Physio - Messagers Flashcards
Les messagers chimiques assurent
la coordination des différentes fonctions
du corps. Il existe des centaines de
ces molécules. Elles sont
impliquées dans : …
Nommer qq fonctions
‐ développement embryonnaire
‐ différenciation sexuelle
‐ croissance
‐ métabolisme
‐ digestion
‐ régulation de la pression artérielle
‐ reproduction
‐ réponse immunitaire
‐ production de globules rouges
‐ etc.
Décrire le mécanisme d’action de l’insuline ?
GLUT4 (diffusion facilitée) permet entrée glucuo
Comment ?
insuline se lie a son récepteur
-activaation de protéines intracell; différentes facons de le faire (aug qté, changer localistion, ou changer la conformation)
ici, va changer conformation par phosphorylation
entraine reponse cell –> aug qté de glut4 a la membrane
Classification des messagers chimiques (2 grandes catégories) ?
- Exemples pour q catégorie ?
classif selon solubilité
qq-uns liposolubles
les autres hydrosolubles donc récepteurs intramembranaires
V/F: Une fois que messager lié a un récepteur, forme un complexe qui contient plusieurs molécules de récepteurs:
- homodimère = 2 molecules de recepteurs identiques
- heterodimère = 2 molécules de recepteurs diff
*pour certains, peut aller jusqua 4 recepteurs diff dans un mm complexe
Vrai
Mécanismes d’action des messagers chimiques ? (i.e. : comment la liaison du messager a son récepteur entraine une réponse cell)
**1) Activation du récepteur par le messager
**- Récepteur libre est inactif (rares exceptions)
- Doit être activé par un messager qui s’y lie
- La liaison du messager a son récepteur entraîne (généralement) la formation de complexes multiprotéiques : dimères ou + (tétramères)
2) Activation de prot intracellulaire : différentes facons de le faire, surtout par interaction protéine-protéine (change conformation) ou modif post traductionnelle (phosphorylation)
**3) Réponse cellulaire **: la réponse varie selon hormone et récepteur dont on parle, et selon le type de cell dans lequel on se trouve aussi.
Le messager peut entraîner :
- Aug sécrétion d’une molécule donnée (ex : TSH hypophyse agit sur glande thyroidienne aug sécrétion hormones thyroidiennes)
- Changement perméabilité membranaire (ex : neurotransmetteurs vont souvent agir en régulant ouverture/fermeture de canaux ioniques)
- Modulation activité enzymatique (ex : activation d’enzymes jouant rôle dans metabolisme cell)
- Régulation expression gènes
- Stimulation prolif cell
Principaux types de récepteurs ? (4)
1- Récepteur canal (canal ionique ligand-dép) : ouverture contrôlée par un messager chimique. Plusieurs récepteurs comme ça pour des neurotransmetteurs.
2- Récepteur couplé aux prot G (GPCR)
3- Récepteur catalytique : récepteur qui possède une activité enzymatique (converti un substrat en un produit) - 1 seul
4- Récepteur nucléaire : celui-ci a des messagers liposolubles car peuvent traverser membrane pour aller se lier à protéine intracellulaire
Décrire le récepteur de l’insuline
- Type de récepteur ?
- Mécanisme d’action ?
- Type : Récepteur catalytique (tyrosine kinase)
- Récepteur composé de 2 sous-unités : alpha et beta
(Inactif en absence d’insuline)
1) Insuline se lie a la portion extracell du récepteur, ce qui cause un changement de la conformation du recepteur, ce qui active sa fonction kinase (la portion intracell contient domaine tyrosine kinase)
2) une fois activée, la fct kinase va phosphoryler le récepteur –> ajoute des group phosphate à certaines tyrosines qu’on retrouve sur le récepteur
3) Quand ajout d’un PO4 ; changement de conformation et crée nouvelle structure = SITE DE LIAISON pour des protéines intracellulaires, soit des prot adaptatrices (IRS/SHC)
4) Une fois que les prot adapt sont fixées au recept, elles seront phosphorylées par la fct kinase du recepteur
5) Prot adaptatrices phosphorylées encore une fois crée des nouveaux sites de liaison ; vont recrutent d’autres protéines intracell qui activent des voies de signalisation intracell (ex : Grb2-SOS se lie à SHC (prot adaptatrice) –> SOS active Ras –> Ras active la voie des MAP kinases)
- Si c’est prot IRS qui se lie au récepteur –> active voie PI3 kinase
Mécanisme d’action des récepteurs tyrosine-kinase ?
-Exemples ?
- Fonction Tyrosine-K est dans la partie intracell du récepteur
- Liaison ligand avec récepteur entraîne changement conformation, qui active la fonction TK
- La fonction TK phosphoryle le récepteur
- Ces sites phosphorylés servent de site de liaison pour des prot intracell dites “adaptatrices”
- Certaines de ces prot sont phosphorylées par la fct TK des récepteurs, d’autres pas
- Les prot adapt recrutent d’autres prot au complexe, et activent diverses voies de signalisation
EXEMPLES: récepteurs de insuline, EGF, IGF-1, FGF…
Mécanisme d’action des récepteurs sérine-thréonine kinase (STK) ?
- Différences avec le mécanisme des récepteurs TK ?
- Possède fonction STK qui réside dans la partie intracell du récepteur
- Formation du complexe ligand-récepteur entraîne un changement de conformation qui active la fonction STK du récepteur de type II
- Le récepteur de type II phosphoryle le récepteur de type I, ce qui active la fct kinase du récepteur de type I
- le récepteur de type I activé phosphoryle la SMAD (protéine)
- La SMAD phosphorylée forme un complexe contenant une SMAD partenaire (diff types de SMAD) lequel complexe est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles.
Différences : qq différences importantes avec récepteur tyrosine kinase ;
Récepteur actif = tjrs des hétérodimères
- 2 types : type 1 et 2 se combine pour former recept actif
Juste 1 des 2 recept qui va être phosphorylé (type 2 phosphoryle le type 1, i.e. que type 2 n’est jamais phosphorylé)
Récepteurs de cytokines : exemples ?
- EPOR = récepteur de l’erythropoiétine (EPO)
- GHR = récepteur de l’hormone de croissance (GH)
- PRLR = récepteur de la prolactine (PRL)
- IL-nR = récepteur de l’interleukine (=messager polypeptidique produit par cell du syst immunitaire)
Mécanisme d’action des récepteurs de cytokine (couplés à JAK) ?
Les récepteurs de cytokine (couplés à JAK)
* ne possèdent pas de fonction kinase
* sont associés à une tyrosine kinase intracellulaire (JAK)
* la formation du complexe ligand‐récepteur entraîne des changements de conformation des récepteurs qui activent les JAK qui leur sont associés
* les JAK activées phosphorylent les récepteurs
* ces sites phosphorylés servent de sites de liaison pour un facteur de transcription (STAT)
* JAK phosphoryle STAT
* STAT phosphorylée forme un dimère avec une autre STAT phosphorylée, lequel dimère est transloqué au noyau où il module l’expression de gènes cibles
C’est quoi les JAK ?
- A quoi sert la voie de signalisation JAK-STAT ?
Tyrosine kinase
(Janus kinase (JAK) is a family of intracellular, non-receptor tyrosine kinases that transduce cytokine-mediated signals via the JAK-STAT pathway.)
-La voie de signalisation JAK-STAT est une chaîne d’interactions entre les protéines d’une cellule et est impliquée dans des processus tels que l’immunité, la division cellulaire, la mort cellulaire et la formation de tumeurs. La voie communique des informations provenant de signaux chimiques extérieurs à une cellule au noyau cellulaire, entraînant l’activation de gènes par le processus de transcription. Il existe trois éléments clés de la signalisation JAK-STAT : les Janus kinases (JAK), les protéines STAT (STAT) et les récepteurs (qui lient les signaux chimiques)1. Une signalisation perturbée de JAK-STAT peut entraîner diverses maladies, telles que des affections cutanées, des cancers et des troubles affectant le système immunitaire1.
**Several cytokines signal through the JAK-STAT pathway, which is now recognized as a major target to inhibit the effect of a wide array of cytokines. JAK inhibitors are increasingly used in the setting of inflammatory and autoimmune diseases.
V/F : En l’absence de messager, le récepteur est inactif. Doit se lier a un messager pour etre activé.
Vrai
Anomalies des récepteurs membranaires ? (3)
1- Surexepression (ex; HER2/neu – cancer du sein)
2- Récepteur muté à activité augmentée ou constitutive (pu besoin d’hormone pour être actif) (ex : EGFR - cancer poumon)
3- Récepteur muté à activité diminuée ou défectueuse (ex : FGFR – achondroplasie) *mutation qui inhibe la fonction
Insuline :
- Type de récepteur ?
- Médiateur intracellulaire ?
- Récepteur : tyrosine-kinase
- Médiateur intracell : MAP kinase
Tx ciblant les récepteurs tyrosine-kinase :
- Mécanismes ? (3)
-Bloquer site de liaison du recepteur avec un ANTAGONISTE
-Peut aussi utilisé un inhibiteur de la fonction kinase qui se fixxe au domaine catalytique et inhibe activité
- Ac dirigé contre le récepteur (utilisés contre cancer, les ¨mab¨) ou contre le messager (utilisé pour maladie inflammatoires; TNF)
Exemple : inhibiteurs de JAK
utilisation pour tx de quelles maladies ?
les maladies inflammatoires de l’intestin
AMH (messager chimique)
- Rôle de cette hormone ?
- Récepteur ?
- Médiateur intracell ?
L’AMH;
* fait partie de la famille du TGFβ
* produite par le testicule foetal: entraîne la régression des canaux de Müller
- l’AMH est une hormone importante dans la régulation de la fonction ovarienne chez les femmes et dans la différenciation sexuelle chez les hommes. Elle est souvent mesurée pour évaluer la réserve ovarienne et peut jouer un rôle dans le diagnostic de l’infertilité chez les femmes.
- Recepteur = Sérine-thréonine kinase
- Médiateur = SMAD
Értyhropoiétine (messager chimique)
- Rôle de cette hormone ?
- Récepteur ?
- Médiateur intracell ?
Rôle = synth GR
–> Cette hormone est une cytokine pour les précurseurs des érythrocytes dans la moelle osseuse (c’est un facteur de croissance).
Récepteur = recept à cytokine associé à JAK
Médiateur = STAT
Mécanisme d’action des GPCRs ?
1- Le messager (ligand) se lie au récepteur –> change conformation
2- Le récepteur se lie avec une prot G
3- La prot G échange le GDP (forme inactive) pour le GTP –> devient active
4- La sous-unité alpha se dissocie des sous-unités Beta et Gamma
5- Les sous-unités alpha/beta/gamma interagissent avec des prot effectrices
*Donc, dans la forme inactive du complexe, la sous-unité alpha est liée au GDP
interaction avec une GPCR entraine échange du GDP pour le GTP et la dissociation du complexe A/B/Y (gamma)
Principales protéines effectrices des protéines G ?
Principales protéines effectrices des prot G sont l’adénylate cyclase et la phospholipase C
–> Ces enzymes (AC et PLC) lorsque sont activés par la sous-unité alpha vont générer des seconds messagers, qui eux vont réguler une/des protéines, ce qui entraine une réponse biologique
L’adénylate cyclase (enzyme) :
- Rôle ?
-Rôle de AMPc ?
enzyme membranaire, activée par sous-unité alpha de la prot G (sous-unités alpha est liée à GTP)
Rôle = catalyse la conversion d’ATP en AMP cyclique
–> AMP cyclique : active protéine kinase A (principale cible) ou peut se lier a des canaux ioniques.
Mécanisme d’activation de la protéine kinase A ?
La protéine Kinase A = formée de 2 sous-unités
(Lorsque liées ensemble = forme inactive de la PKA)
1. Sous-unité régulatrice
2. une sous-unité catalytique (partie avec activité kinase)
Ca prend 4 AMPc pour activer la PKA ; sous unités catalytique se détache, et vont aller phosphoryler différentes molécules (enzymes, canaux et facteur de transcription)
La voie du phosphotidylinositol (IP3): mécanisme ?
Phosphotidylinositol (PIP2) = prot effectrice qui agit sur PL membranaire
En gros : phospholipapse C (PLC) est activée (par sous-unité alpha d’une prot G)
PLC converti le PIP2 en 2 molécules = IP3 et le DAG
- le DAG est liposoluble donc reste dans memb –> va activer Proteine kinase C, qui ira phosphoryler dautre prot intracell
-** IP3** = hydrosol donc diffuse dans cytoplasme où il se lie à son récepteur = un canal de Ca2+
–> quand IP3 se lie, canal s’ouvre et fait sortir du calcium du reticulum endo, pour aller dans cytoplasme
puis ca2+ va interagir avec calmodulin, l’active, et elle va activer autre protéine kinase
V/F : il existe plusieurs familles de facteurs de croissance et de cytokines, et que ces familles la comptent plusieurs membres différents (qui auront certaines actions spécif et d’autres communes)
Vrai
Voie des MAP kinases:
- Rôles principaux (2)
- Lien avec protéine RAS ?
Rôles = prolif cell + transcription des gènes
Voie activée par liaison de l’insuline à son récepteur
Prot RAS = prot G associée a memb plasmique. Mutée dans plusieurs types de cancer, dont colon. Lorsque mutée, devient super active donc va stimuler voie des MAP kinases donc la prolif cellulaire.
Recepteur TK vs cytokine ?
Principale diff = activité catalytique
recepteur tyrosine-kinase (comme le récepteur de l’insuline) : possède une fct tyrosine kinase DANS sa portion intracell.
vs
les récepteurs cytokine : sont des récepteurs associés à des JAK = une prot tyrosine kinase (le recepteur n’a PAS de domaine tyrosine kinase mais est associé à une JAK, qui est une protéine indépendante, et lorsque le complexe se forme suite a liaison hormone, ce sont les JAK qui vont etre activées eet vont phosphoryler le recepteur)
Tx ciblant des récepteurs tyrosine kinase - mécanismes ?
plusieurs mécanismes possibles.
exemples :
- Ac dirigé contre le récepteur
(les rx “…mab”) –> utilisé pour maladies inflamm, cancer sein et poumon
- Inhibiteur de tyrosine kinase (les “…inib”) –> utilisé contre cancer sein et poumon
- Inhibiteur de JAK (prot tyrosine-kinase liée au récepteur)
Compléter cet exercice sur les GPCR
V/F : Récepteur de la thrombine : une GPCR - récepteur activé par lui-même ?
vrai
Mécanismes qui mettent fin au signal hormonal ?
- ## internalisation du récepteur
V/F : sous-unité alpha des protéines G possède une activité GTPase (hydrolyse GTP en GDP) ?
VRAI.
Comment ?
forme active de la prot G = celle qui est liée au GTP (si liée a GDP = forme inactive)
Mais, sous unité alpha a une activité GTP ase; capable de hydrolyser GTP en GDP
donc elle s’inactive elle-même.
–> Mécanisme intrinsèque d”inactiv de la voie de signalisation.
Enzyme lente (sous unité alpha) donc peu efficace.
Rôle des phosphodiesterases ?
Hydrolyse AMPc –> AMP
et GMPc –> GMP
Mécanisme de rétro-inhibition des récepteurs de cytokines par les SOCS ?
Rappel :
recepteur de cytokine lié a JAK : active facteurs de transcription STAT
–> STAT activé vont au noyau
vont stimuler expression genes
**Un des genes activés par les stat = inhibiteurs de la voie de signalisation des recepteurs de cytokines
–> s’appelle SOCS.
Juste retenir que donc un des gènes activés par STAT va venir inhiber la signalisation du recepteur de cytokine.
Aldostérone (hormone stéroidienne):
-Active quel type de récepteur ?
-Mécanisme pour réguler gène ?
Recepteur nucléaire (car pas intracell)
- toutes les hormones thyroidiennes activent des recept nucleaires
- Particularités de ces recepteurs; ce sont des facteurs de transcription dont activité contrôlée directement par des hormones qui vont s’y fixer (vs autre facteurs de transcrip sont activer par les récepteurs)
**donc hormone lipo traverse memb plasmique et se lie au récepteur qui va dans le noyau se lier au genes pour reguler expression
Ligands des récepteurs nucléaires ?
- Cortisol
- aldostéone
- hormones sexuelles
- calcitriol
- hormones thyroidiennes
- plusieurs autres
particularités importantes des récepteurs nucléaires ?
1- facteur de transcription
2- récepteur activé par des hormones stéroidiennes
2 domaines essentiels:
- domaine de liaison a ADN
- domaine de liaison au ligand
Quels types de récepteurs sont des cibles thérapeutiques utiles pour le traitement de maladies dont la progression
est stimulée par les hormones sexuelles ?
- qu’est-ce qui est utilisé pour bloquer leur action ?
- exemple ?
Les récepteurs nucléaires
- on utilise des antagonistes
- ex: tamoxifen (bloque action hormones sex feminine, bloque liaison estrogenes)
le tamoxifène se lie à ER mais il l’empêche
d’adopter sa conformation active (donc action du récepteur est bloquée)
