grp pbo)

36
Q

Évidence historique

marge de n-i

définition

A

degré d’infériorité du tx test vs tx réf que l’étude va tenter d’exclure statistiquement (delta n-i)

37
Q

choix de la marge de n-i dépend de ?

A

supériorité démontrée du tx réf vs pbo:

ne peut pas être sup. à la différence minimum qu’il est raisonnable d’atteindre entre tx réf et pbo(delta min)

il faut identifier la valeur du seuil à partir des études pbo ctrlés conduites ds mm conditions

38
Q

Marge de n-i

basé sur le jugement…?

A

clinique et logistique statistique, tient compte d’un certain degré d’incertitude et se veut conservateur

=> si diff. entre tx réf et tx test est en faveur du tx réf par une valeur égale ou supérieure au deltamin, le tx test pourrait être inefficace

39
Q

Évidence historique :
s’Assurer de l’efficacité du new tx p/r au pbo

3 bras

A

essai clinique à 3 bras
-recommandé pcq ne nécessite pas une définition préalable du seuil

  • tx test doit s’Avérer supérieur au pbo
  • effet observé avec le tx réf (vs pbo) peut aider à interpréter l’importance de l’effet du tx test (vs pbo) en autant qu’il est conforme aux résults. antérieurs (validité interne)
40
Q

Évidence historique :
s’Assurer de l’efficacité du new tx p/r au pbo

2 bras

A

test vs réf

-nécessite des comparaisons indirectes avec pbo via des études antérieures
=> établir un ic 95% pour la différence

41
Q

Évidence historique :
s’Assurer de l’efficacité du new tx p/r au pbo

2 bras

=> si la comparaison réf vs test existe déja alors :

A

combiner les 2 intervalles (tx réf vs pbo et tx réf vs test), vérifier qu’il y a une différence significative entre tx test vspbo et choisir une delta n-if nécessairement inférieure à la différence minimale calculée entre tx test et pbo

42
Q

Évidence historique :
s’Assurer de l’efficacité du new tx p/r au pbo

2 bras

=> si la comparaison réf vs test existe pas :

A

choisir une delta n-inf nécessairement inférieure à la diff. minimale attendue entre tx réf et pbo et combiner les 2 intervalles pr une vérification a postériori de la supériorité du test vs pbo

43
Q

Choix du seuil de n-i

évaluer la pertinence clinique de cette différence

comparaison tx test et réf est importante en soi

objectif doit être clair (2)

A
  • sup. indirecte vs pbo

- aucune perte importante d’efficacité si le tx test est utilisé au lieu du tx réf

44
Q

Choix du seuil de n-i

évaluer la pertinence clinique de cette différence

comparaison tx test et réf est importante en soi

(3 autres facteurs : seuil)

A
  • seuil suffisamment petit pr permettre de vérifier que le tx test n’est pas cliniquement infrieur au tx réf
  • choix du seuil doit être fondé sur les évidences cliniques (ce qui est considéré comme une différence négligeable ds l’efficacité)
  • tx réf doit reproduire les résultats attendus sinon l’essai pourrait ne pas être concluant par manque de sensibilité implicite
45
Q

Résumé du choix de seuil de n-i

protocole doit inclure (3)

A
  • valeur du seuil
  • justification du choix
  • niveau de probabilité pr ic (95-97.5)
46
Q

Résumé du choix du seuil

type d’essai doit être défini afin de permettre (5)

A
  • choix approprié du tx réf
  • estimé de la taille de l’éch basé sur un calcul de puissance
  • critères de n-i prédéfinis
  • plan d’analyse approprié
  • sensibilité adéquate pr réaliser les objectifs
47
Q

Conduite de l’étude ( a posteriori)

A
  • mener étude ds des cond. semblables à celles utilisées ds études antérieures pr garantir l’efficacité du tx réf
  • contrôler les facteurs qui peuvent réduire la sensibilité de l’essai
48
Q

ICH e10 : sensibilité de l’essai

devis et conduite des études de n-i

4 étapes critiques

A
  • déterminer s’il existe une évidence historique de la sensibilité
  • concevoir l’essai
  • établir le seuil de n-i
  • conduire étude de manière appropriée
49
Q

Changement d’objectif

sup => n-i

essentiel de prédéfinir l’obj. afin de…

si changement ds objectif =>

A

assurer que tx réf, dose soient approprées

calcul de la taille d’éch

critères de n–i sont prédéfinis.etc

=> pourraient ngendrer bcp de difficultés

50
Q

passage de
n-i à sup

qd une sup. est démontrée ds un essai de n-i, il ?

A

est acceptable de calculer la valeur de p associée au test de supériorité pr un seuil minimal de détection qui soit clinquement significatif

(+ facilede démontrer sup)
faut vérifier cliniquement

51
Q

passage de
n-i à sup

autres facteurs à considérer :

A
  • comparateur tjs approprié ? (surely)
  • calcul de puissance (surely)

-analyse choisie :
=>essai de n-i
=>essai de sup

-qualité ds conduite de l’étude

52
Q

passage de
n-i à sup

autres facteurs à considérer :

=>essai de n-i
=>essai de sup

A
  1. analyse sur l’ensemble des données et celle sur les données conformes au protocole sont aussi importantes et doivent mener à la mm conclu
  2. premier choix est analyse ITT avec analyse PP en appui
53
Q

itt vs pp

A

tous les pts sont conservés ds l’analyse (ceux qui ont recu au moins 1 dose)

=>on prend la dernière valeur de chacun des pts comme dernières valeurs à la fn de l’étude => ça va diminuer la moyenne

per protocol

analyse uniquement les pts qui ont complété l’étude (tous les pts qui ont arrêtés à la fin sont exclus)

si on considère ceux qui ont fni => une augmentation de la moyenne globale associée au traitemet

54
Q

passage de
n-i à sup

5 facteurs en faveur de la n-i

A
  1. pt pas reçu le tx alloué = > égalisation de l’effet des tx reçus
  2. arrêt prématuré du tx réf à cause des e.i => tx réf pas eu le temps de dév. son pot. d’efficacité
  3. admin d’un tx concomitant interdit => eff. apparente du tx test est augmenté
  4. pt inclus à tort (n-répondeur) ==> pts insensibles aux différences entre tx recus
  5. perdus de vue traités comme des valeurs manquantes => dilution et convergence des effets des 2 tx
55
Q

passage de
n-i à sup

possible autant que (3)

A
  • essai bien conçu et conduit selon les strictes exigences d’un essai de n-i
  • valeurs p stat. significatives pr h? de sup sont clinquement acceptables
  • accorde + d’importance à l’analyse itt
56
Q

passage de
sup à n-i

Si on ne peut pas démontrer une supériorité du Tx test on pourrait être
intéressé à démontrer une non-infériorité

A

si protocole a prédéfini une valeur -delta pr n-inf => chagement d’objectif présente moins de prob.

sinon justifier à posteriori => impossible sans introduire biais

57
Q

passage de
sup à n-i

3 facteurs à considérer

A

-comparateur tjs approprié, doses, pop. de pts et critère ?
=> besoin études comparant tx réf vs pbo => démontrant effet reproductible

-calcul de puissance => ic reflète précision de l’essai et position de sa borne inférieure vs critère de n-i prédéfini est déterminant

-analyse choisie :
itt et pp => mm conclu

58
Q

passage de
sup à n-i

facteurs :
conduite de l’étude doit garantir sensibilité de l’essai a posteriori

A
  • txréf est efficace ds cond. de l’étde
  • essai reproduit les essais antérieurs qui ont démontré l’efficacité du tx réf et pour ce qui est de l’adhérence et des pertes au suivi
  • résultats itt et pp semblables
59
Q

passage de
sup à n-i

passage possible
en autant que :

A
  • seuil n-i prédéfini ou p-e justifié a posteriori (rare)
  • analyses itt et pp donnent des ic et valeurs p semblables pr h? n-i
  • essai a été conçu et conduit en accord avec les strictes exigences d’un essai de n-i
  • sensibilité de l’essai est suffisament élevée pr détecter une diff. cliniquement pertinente
  • existe une évidence directe/indirecte que tx réf est aussi efficace que d’ha
60
Q

situation idéale en conclusion ??? (2)

A

concevoir protocole en admettant que les 2 issues sont valables pr éviter d’avoir à changer d’h? post hoc

-effectuer analyse de n-i avant celle de sup.

3021 final (8 decks)

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