Porphyries et métabolisme de l’hème

Question 1

Quelle est la définition d’une porphyrie? Est-ce que ça implique des diminution ou des augmentation de l’activité des enzymes impliquées?

Answer 1

Les porphyries sont des déficiences génétiques ou acquises dans l’activité des enzymes impliquées dans la voie de biosynthèse de l’hème. Dans presque tous les cas (⅞), il s’agit d’une diminution de l’activité enzymatique. Le cas où l’activité est augmentée est une forme rare.

Question 2

Quel est l’impact de la déficience enzymatique dans la voie de biosynthèse de l’hème?

Answer 2

-Suite à ces déficiences enzymatiques, les intermédiaires du métabolisme sont produits et sécrétés en excès, s’accumulent dans les tissus et causent des symptômes neuro-viscéraux et/ou photo-cutanés.
(activité résiduelle pour synthèse d’hème toujours présente mais accumulation des intermédiaires = toxique)
-Les porphyrines sont associées à une photosensibilisation et à des dommages cutanés lors de l’exposition à la lumière UV (à cause de la production de radicaux libres)

Question 3

Quels intermédiaires de la biosynthèse de l’hème sont toxiques?

Answer 3

Tous les intermédiaires de la biosynthèse de l’hème sont potentiellement toxiques. Acide δ-aminolevulinique (ALA) et le porphobilinogènes (PBG) sont associés à des symptômes neuro-viscéraux.
Attention : ALA et PBG ne sont pas des porphyrines.

Question 4

Décrit la structure des porphyrinogènes et des porphyrines.

Answer 4

-Les 4 anneaux pyrrole sont caractéristiques aux porphyrines/porphirinogènes)
-Il y a des substitutions en positions différentes (#1 à 8)
-Les porphyrinogènes sont instables in vitro et sont spontanément oxydés en porphyrines correspondantes (labo = forme oxydée (porphyrine; au labo on est IN) en raison de l’O2 ambiant)
-Dans les conditions cellulaires, les porphyrinogènes sont stables et forment les intermédiaires de la voie de biosynthèse. L’aromatisation en protoporphyrine demande une enzyme (seule forme oxydée dans le corps)

Question 5

Comment détecte-on les porphyrines?

Answer 5

-Par HPLC avec détecteur fluorescence puisqu’il y a peu de molécules naturellement fluorescentes, cela permet d’avoir également peu d’interférence.
-Absorbance vers 400nm et Fluorescence entre 550-650nm (orange-rouge) → substitutions et la chélation de métaux changent les pics d’absorbance et de fluorescence.
-Porphyrinogène = incolore, porphyrine = rouge

Question 6

Quelles sont les 3 porphyrines majeures chez l’humain?

Answer 6

-Uroporphyrine
-Coproporphyrine
-Protoporphyrine

Question 7

Discute de la solubilité et de l’excrétion des porphyrines:
1-quels groupements aide à la solubilité
2-quel est l’impact du pH
3-nombre de carbocyle et la route d’excrétion pour les 3 formes majeures

Answer 7

1-La solubilité détermine la route d’excrétion des porphyrines. Ceux comportant des groupes carboxy (-COOH) sont donc plus solubles dans l’eau que les autres groupes non-ionisables (méthyl, éthyl, vinyl, -CH).

2-pH 7 → groupement carboxyl ionisé (charge -) et pH 2 → azotes des pyrroles ionisés et groupe carboxyl protoné (charge +)

3-nom, nbr carboxyle, excrétion
–Uroprophyrine (++ soluble), 8, Urine
–Coproporphyrine, 4, Urine, bile, selles
–COPOR I = selles
–COPRO III = urine
–Protoporphyrine, 2, Bile, selles

Question 8

Qu’advient-il des porphyrines dans les selles?

Answer 8

Les porphyrines sont susceptibles à des modifications par la flore intestinale :
-Apparition de porphyrines secondaires
-Apparition de porphyrines dicarboxyliques (flore intestinale métabolise aussi l’hème)
-Certaines bactéries peuvent synthétiser de novo des porphyrines

Question 9

Combien d’enzymes comprend la voie de biosynthèse de l’hème?

Answer 9

8

Question 10

Où se produit la voie de biosynthèse de l’hème?

Answer 10

Dans toutes les cellules nucléées, mais de façon plus important dans la moelle osseuse (synthèse Hb, précurseur GR, 70-80%) et dans le foie (hémoprotéine: cytochrome et peroxydase, 15%)

Question 11

Pour l’étape 1/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 11

A-δ-acide aminolevulinique synthase (ALAS)
B-Succinyl CoA → ALA (n’est pas une porphyrine)
C-Enzyme mitochondriale
D-Co-facteur: pyridoxal-5-phosphate (forme active de vitamine B6)

Question 12

Quelle est l’étape limitante de la biosynthèse de l’hème?

Answer 12

Étape 1
Il y a deux isoformes tissu-spécifique de la ALAS qui sont les deux points de contrôles:
-ALAS-E (ALAS2) : forme érythroïde, gène sur chromosome Xp11.21
–Déficience de cette isoforme => anémie sidéroblastique liée à l’X et non une porphyrie (>25 mutations)
–2 mutations augmentent l’activité de l’enzyme résultant en une porphyrie (protoporphyrie liée à l’X, + rare)
-ALAS-N (ALAS1) : forme ubiquitaire non-spécifique, gène sur chromosome 3p21.2, aucune mutation décrite → incompatible avec la vie?

Question 13

Comment ALAS-N agit comme premier point de contrôle au foie?

Answer 13

-Hème exerce un rétrocontrôle négatif sur la première enzyme de sa voie de biosynthèse. Un pool d’hème libre contrôle synthèse ALAS1 et son transport dans la mitochondrie. Ce pool est diminué lorsqu’il y a une demande pour une synthèse accrue des cytochromes hépatiques p450 (CYP), et lorsqu’il y a induction de l’hème oxygénase hépatique (qui dégrade l’hème).
-Donc si demande en hème ↑ ou si hème dégradé: levée du rétrocontrôle
-Contrôle positif: Activation ALAS1 (foie seulement) via activation traductionnelle par certain médicament (drug-responsive nuclear receptor)
-Contrôle négatif: par l’administration de l’hème exogène ou inhibition de l’hème oxygénase hépatique
–Hème déstabilise l’ARNm de ALAS1
–Hème bloque l’importation dans la mitochondrie de pré-ALAS1
–Hème augmente la protéolyse par la peptidase 1 de Lon
–Hème inhibe la transcription

Question 14

Comment ALAS-E agit comme deuxième point de contrôle dans les cellules érythroïdes?

Answer 14

-Transcription ALAS2 est stimulée durant la différenciation érythroïde (facteurs de transcription spécifiques)
-ARNm sont régulés par disponibilité du fer. Le promoteur contient un “iron responsive element” qui n’est pas présent chez ALAS-N
–Une déficience en Fe → liaison d’une protéine de régulation sur le promoteur → inhibition de la transcription de ALAS2

Question 15

Pour l’étape 2/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 15

A-Porphobilinogène synthase (ou ALA dehydratase, ALAD)
B-2 ALA → PBG (n’est pas une porphyrine)
C-Enzyme cytoplasmique (homo-octamère)
D-Co-facteur : Zinc (liaison de 8 atomes de Zn nécessaire pour activité)
E-Inhibition par le plomb (remplace le Zn dans l’enzyme)

Question 16

Pour l’étape 3/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 16

A- Hydroxymethylbilane synthase, HMBS (ou PBG deaminase, PBGD)
B- 3 PBG → Hydroxylmethylbilane
–L’hydroxylmethylbilane est un tétrapyrrole linéaire et est un intermédiaire instable.
–Le PBG seul (lorsqu’en grande concentration) peut également se condenser seul (sans enzyme) en hydroxymethylbilane
C- Enzyme cytoplasmique
D- Co-facteur : 2 molécules de PBG comme groupement prosthétique
E- Susceptible à une inhibition allostérique par COPRO III et PROTO IX (explique certains symptômes)

Question 17

Pour l’étape 4/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 17

A- Uroporphyrinogene III synthase (UROS)

B- Hydroxymethylbilane → Uroporphyrinogène III (via enzyme UROS) *le seul qui peut contribuer à la biosynthèse de l’hème
*présence de 8 groupement carboxyles donc + soluble. Présence dans l’urine
Rôles:
–Cyclisation de l’hydroxymethylbilane (qui est linéaire)
–Réarrangement via intermédiaire spirane

C- Enzyme cytoplasmique

D- N/A

E- N/A

Attention: Processus non-enzymatique: se fait spontanée = formation d’Uroporphyrinogène I sans enzyme (lorsque présence PBG +++)

Question 18

Pour l’étape 5/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 18

A- Uroporphyrinogène décarboxylase (UROD)
B- Uroporphyrinogène → Coproporphyrinogène (autant III que I) en passant par la forme Hepta, Hexa et Penta (accumulation si déficience)
*COPRO I : préférentiellement dans les selles
*COPRO III : préférentiellement dans l’urine
C- Enzyme cytoplasmique
D- N/A
E- N/A

Question 19

Pour l’étape 6/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 19

A- Coproporphyrinogène oxidase (CPO ou CPOX)
B- Coproporphyrinogène III + O2 → Protoporphyrinogène IX
*PROTO : présence dans la bile et les selles
C- Enzyme mitochondriale
D- N/A
E- Inhibition par les métaux

Question 20

Pour l’étape 7/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 20

A- Protoporphyrinogène oxidase (PPOX ou PPO)
B- Protoporphyrinogène IX → Protoporphyrine IX
*Oxydation FAD-dépendante (3 étapes)
C- Enzyme mitochondriale
D- N/A
E- N/A

Note: Enzyme permettant l’obtention de porphyrine dans la cellule
Enlève 6 hydrogènes
Même si l’oxydation est spontanée in vitro, dans les conditions cellulaires, PPOX est essentielle à l’oxydation
La protoporphyrine produite à cette étape est la seule qui peut intégrer la voie de biosynthèse
Les autres porphyrines sont produites par oxydation non enzymatique et représentent des porphyrinogènes qui ont quittés la voie métabolique.

Question 21

Pour l’étape 8/8 de la biosynthèse de l’hème, nomme:
A-l’enzyme
B-le produit de départ et le produit final
C-enzyme cytoplasmique ou mitochondriale
D-le co-facteur, si nécessaire
E-les inhibiteurs, si connus

Answer 21

A- Ferrochelatase ou hème synthase (FECH ou FEC)
B- Protoporphyrine IX → Hème
*Insertion du fer (Fe2+, ion ferreux)
*Autres métaux divalents possibles (ex: Zn2+) : Lors de déficience en fer, le Zn compétitionne avec succès dans les globules rouges en développement pour former le Zn-protoporphyrine (Zn-PP
C- Enzyme mitochondriale
D- N/A
E- N/A

Question 22

Quelles sont les 2 étapes d’extraction pour l’analyse des porphyrines?

Answer 22

1ère extraction:
Porphyrines moins solubles dans l’eau passe dans phase organique
-solvant organique acidifié pH 3-5
–COPRO/PROTO = diéthylether
–URO = buthanol (plus hydrophile)
-On ne veut pas être trop acide pour ne pas jouer sur les groupes N (>2 = ok)
-le noyau hème sort aussi

2e étape (back extraction):
-Acidification de la phase organique pH < 2
-Les porphyrines sont donc toutes dans la phase aqueuse grâce à la protonation des N des pyrroles et des carboxyles.
-l’hème reste dans la phase organique

*Note: Quand les pyrroles sont chélatés à des ions métalliques, il demeurent non-chargés même à faible pH et restent dans la phase organique (hème ou Zn-pp)

Question 22

Quelles sont les considérations préanalytiques pour l’analyse des porphyrines (incluant PBG et ALA)?

Answer 22

-Protéger contre la lumière dès le début de la collecte (ex: les porphyrines urinaires peuvent diminuer jusqu’à 50% en 24h)
-Analyse urinaire: une miction est préférable à une collecte de 24h
-Stabilité dans l’urine:
–PBG : pH 8-9
–ALA : pH 3-4
-Effet de la température: doit arrivée sur glace au labo et congeler dans les 30 minutes (donc pas permis dans les CLSC)

Question 23

Nomme 10 porphyries et l’enzyme déficiente associée.

Answer 23

1- Porphyrie avec déficience en ALA dehydratase (ADP); ALAD
2- Porphyrie intermittente aiguë (AIP); HMBS
3- Porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP); UROS
4- Porphyrie cutanea tarda (PCT); UROD
5- Porphyrie hepatoérythropoïétique (HEP); UROD
6- Coproporphyrie héréditaire (HCP); CPO
7- Harderoporphyrie; CPO
8- Porphyrie variegate (VP); PPOX)
9- Protoporphyrie érythroïétique (EPP); FECH
10- Protoporphyrie liée à l’X (XLP); augmentation de ALAS2

Question 24

Nomme les porphyries aigues et celles non-aigues.

Answer 24

Aiguë (avec crise; AIP, HCP, VP, ADP) Non-aiguë (sans crise; CEP, PCT, EPP, HEP, XLP) *HCP et VP peuvent avoir des présentations de type non-aigue (cutanée)

Question 25

Nomme les porphyries hépatiques et celles érythropoïétiques.

Answer 25

Hépatique (AIP, HCP, VP, PCT) Érythropoïétique (CEP, EPP, HEP, XLP)

Question 26

Nomme les porphyries neurologiques et celles cutanées.

Answer 26

Neurologique (avec crise; AIP, ADP, HCP, VP) Cutanée (HCP, VP, CEP, PCT, EPP, HEP, XLP)

Question 27

Nommes des signes et symptômes d'une attaque neuro-viscérale de porphyrie.

Answer 27

-Douleur abdominale (85-90%) -Douleur non-abdominale -Nausée et vomissement (30-90%) -Constipation/diarrhée (50-80%) -Symptômes psychologiques (insomnie, anxiété, confusion, hallucination, dépression) (20-85%) -Encéphalopathie aiguë (maux de tête, somnolence, convulsion, conscience altérée) (2-20%) -Neuropathie moteur (faiblesse musculaire, douleur, absence de réflexe aux tendons) (10-90%) -Hémi/tétraplégie (30-40%) -Paralysie respiratoire (10-55%) -Neuropathie sensorielle (10-40%) -Hypertension (40-75%) -Tachycardie (>80/min) (30-85%) -Hyponatrémie (<135 nmol/L) (30-60%) Note: *Seule les porphyries aigues mènent à des attaques neuro-viscérales. *Lésions cutanées sous exposition au soleil : HCP, VP, CEP, PCT, EPP, HEP, XLP

Question 28

Comment se décrit la douleur abdominale en lien avec une attaque neuro-viscérale de porphyrie?

Answer 28

-Douleur intense nécessitant opioïdes (disproportionnée par rapport à la sensibilité abdominale; tenderness). -Effet sur les nerfs viscéraux ou à cause d’ischémie vasoconstrictive locale -Aucune inflammation, température normale, WBC normal ou légèrement élevé -Diagnostic différentiel des douleurs abdominales: élimination des autres causes de douleurs abdominales avant de se rendre aux porphyries

Question 29

Comment se décrit la faiblesse musculaire en lien avec une attaque neuro-viscérale de porphyrie?

Answer 29

-La faiblesse musculaire commence dans les extrémités mais peut impliquer n’importe quel neurone moteur ou nerf crânien -Peut évoluer vers une tétraplégie -Peut produire une paralysie respiratoire (implication bulbe rachidien) -Spirométrie au chevet du patient pour détecter la paralysie respiratoire et respiration assistée rapide si nécessaire

Question 30

Comment se décrivent les symptômes psychiatriques en lien avec une attaque neuro-viscérale de porphyrie?

Answer 30

-Hystérie, anxiété, apathie ou dépression, phobies, hallucination, psychose, agitation, délire, état de conscience altérée (somnolence à coma) -Certains patients avec AIP développe une psychose similaire à la schizophrénie -Convulsion ou troubles mentaux (implication du système nerveux central, mais S&S peuvent aussi être dû à hyponatrémie ou hypomagnésémie qui contribuent à l’arythmie) -Excès de catécholamines produit agitation et tachycardie -Rarement: arythmie induite par les catécholamines peut causer une mort soudaine

Question 31

En combien de temps l'attaque de porphyrie se développe, combien de temps elle dure et quelle est sa fréquence d'apparition chez le patient.

Answer 31

-Se développe en quelques heures à quelques jours -Peut durer jusqu’à plusieurs semaines -Certaines personnes n’auront que quelques attaques au cours de leur vie, alors que d’autres auront des attaques récurrentes. -Fréquence et sévérité hautement variables (dépend de l’exposition aux facteurs exacerbant)

Question 32

Nomme des mécanismes potentiels pour expliquer les symptômes neurologiques des attaques de porphyrie.

Answer 32

-Toxicité directe de ALA (et PBG) -ALA peut promouvoir génération de ROS = dommages aux membranes du SNC -ALA possède structure similaire à GABA (neurotransmetteur inhibiteur du SNC) -Perte d’hème dans SNC pourrait être détrimental à la synthèse d’importante hémoprotéines (cyt P450, oxyde nitrique synthase) -ALA circule dans d’autres conditions avec séquelles neurologiques similaires (empoisonnement au Pb, tyrosinémie) -Transplantation d’un foie sain corrige le défaut métabolique alors qu’un receveur d’un foie atteint subit des attaques (ALA provient foie) -Le loading en ALA d’un sujet sain ne donne aucun effet

Question 33

Nomme des facteurs précipitants les attaques de porphyrie.

Answer 33

-Inducteurs de la ALAS1 hépatique -Apport calorique -Médicaments et produits chimiques -Stress -Cigarette

Question 34

Comment les inducteurs de la ALAS1 hépatique participent à la précipitation d'une attaque de porphyrie?

Answer 34

la plupart des facteurs précipitant reliés à une ↑ de cette enzyme (activation de ALAS1 couplée à activité déficience de PBGD cause accumulation important des précurseurs menant à une attaque

Question 35

Comment l'apport calorique participe à la précipitation d'une attaque de porphyrie?

Answer 35

-le jeûne (faible concentration de glucose) induit les niveaux ALAS1 via le co-activateur transcriptionnel PGC-1 alpha --accumulation intermédiaire de la biosynthèse de l’hème --début des symptômes cliniques *Étude nord Suède: Après le début du diabète = plus aucune attaque! (glucose)

Question 36

Comment les médicaments et les produits chimiques participent à la précipitation d'une attaque de porphyrie?

Answer 36

Plusieurs molécules ont la capacité d’induire le cyt P450 -Demande accrue de la synthèse d’hème -Induction de ALAS1 hépatique -Crise de porphyrie aiguë

Question 37

Comment le stress participe à la précipitation d'une attaque de porphyrie?

Answer 37

Plusieurs formes de stress (maladies sous-jacentes, infections, abus d’alcool, chirurgie) amènent une régulation à la hausse du gène de l’hème oxygénase -Diminution des concentrations d’hème hépatique -Perte de la répression de ALA synthase -Début des symptômes cliniques

Question 38

Comment la cigarette participe à la précipitation d'une attaque de porphyrie?

Answer 38

Produits chimiques de la fumée du tabac (hydrocarbones aromatiques polycycliques) sont des inducteurs connus des cyt P450 hépatiques et synthèse d’hème (association entre tabagisme et attaques répétée de porphyrie établie en Grande-Bretagne (144 patients atteint d’AIP) et la marijuana = facteur précipitant dans au moins une étude)

Question 39

Quelles sont les complications à long terme des porphyries ?

Answer 39

Risque de développer : -carcinome hépatocellulaire -hypertension -insuffisance rénale devient significativement plus important chez les patients souffrant de porphyries aiguës

Question 40

Discute, de façon générale, la pénétrance clinique dans les porphyries autosomiques dominantes, du lien entre la pénétrance et l'histoire familiale et de la fréquence des mutations de novo.

Answer 40

La faible pénétrance clinique est une caractéristique commune à toutes les porphyries autosomiques dominantes. Des études familiales ont démontré que 80% des individus atteints sont asymptomatiques durant toute leur vie. 25% des patients avec porphyrie aiguë n’ont pas d’histoire familiale de la maladie Porphyries aiguës causées par des mutations de novo sont peu communes

Question 41

Pour la porphyrie intermittente aigue (AIP), nomme: A-l'enzyme déficiente B-le mode de transmission C-la présentation clinique D-l'étape bloquée et les produits accumulés E-les tests de labo

Answer 41

A-hydrométhylbilane synthase (HMBS) B-Autosomique dominante C-crise neuro-viscérale D-Bloque à l’étape 3 (3 PBG ↛ Hydroxylmethylbilane) donc accumulation d’ALA et PBG E: -PBG et ALA augmentés (10X) (PBG > ALA) -Urine : URO provient de PBG; URO-1 car bcp PBG -Selles : Normal ou légèrement élevées -Érythrocytes : Normal -Plasma (pic émission fluo) : 615-622 nm -Activité enzyme érythrocytaire sévèrement diminuée *La plus commune et grave des porphyries aiguës *Porphyrie suédoise, pyrroloporphyrie

Question 42

Pour la porphyrie déficiente en ALA dehydratase (ADP), nomme: A-l'enzyme déficiente B-le mode de transmission C-la présentation clinique D-l'étape bloquée et les produits accumulés E-les tests de labo

Answer 42

A-Acide δ-aminolevulinique dehydratase B-Autosomique récessive (les patients sont hétérozygotes composés ou homozygotes pour des mutations sur le gène; enzyme très abondante, ce qui explique que hétérozygote = asymptomatique, même avec 50% d’activité) C-crise neuro-viscérale D-bloque à l’étape 2 (2 ALA ↛ PBG) donc accumulation ALA, seule aiguë où sans ↑ PBG E: -ALA augmentés -Urine : COPRO III -Selles : Normal -Érythrocytes : Zn-PROTO *Attention, patron non-spécifique à la porphyrie, même symptômes que l’empoisonnement au Pb (Pb est un inhibiteur de l’enzyme) Empoisonnement Pb : activité restaurée par l’addition de Zn (ou dithiothréitol) alors que pas de restauration pour porphyrie. **Hétérozygote avec 1 mutation ALAD = aucune conséquence clinique, mais sont plus à risque si exposé à agents chimiques réduisant l’activité d’ALAD (Fer, plomb, trichloroethylene, succinyl acetone, styrene oxide)

Question 43

Pour la coproporphyrie héréditaire (HCP), nomme: A-l'enzyme déficiente B-le mode de transmission C-la présentation clinique D-l'étape bloquée et les produits accumulés E-les tests de labo

Answer 43

A-Coproporphyrinogène oxydase (CPOX) B-Autosomique dominante C: -Crise neuro-viscérale (généralement moins sévère que AIP) -30% patients = photosensibilité cutanée (similaire à PCT et VP) -Photosensibilité moins commune qu’avec VP -Dommage réversible mais atteinte moteur peuvent prendre plusieurs mois, voir années avant de se résoudre D-Bloque à l’étape 6 (COPROgene III + O2 ↛ PROTOgene IX) donc accumulation COPRO III (et donc inhibition PBD deaminase) E: -PBG et ALA augmentés (PBG > ALA) mais diminution rapide après crise -Urine : COPRO III (10-200x), URO-I provenant de PBG -Selles : COPRO III (10-200x), ratio COPRO III/COPRO I élevé -Érythrocytes : Normal -Plasma (pic d’émission en fluorescence) : 615-622 nm *↑ COPRO III = inhibition PBD déaminase donc ↑ ALA et ↑ PBG *↑ COPRO dans l’urine et ↑ COPRO dans les selles = il faut les deux pour Dx **Cas homozygotes: -Lésions cutanées débutent dans la petite enfance (ou hétérozygote composé) -Première mutation décrite : C691→T691 (Arg→Trp) = protéine instable avec une activité résiduelle

Question 44

Pour la porphyrie variegate (VP), nomme: A-l'enzyme déficiente B-le mode de transmission C-la présentation clinique D-l'étape bloquée et les produits accumulés E-les tests de labo

Answer 44

A-Protoporphyrinogène oxydase (PPOX) B-Autosomique dominante C: -crise neuro-viscérale (moins sévère que AIP) -Photosensibilité cutanée (plus commune qu’avec HCP, ~80%) -Certains patients ne développent que symptômes cutanés (60%) -Rare cas homozygotes (symptômes dans l’enfance) D-bloque à l’étape 7 (Protoporphyrinogène IX ↛ Protoporphyrine IX) E: -PBG et ALA augmentés (PBG > ALA) car PROTOgene IX inhibe PBGD -Urine : COPRO III, URO-1 provenant de PBG -Selles : PROTO > COPRO III, X-porphyrine (Uro et Hepta-carboxyl), Meso- et deuteroporphyrine élevé -Érythrocytes : Normal -Plasma (pic d’émission en fluorescence): 624-628nm (caractéristique VP) (EXAM) *↑COPRO III = forte association PPOX et CPOX dans mitochondrie *Inhibition PBG deaminase par PROTOP IX et COPRO III = ↑ALA et PBG *En rémission : PBG et ALA peuvent être normaux ou légèrement élevés

Question 45

Qu'est-ce que l'harderoporphyrie?

Answer 45

-variante de HCP avec mutation spécifique -Caractérisée par accumulation d’harderoporphyrine III en plus de la COPRO III dans les selles -Patients montrent une jaunisse néonatale avec début précoce d’une sévère anémie hémolytique, de l’hépatosplénomégalie, photosensibilité cutanée sans symptômes neuro-viscéraux et surcharge en fer causée par la présence de dysérythropoïèse

Question 46

Qu'est-ce que la X-porphyrine?

Answer 46

-retrouvée dans les selles pour VP -Fraction des porphyrines insolubles dans l’éther et l’acide acétique lors d’une extraction des selles à l’urée-Triton -Conjugués porphyrines-peptides, habituellement pas mesurée, mais élevée dans la VP

Question 47

Quels sont les traitements de prévention des attaques des porphyries aigues?

Answer 47

-Éviter médicaments/produits chimiques pouvant déclencher les crises -Arrêt de la cigarette et pas d’alcool -Traitement rapide des infections -Éviter les diètes drastiques -Symptômes associés au cycle menstruel peuvent être réduits par une administration nasale ou sous-cutanée d’agonistes longue durée de LHRH (inhibent l’ovulation) -La pilule contraceptive est absolument contre-indiquée

Question 48

Quels sont les traitements lors des attaques des porphyries aigues?

Answer 48

-Tout mdx pouvant aggraver une porphyrie aiguë doit immédiatement être cessé (incluant alcool et tabac) -Toute infection ou maladie sous-jacente doit être traitée rapidement -Douleur (opiacé)/nausée/vomissement/hypertension/débalancement électrolytique (surtout hyponatrémie) doivent être rapidement pris en charge --Hyponatrémie sévère susceptible aux oedèmes cérébraux -Spirométrie au chevet du patient (respiration assistée si nécessaire) -Le patient doit maintenir un apport calorique adéquat (riche en glucides) par la bouche ou par tube nasogastrique --Nutrition parentérale totale si le patient ne peut pas tolérer l’alimentation orale -Injection d’hème intraveineux (hemin, Panhematin) pour inhiber la voie de synthèse de l’hème -Les cas sévères peuvent recevoir une administration de glucides intraveineux (+insuline → réduit l’effet de PGC-1alpha) → mesure temporaire (Carbohydrate loading) -Restriction en eau dans les cas d’hyponatrémie causée par SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique)

Question 49

Comment la photosensibilité cutanée est causée dans les porphyries non-aigues?

Answer 49

-La peau des patients atteints de porphyries cutanées est sensible à la lumière à ~ 400 nm (bande de Soret) → UVA donc vitre ne protège pas -Les porphyries qui absorbent la lumière à cette longueur d’onde entrent dans un état excité. L’énergie est libérée en fluorescence et produit des espèces réactives (singlet oxygen) qui produisent des dommages aux tissus. --Peroxidation des lipides, oxydation d’acides aminés et réticulation chimique de protéines des membranes cellulaires

Question 50

Comment se manifestent les lésions cutanées dans les porphyries non-aigues?

Answer 50

-Cloques (vésicules sous-cutanées) se développement sur la peau exposée au soleil (plus commune sur mains, figure, avant-bras et jambes) -Vésicules remplies de liquide se percent facilement et les régions dénudées deviennent croûtées et guérissent lentement (infection secondaire + cicatrices) -La peau exposée au soleil devient friable et des traumatismes mineurs peuvent causer la formation de bulle ou dénudation de la peau -Les régions auparavant touchées par les vésicules peuvent paraître atrophiques, brunâtres ou violacées -Petite plaques blanches (milia) sont également communes et peuvent précéder ou suivre la formation des vésicules -L’hypertrichose faciale et l’hyperpigmentation sont communes et occasionnellement présentes en l’absence des vésicules -Un épaississement cutané, cicatrisation et calcification sont quelquefois remarquables (pseudosclérodermie) -Onycholyse des ongles parfois présent (décollement de l’ongle) -Dommage aux yeux causés par la lumière ont été décrits

Question 51

Pour quelles porphyries non-aigues les lésions sont-elles plus sévères?

Answer 51

CEP et HEP

Question 52

Vrai ou Faux: Les lésions cutanées pour PCT, VP et HCP sont similaires

Answer 52

Vrai

Question 53

Quelles sont les manifestations cutanées pour EPP et XLP?

Answer 53

Pour EPP et XLP, les vésicules et bullae sont peu communes (10%). Démangeaison, érythrème douloureux et enflures se développent 5-30 min suivant exposition au soleil. Les symptômes persistent quelques heures ou plus rarement quelques jours et ne disparaissent pas suite au retrait de la lumière (fragilité de la peau et hirsutisme ne sont pas caractéristiques de la maladie)

Question 54

Pour la porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP), nomme: A-la cause B-les tests de labo C-la présentation clinique D-le traitement

Answer 54

A-La porphyrie hépatoérythropoïétique (HEP) est une rare variante de cutanea tarda familiale (40 cas documentés). Les mutations de UROD se retrouvent sur les 2 allèles B: -PBG et ALA normaux -Urine : URO (principalement URO-I) et heptacarboxyl-porphyrine -Selle : ISOCOPRO, heptacarboxylate -Érythrocytes : Zn-PP (indique que la moëlle est affectée malgré le fait que la maladie soit principalement hépatique) C-similaire à CEP (quand débute à l’enfance), anémie (causée en partie par l’hémolyse, peut-être accompagnée d’hépatosplénomégalie). Pour les cas plus tardifs ou moins sévère la présentation clinique est celle du PCT D: -protection contre le soleil phlébotomie inutile (excès de fer et la sidérose hépatique ne font pas partie du portrait clinique) -Chloroquine utile dans un cas -Érythropoïétine pour traitement de l’anémie -Transplantation de la moëlle osseuse inutile (foie atteint) -Thérapie de remplacement génique (efficace dans le future?) D-épistage pré-natal

Question 55

Pour la porphyrie cutanea tarda (PCT), nomme: A-l'ezyme déficiente B-le mode de transmission C-la présentation clinique D-l'étape bloqué et les produits accumulés E-les tests de labo

Answer 55

A-Uroporphyrinogène décarboxylase (UROD) B-Complexe C-Photosensibilité cutanée D-bloque à l’étape 5 (UROgene ↛ COPROgène ; autant III que I) E: -PBG et ALA normaux -Urine : URO (principalement URO-I) et heptacarboxyl-porphyrine (= signature sur chromatogramme) -Selle : ISOCOPRO (= signature), heptacarboxylate -Érythrocytes : Normal -Plasma (pic d’émission en fluorescence) : 615-622 nm **ISOCOPRO présent seulement dans PCT ET HEP

Question 56

Quels sont les trois types de porphyrie cutanea tarda?

Answer 56

Type I (80%) : pas de déficience héréditaire en UROD et classés comme PCT sporadique. Déficience en UROD = excès de fer hépatique + facteurs additionnels comme hépatite C, alcool et/ou administration estrogènes (souvent 3 ou plus). Mécanisme = via inactivation de l’enzyme (probablement oxydation fer-dépendante) Type II (20%) : Autosomal dominant. Même facteur déclenchant de type I. Hétérozygote + facteurs déclenchants ** Type I et II : symptomatique lorsque l’activité de l’enzyme tombe sous 20% de normal Type III : Comme le type I mais affecte plusieurs membres d’une famille (composante génétique). Développement dans la petite enfance.

Question 57

Quels sont les facteurs de risques acquis et héréditaires de la porphyrie cutanea tarda?

Answer 57

Facteurs acquis : -Fer hépatique en quantité importante -Abus d’alcool -Infection hépatite C -Infection HIV -Utilisation d’estrogène et grossesse -Cigarette -Certains hydrocarbones aromatiques polycycliques (ex hexachlorobenzène) : porphyrie toxique -Insuffisance rénale terminale (hémodialyse, dialyse péritonéale) Facteurs héréditaires : -Déficience en UROD Mutation dans le gène HFE (↑ absorption en fer) -Variant CYP1A2 (activité augmentée) -Autres gènes demeurent à être identifiés

Question 58

Quel est l'impact de l'addition de l'effet de la mutation UROD et d'autres facteurs qui affecte l'activité enzymatique UROD?

Answer 58

Mutation UROD diminue activité de 50% et autres facteurs diminuent activité de 20% donc mutation = ok pour vivre mais si ++ Fe, grosse ↓ activité enzymatique Peau (lipide) attire porphyrine/accumulation → présence ROS = symptôme cutanée Surcharge en fer = +++ inhibition UROD (donc activité plus basse que 50% pour hétérozygote), production inhibiteur de UROD par CYP1A2 (uroporphymethene) Variant CYP1A2 (activité ↑) et mutation HFE (homozygote ou hétérozygote composé) sont des facteurs de susceptibilité pour PCT

Question 59

Explique comment la PCT est une maladie dépendante du fer, l'implication de l'alcool dans la maladie et l'état de la fonction hépatique dans la PCT?

Answer 59

PCT est maladie dépendante du fer : -Expression clinique est fortement corrélée avec la présence de fer dans le foie, mais la relation fer hépatique et le développement de la maladie varie selon individus (pas de dose-réponse établie) -Sidérose hépatique retrouvée chez les patients à la biopsie hépatique -Phlébotomie est un traitement efficace de la PCT -Plusieurs facteurs de susceptibilité ont rapport avec l’augmentation de l’absorption ou la rétention de fer -Niveau ferritine est habituellement normal ou faiblement élevé (surcharge marquée rarement vue --Afrique: augmentation de la prévalence PCT (↑ fer diète + composante génétique) - ↑ prévalence de la mutation HFE (mais hémochromatose rare) Alcool : 87% des patients PCT = consommation excessive d’alcool, mais la maladie est peu commune chez les alcooliques Fonction hépatique : -peu de cas d’insuffisance hépatique au Dx de la maladie -Souvent associé avec des tests anormaux de la fonction hépatique (chez plus de 50% des patients; AST, ALT et GGT) -Biopsie à l’aiguille révèle une sidérose hépatique chez la plupart des patients (souvent légère ou modérée, mais peut être importante si hémochromatose est présente) -Cirrhose n’est pas fréquente (chez moins de 15% des patients) -Risque plus important de carcinomes hépatocellulaires

Question 60

Quels sont les traitements pour la porphyrie cutanea tarda (PCT)?

Answer 60

1. Protection de la peau contre le soleil (en tout temps) 2. Déplétion des réserves de fer hépatiques -Phlébotomies répétées (on suit avec un dosage de ferritine) -Les intermédiaires qui s’accumulent dans le PCT sont principalement des porphyries oxydées qui ne peuvent pas rentrer dans la voie de biosynthèse. La saignée réduit les stocks de fer du foie et interrompt l’inhibition oxydative médiée par le fer de l’UROD hépatique ainsi que l’oxydation des porphyrinogènes en porphyries. 3. Hydroxychloroquine orale -Quand la phlébotomie est contre-indiquée ou difficile -Mobilisation des porphyrines du foie (mécanisme mal connu) Charbon ou cholestyramine : -Liaison des porphyrines dans l’intestin empêchant leur réabsorption (qqe fois utile) -Agent chélateur du fer -La déplétion du fer n’est pas un traitement qui est efficace pour les symptômes cutanés de HCP ou VP (phlébotomie marche pas) -Ces lésions de la peaux sont chronique (traitement avec hémine n’est pas efficace ces symptômes car ils sont seulement pour les crise)

Question 61

Pour la protoporphyrie érythropoïétique (EPP), nomme: A-l'enzyme déficiente B-le mode de transmission C-la présentation clinique (en bref) D-l'étape bloquée E-les tests de labo

Answer 61

A-Ferrochelatase (FECH) (↓ activité de l’enzyme, diminution d’au moins 30% d’expression pour accumulation de protoporphyrine) B-Autosomale récessive (car 2 mutations nécessaires). Modèle d’hérédité triallélique: --Allèle de type sauvage --Allèle mutant --Allèle de type sauvage avec faible expression (10% des caucasiens, plus commun en Chine et au Japon, très rare en Afrique) *Majorité des patients : allèle muté + sauvage faible expression (↓ activité 30% de la normale). Plus rare = 2 allèles mutants. Si homozygotes pour l’allèle; faible expression = pas de maladie. C-Photosensibilité cutanée (sans fragilité de la peau ni bullea, différente des autres porphyries cutanées) D-bloque à l’étape 8 (Protoporphyrine IX ↛ Hème) E: -PBG et ALA normaux -Urine : normal -Selles : +/- PROTO (PROTO chez EEP-XLP) difficile à analyser car microbiote peut s’en nourrir/modifier/transformer donc aller intraGR -Érythrocytes: PROTO (meilleur indicateur car PROTO érythrocytaires sont plus difficiles à aller chercher par les bactéries des selles). --Free-érythrocyte porphyrin (FEP): -->85% chez EPP (libre) --50-85% chez XLP (ZnPP plus important) -Plasma (pic d’émission en fluorescence): 626-634nm

Question 62

Quelle est la présentation clinique de la protoporphyrie érythropoïétique (EPP), en détails?

Answer 62

-Symptômes cutanés → après exposition au soleil (5-30 min), douleurs sévères, picottements, rougeur, enflure, (qqes minutes à qqes jours). La peau peut paraître normale, mais il y a souvent de l'érythème qui peut être suivi d’enflemment oedèmateux avec croûte (crusting). Ces manifestations disparaissent habituellement en quelques heures (avant l’arrivée à la clinique!!!) -Des épisodes récurrents peuvent provoquer des changements cutanés chroniques mineurs et difficile à détecter (ex: peau plus épaisse et cireuse, aux jointures par exemple, cicatrices peu profondes sur l’arche du nez ou la figure,…) -Patients développent la maladie habituellement entre la naissance et 6 ans (âge médian: 1 an). Le diagnostic est souvent retardé (âge médian au diagnostic :12 ans au UK, 22 ans en Suède). Le risque de développer la maladie après 14 ans est faible. Développement adulte (rare) = expansion d’un clone portant la mutation (ex: maladie myéloproliférative). -Anémie légère avec hypochromie et microcytose ou avec réticulocytose chez 50% des femmes et 30% des hommes (érythropoïese déficiente) -La complication la plus sévère de la maladie est une insuffisance hépatique progressive (dépôt de porphyrines au foie) --20% des patients ont des tests de la fonction hépatique anormaux (surtout ↑AST) mais seulement 2-5% des patients développent l’insuffisance hépatique (facteurs précipitants: hépatite, alcool,...) Hépatopathie porphyrique -Augmentation du risque de cholelithiase (grande concentration de PROTO dans la bile favorise la formation des pierres = signature -Évidence biochimique de déficience en vitamine D est présente chez 50% des patients.

Question 63

Qu'est-ce que la FEP (free erythrocyte porphyrin)?

Answer 63

-une partie de l’excès de PROTO dans EPP provient des érythrocytes circulants et des réticulocytes de la moëlle osseuse. Fuite porphyrines de ces cellules est ∝ contenu en PROTO -Empoisonnement Pb ou déficience en Fe: excès de PROTO érythro est sous forme de ZnPP qui se lie fortement à Hb et persiste dans GR aussi longtemps qu’il circule -Dans EPP (ou XLP), le FEP se lie moins fortement à Hb et diffuse plus rapidement dans le plasma où il se lie à l’albumine -↑ dans plasma = ↑ sensibilité à la lumière (protoporphyrine = plus lipophile, se dépose dans les couches lipidiques de la peau -Au foie = excrété dans la bile

Question 64

Quelles sont les deux formes de protoporphyries érythropoïétique (EPP)?

Answer 64

EPP → déficience en FECH XLP (X-linked dominant protoporphyrie) : autre forme de protoporphyrie érythropoïétique (chez 2% des familles). Mutation avec augmentation de l’activité de ALAS2 menant à une surproduction de protoporphyrine (plus que nécessaire pour synthèse d’hème). Gène transcrit seulement dans érythroblastes de la moëlle osseuse Risque de maladie hépatique + important

Question 65

Quels sont les actions préventives pour la protoporphyrie érythropoïétique?

Answer 65

-Les patients doivent éviter l’exposition au soleil et à la lumière fluorescente (pas de Rave) --Écrans solaires opaques (dioxyde de titanium ou oxyde de zinc) sont bénéfiques --Les écrans solaires qui absorbent les UVA (dibenzylmethane) peuvent aider un peu -Le patient doit éviter l’alcool et le jeûne --Augmentation de la production d’érythrocytes = augmentation de qté de protoporphyrine -Aucune contre-indication médicamenteuse

Question 66

Quels sont les traitements pour alléger les symptômes aigues de la protoporphyrie érythropoïétique (EPP)?

Answer 66

-Bains froids -Serviettes humides -Analgésiques

Question 67

Quels sont les traitements pour le protoporphyrie érythropoïétique (EPP)?

Answer 67

-β-carotène po (certains patients) --Coloration protectrice jaunâtre de la peau --neutralise les radicaux libres dans la peau, mais pas pour les autres porphyries cutanées. --Dose suffisante pour maintenir une concentration plasmatique de 6-8 ug/L -Afemelanotide --Analogue de α-melanocyte-stimulating hormone qui stimule la pigmentation de la peau. --Implant sous-cutané (en Europe) Application topique de dihydroxyacétone-3 --Peau brunâtre --effet cosmétique --non recommandé maintenant --potentiel carcinogène à long terme(?)

Question 68

Quels sont les traitements pour le protoporphyrie érythropoïétique (EPP) chez les patients avec hépatopathie (en attente de transplantation rénale)?

Answer 68

-Hypertransfusion d’érythrocytes (niveau Hb > normal) --Réduit production érythrocytes chargés en porphyrines -Administration d’acides biliaires --Facilite l’excrétion biliaire des protoporphyrine (modèle animal) -Cholestyramine orale un charbon --Interruption de la circulation entérohépatique des protoporphyrines (augmentation excrétion fécale) -Transplantation du foie --Lors d’insuffisance hépatique (récurrence à long terme) --Ne corrige pas le problème de la moëlle osseuse (production de PROTO) --Transplantation de moëlle osseuse

Question 69

Pour la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP), nomme: A-l'enzyme déficiente B-le mode de transmission C-le mécanisme d'action de la maladie D-l'étape bloquée E-les tests de labo

Answer 69

A-Uroporphyrinogène synthase (UROS) B-Autosomique récessive (majorité sont hétérozygotes composés) C-↓ activité de l’UROS dans les précurseurs des GR = accumulation d’intermédiaire pathogéniques dans la synthèse Hb D-bloque à l’étape 4 (Hydroxymethylbilane ↛ UROgène III) E: -ALA et PBG normaux -Urine : URO-I, COPRO-I -Selles : COPRO-I (attention, pas d’URO dans les selles) -Érythrocytes : Zn-PROTO, PROTO, COPRO-I et URO-I -Plasma (pic d’émission en fluorescence) : 615-620 nm *tests prénataux utiles (éviter exposition NNé à la lumière (soleil + fluorescence) *au labo, CEP se distingue de HEP par l’absence d’ISOCOPROporphyrine dans l’urine et selles

Question 70

Quelle est la présentation clinique de la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP)?

Answer 70

-Photosensibilité cutanée --Présentation cutanée plus sévère que PCT qui débute souvent dans l’enfance (photosensibilité, 100% cas) -Anémie hémolytique (66%) : --Surtout si la moëlle osseuse est incapable de compenser --Patient sévèrement atteint = transfusion sanguine --Hémolyse légère à sévère est une caractéristique de la CEP probablement dû dommages photochimiques aux GR via accumulation d’URO-1 et COPRO-1 --Anisocytose, poikilocytose, polychromasie, réticulocytose, augmentation des GR nucléés, absence d’haptoglobine, augmentation de bilirubine non-conjuguée, augmentation du turnover de fer, leucopénie, thrombocytopénie -Premier symptôme = apparition de taches rouges/brunes dans les couches due à l’excrétion de porphyrines dans l’urine (urine rouge dans 93%) -Splénomégalie secondaire (21%) en réponse à l’augmentation nécessaire du retrait des GR défectueux -Âge début maladie et sévérité sont variables --Hydrops fetalis causé par anémie hémolytique in utero sévère --Présentation cutanée + sévère que PCT (photosensibilité 100%) --Forme plus tardive chez l’adulte avec seulement lésions cutanées (dépend de : l'activité résiduelle d’UROS, degrés hémolyse/stimulation conséquente l'érythropoïèse, exposition UV) -Hypertrichose de la figure et des extrémités souvent proéminente (28%) -Vésicules récurrentes et infections secondaires = cicatrices et difformités --Photomutilation (45%): perte ongles, doigts, paupières, nez, oreilles --Cicatrice à la cornée peut amener la cécité -Érythrodontie (dépôt porphyrine dans les dents) = couleur brune lumière ou fluorescence aux UV. -Dépôt porphyrine dans les os donc perte osseuse causé par déminéralisation

Question 71

Quels sont les traitements pour la porphyrie érythropoïétique congénitale (CEP)?

Answer 71

-Protection rigoureuse contre soleil et UV -Possibilité de donner des antibiotiques si infections -Soin de la peau méticuleux (protection contre trauma ++ et contre infections -Phlébotomie comme Tx long-terme pour forme légère ou si transplantation moëlle épinière pas possible (↓ expression ALAS2 par induction déficience en Fe qui ralentit la synthèse d’hème). Même effet avec des chélateurs de Fe mais risque de toxicité. Hème intraveineux ne fonctionne pas car joue sur ALAS1. -Transfusion sanguine (si anémie hémolytique) -Suivi ophtalmique et soins dentaires essentiels -Supplémentation en Vit D -Seul Tx curatif : transplantation moëlle osseuse allogénique (famille dépistée mutation UROS) --Espoir pour la thérapie génique (introduction gène UROS normal dans cellules souches hématopoïétiques du patient) mais encore en développement

Question 72

Parmi les anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries, décrit l'empoisonnement au Plomb.

Answer 72

Exposition au Pb produit des symptômes similaires aux porphyries -Urine : ↑ALA, ↑COPRO III -Érythrocytes : ↑Zn-PP (pas libre) -Test définitif : Pb sanguin Mécanisme/info : -Inhibition de ALAD (Pb déplace Zn du site catalytique de l’enzyme) -CPOX nécessite gr. sulfhydryle pour son activité qui est une cible potentielle pour l’inhibition par le Pb -Pas toujours inhibition directe (demande concentrations plus hautes) -Exposition Pb créé déficience intracellulaire de Fe (affecte transport Fer dans cellule ou inhibe Fe-réductase?). Zn remplace donc Fe comme substrat pour FECH = production Zn-PP (utile au monitoring des travailleurs car demi-vie plus longue que Pb sanguin) -Exposition à arsenic et autres métaux lourds = COPRO dans urine

Question 73

Parmi les anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries, décrit la tyrosinémie héréditaire de type I.

Answer 73

Crise neurologiques similaires à celles rencontrées dans porphyrie aiguës Succinylacétone qui s’accumule dans cette maladie ressemble structurellement à la ALA -C’est donc un inhibiteur compétitif de ALAD -ALA (substrat naturelle) s’accumule donc et est excrété en surplus dans les urines (c’est ce qu’on suit) Traitée par des infusions d’hème

Question 74

Parmi les anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries, décrit la déficience rénale.

Answer 74

Diminution filtration glomérulaire = réduction clairance des porphyrines urinaires Les porphyrines sont mal éliminées à la dialyse -Patients en insuffisance rénale terminale ont des niveaux plasmatiques de porphyrines élevés Patients souffrent souvent de problèmes cutanés ressemblant à ceux de la PCT (= porphyrie de la dialyse) : -Incertain que ces symptômes soient causés par niveau de porphyrines circulantes car élevés mais inférieurs à ceux retrouvés dans PCT -De vraie PCT peuvent se retrouver chez patients en dialyse (conséquence peu fréquente de l’insuffisance rénale) mais anurie chez ses patients rend impossible l’analyse porphyrine urinaire. Distinction PCT vs porphyrie de dialyse = avec porphyrines fécales et plasmatiques

Question 75

Parmi les anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries, décrit la pseudoporphyrie.

Answer 75

Lésions cutanées ressemblant à celles de PCT mais sans augmentation significative des porphyrines fécales, urinaires ou plasmatiques. Pas d’hypertrichose et d’hyperpigmentation Causée par: -Radiation UV -Mx photosensibilisateurs et exposition chronique aux UV (ex: Naproxen) et symptôme de 6mois à 2,5an après arrêt -Salon de bronzage (+ médication)

Question 76

Parmi les anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries, décrit les désordres hépatobiliaires.

Answer 76

*Complication du Dx porphyrie lors de problème au foie Jaunisse obstructive, jaunisse cholestatique hépatite, cirrhose : -Augmentation de COPRO I urinaire (diversion sécrétion bile → urine) -Inversion COPRO I > COPRO III Syndrome Dubin-Jonhson : -↑ COPRO I et ↓ COPRO III dans l’urine -COPRO total = Normal Syndrome de Rotor : -↑ COPRO I -COPRO III normal dans l’urine Maladie de Gilbert : -↑ COPRO I et ↑ COPRO III

Question 77

Parmi les anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries, décrit les désordres hématologiques.

Answer 77

Lors d’anémie ferriprive -FECH incorpore le Zn au lieu du Fe (↑ ZnPP) Anémie sidéroblastique, mégaloblastique et hémolytique démontrent également une augmentation de protoporphyrines érythrocytaires (surtout Zn-PP)

Question 78

Nommes d'autres causes d'anormalités du métabolisme des porphyrines qui ne sont pas causées par les porphyries.

Answer 78

Diète (levure de bière), Bactéries, Saignement gastrointestinal (surtout haut intestin; dégradation de l’hème = débalancement), Excès d’alcool (coproporphyrinurie, COPRO III)) qui peuvent amener une confusion lors de Dx de porphyrie

Question 79

Vrai ou Faux: Les tests de labo sont essentiels pour l’identification des porphyries car les caractéristiques cliniques ne sont pas suffisamment distinctives pour permettre un diagnostic définitif. Chez les patients avec maladie active, on doit démontrer production excessive précurseurs de l’hème. Dx dépend du patron spécifiques des précurseurs observés

Answer 79

Vrai

Question 80

Comment l'urine peut être utilisée lors de l'analyse d'une crise aiguë des porphyrie?

Answer 80

-Couleur rouge (porphyries aiguës) dûe à condensation non-enzymatique PBG→URO -Sauf pour CEP, l’urine est de couleur normale dans porphyries non-aiguës

Question 81

À quoi doit-on s'attendre pour les test de labo pendant une attaque de porphyrie aigues?

Answer 81

-PBG urinaire (10X); un PBG normal durant une attaque exclut une porphyrie aiguë (sauf la rare ADP) -AIP : demeure élevé semaines/mois après l’attaque -VP ou HCP : retour niveau basal quelques jour après attaque (si N: tester porphyrines fécales ou plasmatiques, et ALA) *Si résultat PBG obtenu par test qualitatif ou semi-quantitatif, confirmer par test quantitatif sur même éch. (conservé congelé) *Le PBG est le seul test qui peut être demandé en urgence

Question 82

Comment diagnostiquer la cause d'une attaque de porphyrie aigue rapidement?

Answer 82

Scan fluorescence: Pic d’émission max de la fluorescence dans le plasma: -AIP, PCT et HCP = 615-620 nm (CEP 615-620 nm) -VP = 624-628 nm (signature) -EPP et XLP = 626-634 nm

Question 83

Vrai ou Faux: Toutes les porphyries aiguës ne sont pas traitées de la même façon donc il est urgent de les identifier, il faut ensuite les traiter

Answer 83

Faux: toutes les porphyries aiguës sont traitées de la même façon donc il n’est pas urgent d’identifier, il faut d’abord traiter

Question 84

Comment peut-on analyser et interpréter les porphyrines fécales en cas de rémission?

Answer 84

Aucune utilité pour dosage des porphyrines dans urine Mesure enzymatique (HMBS) seulement pour présentation atypique AIP suggérant possibilité de variants homozygotes (très rare) Et autres tests ne se font plus. *attention PROTO et porphyrines dicarboxylates peuvent provenir de la flore intestinale

Question 85

Quels sont les trois principaux tests à faire et à interpréter pour l’investigation de la maladie en période de rémission ?

Answer 85

-PGB urinaire quantitatif (sinon pas assez sensible) --AIP demeure élevé (sauf chez 10-20% donc faire HMBS si suspicion) -Porphyrines fécales : HCP (ratio isomère COPRO demeure anomal) -Fluorescence plasmatique : VP *dépend fortement de la durée de la rémission

Question 86

Stratégie de test pour les porphyries avec symptômes cutanés?

Answer 86

Avec photosensibilité aiguë: Soupçonner EPP (doser porphyrines érythrocytaires libres), Si N = éliminer EPP Distinguer FEP de Zn-PP: extraction avec solvant neutre (EtOH, acétone) acide forts = démétalation de Zn-PP Mesure PROTO fécale inutile (flore intestinale) Porphyrines érythrocytaires normale = élimine EPP Porphyrines érythrocytaires augmentées : FEP → EPP, FEP + ZnPP → XLEPP Zn-PP → déficience en fer, toxicité au Pb Scan de la fluorescence plasmatique peut être utile Avec vésicules, bullae, cicatrice et/ou fragilité : Porphyrines urinaires et fécales (patron caractéristique pour chaque porphyrie) Porphyrines plasmatiques peuvent être utiles