Presentación antigénica y células presentadoras de antígeno (MTA) Flashcards
Principales funciones de los LT.
- CD8+: erradicar infecciones por microbios intracelulares
- CD4+: activar otras células
Células que capturan y presentan antígenos a los linfocitos T
APC
Diferencia entre LB y LT en el reconocimiento de antígenos.
- LB reconoce péptidos, proteínas, ácidos nucléicos, glúcidos y lípidos
- LT solo reconoce péptidos con MHC
Clase de MHC reconocido por LT CD8+.
Clase I
Clase de MHC reconocido por LT CD4+.
Clase II
APC más eficaces en la activación de LT vírgenes.
Células dendríticas
Los macrófagos y LB funcionan mejor presentando antígenos a…
LT efectores previamente activados
Productos de microbios o sustancias que desencadenan respuestas inmunitarias innatas y que potencian la expresión de coestimuladores y citocinas y estimulan las funciones presentadoras de las CPA.
Adyuvantes
Los microbios y antígenos proteínicos que entran a través de los epitelios son concentrados en…
Los ganglios linfáticos
Los antígenos transportados por la sangre son capturados en…
El bazo
Receptor que comienzan a expresar las DC residentes de tejidos que ingirieron un antígeno y a dónde las dirige.
CCR7, específico para CCL19 y 21 de los ganglios linfáticos
Son aquellas moléculas cuya función es mostrar antígenos peptídicos para ser reconocidos por los linfocitos T CD8 y CD4.
MHC de clase I y II
Células donde se expresa el MHC-I.
Casi todas las células nucleadas
Células donde se presenta el MHC-II.
DC, LB, macrófagos, células epiteliales tímicas, etc.
Citocinas que aumentan la expresión de MHC-I.
IFN 1, IFN-α, IFN-β e IFN-γ
Citocina que aumenta la expresión de MHC-II.
IFN-γ
Componentes estructurales de las moléculas de MHC.
- Hendidura de unión al péptido
- Dominio tipo Ig
- Dominio transmembrana
- Dominio citoplasmático
Componentes estructurales de la molécula de MHC-I.
Cadena α + microglobulina β2 + péptido unido
En el MHC-I, la zona de unión al péptido se encuentra…
En la cadena α; entre α1 y α2
Componentes estructurales del MHC-II.
Cadena α + cadena β + péptido unido
En el MHC-II, la zona de unión al péptido se encuentra…
Entre la región α1 y β1
Tamaño de los péptidos que puede presentar el MHC-I.
8-11 aa
Tamaño de los péptidos que puede presentar el MHC-II.
10-30 aa
Estudiar la siguiente imagen
¡Bien!
Menciona los pasos para el procesamiento y presentación de proteínas citosólicas.
Vía clase 1 del MHC: citosólica
- Las proteínas víricas o tumorales se ubicuitinan y degradan en el proteosoma
- Los péptidos formados se transportan hasta el RE por TAP
- Con ayuda de ERAP, ERAp57, tapasina y calreticulina se ensambla el complejo péptido-MHC-I
- El complejo se libera por exocitosis y se presenta a LT CD8+
Tipos de proteosoma.
Vía clase 1 del MHC: citosólica
- Inmunoproteosomas: en DC y APC
- Timoproteosomas: en células tímicas
Proteína necesaria para el transporte de péptidos al RE.
Vía clase 1 del MHC: citosólica
TAP
Molécula a la que se une el MHC-I recién sintetizado.
Vía clase 1 del MHC: citosólica
Tapasina
Componentes del complejo de carga de péptidos. Encargados de ensamblar y elegir al péptido de mayor afinidad.
Vía clase 1 del MHC: citosólica
Tapasina + ERAp57 + calreticulina
Molécula encargada de recortar los péptidos hasta el tamaño adecuado para MHC-I.
Vía clase 1 del MHC: citosólica
Aminopeptidasa asociada al RE (ERAP)
Menciona los pasos para el procesamiento y presentación de proteínas endocitadas.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
- Captación de proteínas extracelulares
- Degradación de proteínas en endosomas y lisosomas
- Biosíntesis y transporte del MHC-II + Ii en vesículas a endosomas
- Asociación de péptidos procesados a MHC-II en lisosomas
- Expresión de complejos péptido-MHC-II en superficie a LT CD4+
La mayoría de péptidos asociados a MHC-II derivan de…
Vía clase 2 del MHC: endocítica
Antígenos proteínicos ingeridos y digeridos en endosomas/lisosomas por APC
Proteasa más abundante en lisosomas/endosomas encargada de degradar los antígenos protéinicos.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
Catepsina
Chaperonas encargadas de ensamblar el MHC-II en el RE.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
Calnexinas
Molécula asociada a MHC-II con la que se transporta a los endosomas. Ocupa la hendidura de unión al péptido.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
Cadena invariante (Ii)
Función de la cadena invariante.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
Impide la aceptación de péptidos del RE.
Función de las catepsinas dentro de los endosomas/lisosomas relacionada con la Ii.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
La degradan y dejan solamente un resto CLIP en la hendidura.
Función de HLA-DM.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
DM actúa como intercambiador de péptidos; elimina CLIP y encuentra el péptido más afin al MHC-II.
Función de HLA-DO.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
Regula negativamente la función de HLA-DM
Ubiquitina E3 ligasa encargada de marcar moléculas del MHC-II para su degradación. Esta se bloquea en respuesta a microbios y citocinas producidas en una infección.
Vía clase 2 del MHC: endocítica
MARCH-1
Desenlace de la presentación del complejo MHC-I a un LT CD8+.
Muerte de célula diana que expresa el antígeno.
Desenlace de la presentación del complejo MHC-II por un macrófago/LB a un LT CD4+. (2 respuestas).
- Activación del macrófago y muerte del microbio fagocitado.
- Secreción de anticuerpos por LB
Nombre que se le da al epítopo que se puede unir con mayor avidez a las moléculas del MHC.
Epítopo inmunodominante
Poblaciones de linfocitos T que son capaces de reconocer antígenos no proteínicos sin la necesidad de MHC.
Linfocitos T NK y linfocitos T γδ
Antígenos que pueden reconocer los LTNK. Mencionar la molécula encargada.
Lípidos y glucolípidos. CD1.
Todas las moléculas de CD1 se unen a…
Lípidos
Microorganismo principal al que reconocen los LNKT.
Micobacterias
Antígenos que pueden reconocer los Linfocitos γδ.
Proteínas, lípidos, pequeñas moléculas fosforiladas y alquilaminas
- Suelen estar compuestos de proteínas integrales de membrana → superfamilia de Ig
- Participan en el reconocimiento del ligando
- Se asocian a otras proteínas transmembranarias transmisoras de señales con estructuras tirosínicas especiales en sus colas citoplasmáticas
Es una familia
Familia de receptores inmunitarios
Las proteínas transmisoras de señales de esta familia están situadas a menudo cerca de…
Familia de receptores inmunitarios
Tirosinas cinasas de la familia SRC
Se encuentran en los receptores y proteínas asociadas implicados en la ACTIVACIÓN celular. Reclutan SYK o ZAP70.
Tirosinas cinasas de la familia SRC
Estructuras de activación tirosínica del receptor inmunitario (ITAM)
Se encuentran en los receptores y proteínas asociadas implicados en la INHIBICIÓN celular. Eliminan el fosfato de las estructuras fosfotirosínicas o de fosfatos lipídicos.
Tirosinas cinasas de la familia SRC
Estructuras tirosínicas de inhibición del receptor inmunitario (ITIM)
Contienen un motivo citosólico. Esta puede actuar como inhibidor o como activador.
Tirosinas cinasas de la familia SRC
Estructuras tirosínicas de cambio del receptor inmunitario (ITSM)
Miembros de la familia de receptores inmunitarios.
- Receptores para el antígeno en LB y T
- Receptores para Fc en LB, células mielocíticas y mastocitos
- Receptores activadores/inhibidores de LNK, T y B
Las proteínas de reconocimiento transmiten señales que forman complejos con las proteínas que contienen ITAM → Entre estas se encuentran:
- Cadena ζ y proteínas CD3 del TCR
- Proteínas Igα e Igβ del BCR
- NKG2D de LNK
Muchos receptores inhibidores contienen ITIM → Entre ellos están:
- CD22 en LB
- FcγRIIB en LB y otras
- Receptores inhibidores del linfocito NK
Receptor que contiene un motivo ITSM.
Receptor inhibidor de LT PD-1.
Señales débiles del receptor para la supervivencia de los clones con receptores funcionales de LT.
Selección positiva
Señales fuertes para inducir apoptosis de clones para antígeno autorreactivos.
Selección negativa
Proteína transmembranaria transmisora de señales en un linfocito que puede facilitar la activación del receptor mediante su unión simultánea al mismo complejo antigénico reconocido.
Correceptor
- Añaden otro grado de control al proceso de activación del linfocito
- Proporcionan segundas señales y aseguran que las respuestas inmunitarias sean óptimas
- Estos no se unen a los antígenos que son reconocidos por el receptor, sino a ligandos distintos en una APC
Coestimuladores
Este es un heterodímero que consta de dos cadenas transmembranarias (α y β) unidas entre sí.
Receptor del LT para el antígeno
Cada cadena α y β del TCR consta de:
- Dominio tipo Ig variable (V)
- Dominio tipo Ig constante (C)
- Región transmembrana
- Región citoplasmática
Componentes del complejo del TCR.
- Heterodímero αβ (TCR)
- Heterodímero γɛ del CD3
- Heterodímero δɛ del CD3
- Homodímero ζζ
Consecuencia del reconocimiento de complejos péptido-MHC por el TCR.
Permite la disposición de las ITAM asociadas a CD3 y ζ
Se unen a regiones no polimórficas de las moléculas del MHC y facilitan la producción de señales por el complejo del TCR durante la activación del linfocito
Correceptores de LT: CD4 y CD8
Monómero en la superficie de los linfocitos T periféricos, de los timocitos, fagocitos mononucleares y células dendríticas. Tiene 4 dominios extracelulares, región transmembrana y cola citoplasmática. Se une a MHC-II en α2 y β2.
CD4
Heterodímero de dos cadenas relacionadas → CD8α y CD8β. Las cadenas α y β tienen un solo dominio extracelular de Ig, una región hidrófoba transmembrana y una cola citoplasmática. Se une a MHC-I en α2 y con la microglobulina β2.
CD8
Componente presente en las colas citoplasmáticas de CD4 y CD8 y su función.
Cinasa LCK. Fosforila ITAMs de las proteínas CD3 y ζ
Proceso que ocurre cuando el TCR reconoce el complejo péptido-MHC en una APC y se movilizan varias proteínas de superficie y moléculas intracelulares transmisoras hasta la zona de contacto entre el linfocito T y la APC.
Formación de sinapsis inmunitaria o cúmulo de activación supramolecular (SMAC)
Componentes del SMAC central (c-SMAC)
- Complejo del TCR
- Correceptores CD4/CD8
- Receptores para coestimuladores (CD28)
- Enzimas como PKCθ
- Proteínas adaptadoras
Componentes del SMAC periférico (p-SMAC)
Integrinas
Nombre que reciben las regiones de la membrana con un contenido lipídico diferende donde se localizan inicialmente moléculas transmisoras de la sinapsis inmunitaria. Al activarse se unen entre sí y forman la sinapsis.
Balsas lipídicas
Funciones de la sinapsis inmunitaria (3).
- Contacto estable entre LT y APC
- Asegura reparto específico del contenido de gránulos y citocinas
- Región c-SMAC puede ser lugar importante para el recambio de moléculas transmisoras
Proteínas G pequeñas activadas por el reconocimiento del antígeno que estimulan proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAP). (Son 2)
RAS y RAC
Explica la vía RAS-MAP.
- Reconocimiento del antígeno
- LCK fosforila ITAM
- ITAM recluta ZAP70
- ZAP70 fosforila LAT y esta sirve como sitio de anclaje para G3B2
- G3B2 recluta SOS
- SOS intercambia GDP por GTP en RAS y la activa
- RAS-GTP activa RAF
- RAF activa MEK1
- MEK1 activa ERK
- ERK pasa al núcleo y activa ELK
- ELK estimula la transcripción de FOS; componente de AP1
Explica la vía RAC-MAP.
- En paralelo a la activación RAS, los adaptadores reclutan VAV
- VAV intercambia GDP por GTP en RAC
- RAC-GTP activa JNK
- JNK fosforila c-JUN; segundo componente de AP1
Explica la vía de transmisión de señales mediadas por calcio y proteína cinasa C hasta la formación de IP3 y DAG.
- Después de la activación del TCR, ZAP70 fosforila a los adaptadores LAT y SLP76; estos forman complejo en el interior de la membrana
- LAT/SLP76 se unen a ITK y este activa PLCγ1
- PLCγ1 activada cataliza la hidrólisis de PIP2
- Se forman IP3 y DAG
Explica el mecanismo de IP3.
- IP3 difunde hacia REL y se une al canal de calcio activado por ligando
- Estimula la liberación de calcio del REL
- La pérdida de calcio del REL la detecta ST1M1 y este activa al canal de calcio activado por liberación de calcio (CRAC) de la membrana celular
- El calcio libre se une a la calmodulina
- Los complejos calcio-calmodulina activan calcineurina
- Calcineurina activa NFAT
Explica el mecanismo de DAG.
- El aumento de calcio citosólico libre y DAG induce cambio en PKC
- PKCθ de la sinapsis participa en la activación y translocación de NF-κB
- Necesario para la expresión de genes que codifican IL-2, IL-4, TNF y otras citocinas
- Lo activa la calcineurina
- Una vez en el núcleo se une a AP1
Factor de transcripción
Factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT)
- Factor de transcripción presente en muchos tipos celulares
- Se activa de forma específica en LT mediante señales del TCR
- El mejor caracterizado se compone de las proteínas FOS y JUN
- Trabaja mejor combinada con NFAT
Factor de transcripción
Factor nuclear activador de proteína 1 (AP1)
- Grupo de factores de transcripción muy relacionados que se activan en respuesta a señales del TCR
- Esenciales para la síntesis de citocinas
Factor de transcripción
Factor nuclear κB (NF-κB)
En las respuestas inmunitarias, los LT tienen que reconocer el mismo antígeno dos veces:
- Primero para iniciar la respuesta
- Después para realizar funciones efectoras
Lugar principal en donde se da la activación inicial de los LT vírgenes.
Órganos linfáticos secundarios
Lugar donde se generan clones de LT.
Timo
Los LT activados envían señales a las APC, lo que incrementa aún más la capacidad de las APC de activar LT. Esto es un ejemplo de…
Retroalimentación positiva
Algunas moléculas de superficie expresadas e LT activados y citocinas inhiben una activación adicional. Esto es un ejemplo de…
Retroalimentación negativa
Lugares donde los LT efectores reconocen antígenos.
- Órganos linfáticos
- Tejidos periféricos extralinfáticos
LT de vida larga y tienen la capacidad potenciada de reaccionar contra el antígeno.
LT de memoria
Después de la eliminación del antígeno, las respuestas de los LT…
Disminuyen
Requisitos para la proliferación y diferenciación de LT.
- Reconocimiento del antígeno
- Coestimulación
- Citocnas
Primera señal necesaria para la activación → asegura que la respuesta inmunitaria sea específica.
Antígeno
Célula que capta y lugar a donde se transportan los antígenos proteínicos que atraviesan barreras epiteliales o que se producen en los tejidos.
Capturados por DC y son transportados a los ganglios linfáticos
Lugar donde son capturados los antígenos que entran a circulación y célula encargada.
Bazo; DC
V/F. Los antígenos solubles en la linfa pueden llegar a los ganglios linfáticos independientemente de las DC.
Verdadero
Función de la red reticular de fibroblastos.
Guíar a los LT para estar en constante movimiento
Consecuencias de la falta de coestimulación de los LT.
Entran en estado de falta de reactividad prolongada o mueren
Vía coestimuladora mejor caracterizada en la activación del LT.
Familia de coestimuladores B7:CD28
Son glucoproteínas integrales de membrana de cadena única, cada una con 2 dominios Ig extracelulares. Coestimulador presente en las APC.
B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86)
Es un homodímero, donde cada subunidad tiene in solo dominio extracelular de Ig. Se expresa en LT CD4+ principalmente y en el 50% de los LT CD8. Receptor de B7.
CD28
Estímulos que aumentan la expresión de B7 en APC.
- PAMP que se une a TLR
- Citocinas como IFN-γ
- CD40L
Células que expresan las mayores cantidades de coestimuladores.
DC maduras
Al activarse CD28, se activa PI3-cinasa y este activa AKT. Mencionar la función de AKT.
Favorece supervivencia celular
Factor de transcripción que su activación se ve amplificada por CD28.
NF-κB
Proteínas antiapoptósicas producidas al activarse CD28.
BCL-2 y BCL-XL
Resultados netos de la activación de CD28.
- Supervivencia
- Proliferación
- Diferenciación
- Se expresa en DC y LB
- Desempeña función esencial en las respuestas de anticuerpos dependientes de LT
- Necesario para el desarrollo y activación de los LTfh
Otro coestimulador.
Coestimulador inducible (ICOS)
Receptores inhibidores de la familia del CD28. Coinhibidores.
- Antígeno del linfocito T citotóxico 4 (CTLA-4)
- Proteína de muerte celular programada 1 (PD-1)
Ligandos a los que se une el coinhibidor CTLA-4.
B7-1 y B7-2
Ligandos a los que se une el coinhibidor PD-1.
PD-L1 y PD-L2
Proteína de membrana de la superfamilia del TNF → se expresa en LT activados.
Otros coestimuladores
CD40L
Miembro de la superfamilia del TNFR → se expresa en APC.
Otros coestimuladores
CD40
Consecuencias de la unión CD40:CD40L.
- Aumenta expresión de B7 y citocinas
- Promueven la diferenciación del LT
Nombre del proceso en el que los LT activados permiten a la APC convertirse en un estimulador más potente.
Autorización
Pasos para la activación del LT
CD40:CD40L y CD28:B7
- LT reconocen al antígeno (con o sin coestimuladores)
- Se expresa CD40L en LT
- CD40L se une al CD40 en DC y conduce a la expresión de B7 en DC y secreción de citocinas
- B7 se une a CD28 de LT y este junto con las citocinas estimulan proliferación y diferenciación
Molécula expresada en el LT que ocasiona su retención en el ganglio linfático.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
CD69
Mecanismo de acción de CD69.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
- Se une al receptor para esfingosina-1-fosfato 1 (S1PR1) y reduce su expresión
- Al disminuir, la expresión de S1PR1 se reestablece y los LT salen de los órganos linfáticos
Molécula expresada por LT que los capacita para responder a la IL-2.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
CD25 (IL-2Rα)
Molécula expresada en los LT a las 24-48 h del reconocimiento. Capacita a los LT para ayudar a macrófagos y LB y también activa a las DC para mejorar función de APC.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
CD40L (CD154)
Moléculas expresadas en los LT a las 24-48 h que controlan la respuesta.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
CTLA-4 y PD-1
Moléculas que conducen a los LT a órganos linfáticos secundarios y que reducen su expresión durante la activación.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
CCR7 y CC62L
Moléculas que al activarse el LT aumenta su expresión para migrar a los lugares de infección y lesión.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
- Integrinas: LFA-1 y VLA-4
- Ligandos para selectinas E y P
- Receptores para quimiocinas
Receptor para la molécula hialuronano. Auemnta su expresión cuando se activa el LT. La unión a su ligando ayuda a retener a los LT efectores em lugares de infección.
Cambios en las moléculas de la superficie tras activación de LT
CD44
Las citocinas tienen acción:
Activación de LT
- Autócrina
- Parácrina
Factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación para LT → desempeña una función importante en la proliferación de LT estimulados y mantenimiento de LT reguladores.
IL-2
Principal célula secretora de IL-2.
LT CD4+
Componentes del receptor de IL-2 (IL-2R)
- IL-2Rα (CD25)
- IL-2/15Rβ (CD122)
- γc (CD132)
Consecuencia del esímulo crónico del LT por IL-2.
Desprendimiento de IL-2Rα
Proteína antiapoptósica inducida por IL-2.
Funciones de la IL-2
BCL-2
Vía que se activa por IL-2 que estimula la progresión del ciclo celular.
Funciones de la IL-2
Vía transmisora de señales de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR)
Citocinas aumentadas por estimulación de IL-2.
Funciones de la IL-2
IFN-γ y la IL-4
Tipo de linfocitos que expresan IL-2R de forma constitutiva y son más sensibles a IL-2. Estos suprimen las respuestas inmunitarias contra antígenos propios y otros. No producen IL-2.
Funciones de la IL-2
LT reguladores
Proceso que se produce al activar al LT y que convierte la pequeña reserva de linfocitos vírgenes específicos al antígeno en el grán número requerido para eliminarlo.
Expansión clonal
Proporcionan una defensa eficaz contra microorganismos patógenos frecuentes en el ambiente con los que pueden encontrarse de manera repetida.
Tipo de linfocito T
LT de memoria
Maneras en las que se pueden desarrollar LT de memoria.
- Vía lineal
- Vía divergente
En los LT de memoria, la supervivencia prolongada se da por una mayor expresión de…
Proteínas antiapoptósicas
- Expresan CCR7 y selectina L
- Se alojan, sobre todo, en los ganglios linfáticos
- Capacidad limitada para realizar funciones efectoras
- Producen respuestas proliferativas muy rápidas y generan muchos linfocitos efectores
Subpoblación de LT de memoria
LT de memoria centrales
- No expresan CCR7 ni selectina L
- Se alojan en zonas periféricas, como mucosas
- Ante el estímulo antigénico, producen rápidamente citocinas efectoras o se convierten rápidamente en citotóxicos
- No proliferan mucho
Subpoblación de LT de memoria
LT de memoria efectores
- Presentes en diversos tejidos no linfáticos
- No circulan en sangre
- Defensa rápida frente a microbios presentes en tejidos
- La mayor parte expresan cantidades altas de CD69 → reduce expresión de S1PR1
Subpoblación de LT de memoria
LT de memoria residentes en tejidos
- Contribuyen en respuestas secundarias en los tejidos
- Pueden moverse entre circulación y tejidos
Subpoblación de LT de memoria
LT de memoria periféricos
Consecuencia de la disminución de proteínas antiapoptósicas en LT.
Muerte celular
Moléculas que reducen las señales activadoras de LT.
- Fosfatasas
- E3 ubicuitina ligasas
