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3021 final > d-e-r > Flashcards

d-e-r Flashcards

1
Q

traits en commun avec les études de phase 1 (3)

A
  • petit effectif de pt
  • monitoring intensif
  • études effectuées dans des centres spécialisés
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2
Q

2 caractéristiques de la taille de l’échantillon en phase 2

A
  • pas de calcul formel pr l’efficacité (évidence ou tendance)
  • taille de l’éch. sera tjs insuffisante pr évaluer la sécurité
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3
Q

2 objectifs des critères de sélection en phase 2

A
  • minimiser le risque chez les pts recrutés

- obtenir un grp aussi homogène que possible pr faciliter l’interprétation des résultats

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4
Q

L’essai doit être conçu sur mesure pour répondre à (3)

devis doit être ?

A
  • objectifs (exploratoire ou homologation)
  • profil pk/pd du tx
  • nature de la maladie étudiée

=> le plus simple possible et tester une seule hypothèse

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5
Q

pbo ou tx référence (3)

A
  • pbo est souvent utilisé mm si c’est tx normalisé
  • généralement utilisé qd ce sont des conditions réversibles
  • grp témoin ak tx normalisé demeure la seule façon d’empêcher que le dév. d’un mx moins efficace ne soit poursuivi
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6
Q

Définition :

groupe témoin à la relation dose-réponse

A

Allocation aléatoire des sujets à un des groupes posologiques (au moins 2 doses différentes du tx test) avec ou sans grp pbo

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7
Q

E10 : grp témoin d-r

Études dose-réponse sont utilisées pour : (2)

A

-établir une relation entre dose et efficacité ou e.i
OU
démontrer l’efficacité

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8
Q

Démonstration d’efficacité p-e basée sur (2)

A
  • différence significative entre 2 grps posologiques du tx TEST ou vs PBO
  • données montrant une tendance SIGNIFICATIVEMENT POSITIVE avec augmentation de la dose, mm en absence de différence entre les doses
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9
Q

Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO

3

A
  • Efficience du devis expérimental :
  • Capacité de minimiser au maximum les biais (sujet / investigateur)
  • En absence d’un grp pbo, l’interprétation l’efficacité pr certaines doses est difficile
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10
Q

Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO

Efficience du devis expérimental (4)

A
  • relation d-e monotonique =< évite les études non interprétables
  • estime effet pxgique total du tx
  • économie de sujets
  • si dose optimale est inconnue, c’est à moins risqué de faire un mauvais choix
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11
Q

Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO

Capacité de minimiser au maximum les biais (2)

A
  • peut inclure une ou plusieurs doses d’un contrôle actif

- meilleur maintien de l’insu en présence d’effets pxgiques évidents

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12
Q

Avantages reliés à l’inclusion d’un grp PBO

En absence d’un grp pbo, l’interprétation de l’efficacité pr certaines doses est difficile (2)

A
  • corrélation significative (d-e), en absence de différence significative entre les doses, peut établir l’efficacité mais n’indique pas quelles doses sont efficaces
  • situation fréquente en absence d’un grp pbo
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13
Q

Désavantages reliés à l’inclusion d’un grp pbo

(1) +4

A

Préoccupations éthiques lors de l’emplo de doses sous thérapeutiques du tx test sont les mm que celles émises pr un grp pbo

=> inacceptable s’il existe un mx efficace
=>acceptable pr des cond. - sérieuses
=>acceptable si toxicité du tx test est substantielle vs bénéfices escomptés

-MDE à considérer

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14
Q

Plans expérimentaux : phase 2a :

1 seul grp (4):

une étude sans grp comparateur est de peu ou sans utilité qd on évalue l’effet thérapeutique d’un mx

A
  • exploration rapide pr voir si le taux de réponse attendu ak le tx test
  • investissement moins lourd mais la dose choisie est critique
  • amélioration attendue vs tx référence doit être importante
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15
Q

Plans expérimentaux : Phase 2a

1 seul grp à 2 périodes (avec critère d’arrêt)

A

Méthodologie :

1ère cohorte de 22 sujets => si n>= 6 avec réponse +, on continue sinon stop

-2e cohorte : 50 sujets recrutés => si n>20 avec réponse + => considérer poursuite des essais

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16
Q

Plans expérimentaux :
Phase 2a

1 seul grp à 2 périodes (avec critère d’arrêt)

Avantage
Désavantage

A
  • réponse rapide pr tx potentiellement dangereux ou inefficace
  • interruption de la conduite de l’étude nécessaire pendant l’évaluation des résultats de la 1ere cohorte + décision repose sur 1-2 sujets
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17
Q

étude initiale pr trouver les doses potentielle efficaces (dose finding) en 2a

2b (dose ranging ?)

A

doit comprendre la dose inefficace (zéro/minimale) jusqu’à la dose efficace maximum (ou début des effets indésirables)

  • bonne séparation entre la dose associée aux effets désirés vs indésirables ? => ne pas choisir la plus haute dose tolérée
  • dose est optimale e pr un pt donée non pr une population, d’où la nécessité de l’intervalle de doses
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18
Q

dose de départ est généralement le meilleur estimé obtenu par ?

A

simulation et devra être titrée à la hause/baisse en fct d’un param. sub. ou clinique

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19
Q

5 différentes options possibles :

Choix d’une posologie fixe et/ou modulable

A
  1. dose fixe/non modifiable :

x mg/jour pendant n jours

  1. fixe/modifiable

xmg/jour pendant 1er sem , 2xmg /jour pendant 2e sem

  1. Modulable
    - posologie modifiée en fct d’un but à atteindre
    - prédéfinir les critères pr l’augmentation de la dose
  2. Fixe/modulable
    - fixe au début puis modulable pr atteindre un critère précis
  3. Modulable / fixe
    - modulable au début jusqu’à l’atteinte du critère prédéfini puis posologie fixe jusqu’à la fin
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20
Q

Choix des paramètres d’efficacité :

doit tenir compte de (2)

recherche de critères substituts ou de bmx qui pourraient permettre d’anticiper l’effet réel du new tx tout en minimisant la taille de l’éch. + durée de l’essai

A
  • courte durée de l’essai

- Pertinence clinique

21
Q

Critères d’arrêt - phase 2a

qu’est ce qui faut choisir comme taux inacceptable ?

calculer quoi ?

A

=> spécfier un taux pr la fréquence d’un effet secondaire/toxique donné (ex : 30% +)

=> la probabilité en se basant sur une distribution binomiale, d’observer cet incident chez x sujets ou plus

22
Q

Interpréter des données

A
  • résultats de phase 2 => guider les chercheurs dans leur décision de poursuivre ou non en phase III
  • résultats sur les critères cliniques doivent être utilisés à titre indicatif pr concevoir les études de phase 3 subséquentes
  • études de phase 2 ne sont pas conçues pr obtenir un résultat clinique confirmatoire
23
Q

Différence statistiquement significative ne doit pas être rapportée comme ?

A

allégation d’EFFICACITÉ

NONONON

24
Q

Définition

L’existence D’une relation dose-réponse pour un médicament est perçue comme ??

A

l’évidence même d’un bénéfice clinique potentiel découlant du traitement

25
Q

Nature de la réponse et choix du plan expérimental

2

A

Effet mesuré par une variable contnue ou nominale , apparaît relativement tôt et disparait dès que le tx est interrompu
=> plusieurs plans expérimentaux possibles (avec grp pbo) => modéliser /estimer les relations d-e

effet étudié ou indésirable est tardif, persistant ou irréversible => nécessite étude en grp // à dose fixe pr éviter courbe en U inversé

26
Q

Plans expérimentaux

Étude dose-effet en groupes parallèles

A
  • répartition aléatoire des sujets ds plusieurs grps à dose fixe
  • plan fréquemment utilisé avec succès (réponses à long terme/chroniques
  • informations robustes sur l’innocuité
  • grp témoin est nécessaire pr mesurer l’ampleur de l’effet
  • grp pbo n’est pas essentiel si la pente de la relation d-e est positive
  • grp témoin permet d’interpréter l’étude si la pente est inexistante en autant que l’effet de chaque dose testée s’avère supérieur à celui du pbo
27
Q

Plans expérimentaux

Étude dose-effet en groupes parallèles

Absence d’un grp pbo (2)

A
  • tendance statistiquement significative d’une dose à l’autre doit être mise en évidence à partir de toutes les données
  • doses les plus faibles devront être testées en phase 3 pr un effet significatif et cliniquement utile, avant d’en recommander l’emploi
28
Q

Comment vérifier la sensibilité de l’essai ( À NE PAS NÉGLIGER)

A

essai à trois bras : tx test, pbo et réf

29
Q

Plans expérimentaux

Essai factoriel (4)

A
  • recommandé pr les traitements consistant en une associatio de 2 produits
  • plusieurs doses fixes ou combinaisons de doses fixes p-e comparées
  • taille de chaque ¢ n’est pas critique car toutes les données peuvent servir à établir la relation d-e
  • si doses plus faibles sont utilisées s’assurer d’avoir de sujets ds ce grp et grp pbo
30
Q

Plans expérimentaux :

étude croisée (chassé-croisé), en doses fixes (2)

  • de manière générale
  • peut être instructif si:
A

1.

  • devis peu utilisé en phase2
  • devis exclu si une rép. complète est attendue
    • retour à l’état basal après interruption du tx
    • effets immédiats, aigus ou réversibles
    • maladie raisonnable stable
31
Q

Plans expérimentaux :

étude croisée (chassé-croisé), en doses fixes

désavantages (4)

A
  • intéraction par période demeure possible (différés ou carry over = reste encore mx ds la circ. sanguine)
  • interruption du tx nécessaire entre les périodes (wash-out)
  • requiert une plus grande coopération du pt
  • attrition élevée (drop-out)
32
Q

Plans expérimentaux :

étude croisée (chassé-croisé), en doses fixes

avantages (3)

A
  • plusieurs doses par sujet en plus de la courbe moyenne de la population
  • moins de patents nécessaires
  • variables dose et temps ne sont pas confondues (contrairement au devis avec ajustement forcé de la posologie)
33
Q

Plans expérimentaux

Ajustement forcé de la posologie (2)

A
  • tous les pts reçoivent une série de doses croissantes

- possibilité d’ajouter pr un grp témoin

34
Q

Plans expérimentaux

Ajustement forcé de la posologie

désavantages (3)

A
  • ne permet pas de dissocier l’effet attribuable à l’augmentation de la dose de celui attribuable à la durée de tx ou des doses cumulées
  • fournit peu de données sur les e.i qui sont bien souvent liés au temps
  • tendance à l’amélioration spontanée observée ds le grp pbo mais probablement pas aux doses plus fortes, donc sous-estimation possible de l’effet
35
Q

Plans expérimentaux :

ajustement facultatif de la posologie ou dose-titration (2)

A
  • ajustement jusqu’à l’obtention d’un résultat donné

- essai est contrôlé contre une période initiale sous pbo

36
Q

Plans expérimentaux :

ajustement facultatif de la posologie ou dose-titration

Désavantages(2)

A
  • courbe d-e en U inversé puisque n-répondeurs nécessiteront de fotes doses
  • difficile de dissocier les effets imputables au temps de ceux attribuables à la dose
37
Q

Plans expérimentaux

Avantages communs aux plans avec ajustement de la posologie (3)

A
  • nécessitent moins de pt qu’une étude à dose fixe en grps //
  • permettent d’obtenir des données sur la relation d-e moyenne ET la relation d-e chez un sujet
  • permettent de suggérer des doses pr les études confirmatoires de d-r
38
Q

relation d-e vs concentration-e :

facteurs géographiques et socioéconomiques

A
  • difficile de comparer les résultats de différentes études d/r, mm si présence de grp témoin
  • Reconnaissance du fait que la [c] sanguine est plus étroitement reliée à la [c] au site d’action que la dose
  • idéalement, conduire une étude pk/pd prospective dès le début
39
Q

Utilité des études expo-réponse : support pr le programme R+d

sont souvent des études de nature exploratoire servant à

A
  • relier les données animales aux humains
  • Fournir l’évidence que le mécanisme d’Action est affecté par le mx chez le pt
  • preuve que l’effet produit sur mécanisme mène à un résultat clinique mesurable

-fournir les infos requises pr concevoir les études d’efficacité initiales

40
Q

Utilité des études exposition-réponse

support pour déterminer l’efficacité et l’innocuité

certaines études contrôlées bien conçues peuvent : (3)

A
  • constituer une évidence substantielle d’efficacité
  • ajouter + de crédibilité à l’évidence d’efficacité pr les mx dont le mécanisme d’action est bien connu

-appuyer ou encore servir d’évidence pr l’approbation de différentes doses/poso

41
Q

Utilité des études exposition-réponse

support pour déterminer l’efficacité et l’innocuité

plus le rôle de l’étude est critique pr l’établissement de l’efficacité….

A

plus il sera critique que l’approche méthodologique soit adéquate et l’étude bien contrôlée

42
Q

Relation exposition -réponse

mesure de l’exposition systémique

A
  1. Entité chimique active

2. paramètres de l’exposition

43
Q

Approche traditionnelle pour caractériser la relation concentration-réponse

A

mesurer les CP chez les pt qui ont reçu une dose du mx et relier les cp observées à l’effet observé

44
Q

Évidence substantielle d’efficacité

2b=>3

A

faut des clarifications sur le nbr d’études qui devaient être nécessaires

45
Q

Évidence confirmative ou causale ?

confirmation empirique

A
  • approche traditionnelle basée sur l’inférence statistique qui vise à démontrer une différence entre les 2 grps
  • pr un devis expérimental donné, le degré de confirmation dépend de la taille de l’échantillon étudié
  • pr un mx possédant un effet donné fixe et ds des groupes similaires, la valeur de p décroit avec l’augmentation du nbr de sujets
46
Q

Confirmation empirique

définition

A

«ce qui explique la tendance de planifier des études de grande envergure et de répliquer le mm devis pr l’étude confirmative»

mm étude, mm nbr de sujet, voir si ce n’est pas une q? de hasaard

47
Q

Confirmation causale :

A
  • si le mx est vrm efficace, il est scientifiquement raisonnable de conclure que l’effet est causé par le mx et non par un autre facteur
  • démonstration plus exigeante puisque la relation causale doit s’avérer indépendante des facteurs temps et espace (puisque le tx sera utilisé ailleurs ds le futur)
48
Q

Confirmation causale :

proposition(3)

A

proposition : essai/dose/[c]/effet, prospectif, randomisé et avec insu idéalement conduit avant l’étude de phase 3 (en 2b)

  • type de confirmation peu probable, lorsque lien entre bmx et issue clinique n’est pas clairement établi
  • si possible conduire des études de phase 2b confirmant la relato causale entre bénéfice clinique et action pxgique

3021 final (8 decks)

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