Pharmakologische Grundlagen Flashcards
Bioverfügbarkeit und First-pass-Effekt
BV: beschreibt in welcher Geschwindigkeit und Konzentration ein Pharmakon im systemischen Kreislauf erscheint (Angabe in % der Ausgangskonzentration)
BV zum großen Teil von 2 Mechanismen abhängig:
- First-Pass-Effekt: betrifft oral verabreichte Medis -> sind beim Durchtritt durch die Leber einer ersten Verstoffwechslung unterworfen -> geringere BV
- Fährigkeit zur Passage von Membranen (abh. von Substanzcharakter)
Bioäquivalenz
Zwei Pharmaka, die sich in ihrer Bioverfügbarkeit bei Anwendung gleicher Dosis nicht unterscheiden (in Bezug auf Generika weiter gefasst, 20% Unterschied ist ok)
Pharmakokinetik -> Distribution -> Einflussfaktoren (3)
Verteilungskoeffizient:
= Konzentration in organischen Lösungsmitteln➗Konzentration in Wasser
-> Maß für Polarität/Hydrophilie eines Stoffes (je hydrophiler, desto größer der Verteilungskoeffizient)
Verteilungsvolumen:
= Menge des Pharmakons➗Plasmakonzentration des Pharmakons
-> Beschreibt die Verteilung eines Pharmakons zwischen Plasma und Gewebe (reine Rechengröße, kein reel vorhandener Raum)
-> lipophile Stoffe haben meistens ein großes Verteilungsvolumen
Plasmaproteinbindung: Pharmaka haben unterschiedliche Bindungsaffinität
- nur der freie, ungebundene Anteil ist wirksam
- Pharmaka können um Plasmaproteinbindung konkurrieren (Cumarine haben zB Plasmaproteinbindung von über 97%)
Biotransformation -> Definition und Kinetik (2)
= Reaktion, die vorwiegend in der Leber abläuft, hauptsächliche Aufgabe ist die Entgiftung und durch chemischen Umbau die nachfolgende Exkretion zu ermöglichen:
Kinetik -> zeitlicher Ablauf:
- Kinetik nullter Ordnung: Reaktion läuft mit konstanter Geschwindigkeit und ist unabhängig von der Substratkonzentration (zB Abbau von Alkohol -> pro Zeiteinheit wird ein konstanter Teil eliminiert)
- Kinetik erster Ordnung: Reaktion läuft proportional zur Substratkonzentration (gilt für die meisten Pharmaka; zu Beginn schnelle Umsetzung des Pharmakons, mit abnehmender Stoffkonzentration verringert sich dann auch Reaktionsgeschwindigkeit)
Biotransformation -> Ablauf und Bedeutung
Phase-I-Reaktion:
Entstehung eines polaren Metaboliten (vorwiegend durch Oxidation mittels Cytochrom-P450-System) -> Ermöglicht Phase-II-Reaktion
Phase-II-Reaktion:
Konjugationsreaktion -> Kopplungen des Metaboliten mit Glukoronsäure (häufigste Kopplungsreaktion), aktivierter Essigsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren oder Glutathion
Metabolisierung kann zu folgenden Effekten führen:
- Entgiftung (Deaktivierung des Pharmakons mit Steigerung der Hydrophilie -> ermöglicht Ausscheidung)
- Aktivierung: Prodrug -> aktive Wirkform
- Giftung: Entstehung von toxischen Metaboliten
Exkretion -> nach wie viel HWZ sind über 90% eines Pharmakons eliminiert?
Nach 4 HWZ
Formen der Exkretion (3)
Renale Elimination:
- glomeruläre Filtration
- tubuläre Sekretion
- tubuläre Rückresorption (v.a. lipophile Substanzen -> kaum renale Elimination)
Biliäre Elimination: lipophile und hydrophile Substanzen
* lipophile Substanzen können durch enterohepatischen Kreisluaf zurückresorbiert werden!!!
Pulmonale Elimination: v.a. relevant für Inhalationsanästhetika
Pharmakodynamik -> Partialagonist (Definition)
- entfaltet eine agonistische Wirkung am Rezeptor, die aber geringer als die Wirkung eines reinen Agonisten ist
- Partialagonist kann den reinen Agonisten vom Rezeptor verdrängen und so auch als Antagonist wirken
Dosis-Wirkungs-Beziehung (4 Kenngrößen)
Zusammenhänge zwischen Wirkstoffkonzentration und Wirkung eines Pharmakons werden mit den folgenden Begriffen beschrieben:
- Efficiacy/Effektdosis: maximal erreichbare Wirkstärke eines Pharmakons (zB ED50 = 50% der maximalen Wirkstärke)
- letale Dosis: gibt die im Tierversuch ermittelte letale Dosis an (zB LD50 -> bei der Konzentration sind 50% gestorben)
- therapeutische Breite = LD50➗ED50 -> je größer die therapeutische Breite, desto sicherer ist ein Medikament
- > große therapeutische Breite zB bei Penicillin, Glukokortikoiden
- > geringe thapeutisxhe Breite zB bei Lithium, Theophyllin
- Potenz/potency: Maß für die Wirkstärke eines Pharmakons bezogen auf die Dosis (gemessen wird, welche Menge eines Pharmakons benötigt wird, um die ED50 zu erreichen)
Tachyphylaxie -> Definition und Mechanismus
Verringerung der Wirkung eines Pharmakons durch wiederholte Gabe
- zugrundeliegender Mechanismus ist die Leerung körpereigener Speicher -> keine Durchbrechung durch Dosissteigerung möglich!!!
Davon abzugrenzen: Toleranz zB durch Down-Regulation von Rezeptoren oder Induktion metabolisierender Enzyme; meistens durch Dosissteigerung zu durchbrechen)
Beispielefür klinisch relevante Genvarianten im Rahmen der Pharmakokinetik (4)
- CYP2D6-Polymorphismus
- N-Acetyltransferase-Polymorphismus -> schnelle und langsame Acetylierer, relevant zB für Isoniazid, Sulfasalazin und Hydralazin
- atypische Pseudocholinesterase (zuständig für Abbau von Succinylcholin durch Esterhydrolyse)
- Thiopurin-Methyltransferase-Polymorphismus (TPMT) -> am Abbau von Azathioprin beteiligt
Cytochrom-P450-System -> Ultrarapid-metabolizer
Bei CPY2D6 kann es aufgrund einer Genduplikation auf Chromosom 22 zu einer Überaktivität des Enzyms kommen -> bei diesen Pat müssen deutlich höhere Dosen eingesetzt werden
Cytochrom P450 -> stärkste Induktoren (2)
Rifampicin, Carbamazepin (Carbamazepin bewirkt Autoinduktion des CYP3A4-Metabolismus -> im Verlauf Dosissteigerung erforderlich)
CYP2C19 -> Substrate (4), Inhibitoren (3), Induktoren (4)
Substrate:
- PPI
- Clopidogrel
- Indometacin
- Citalopram
Inhibitoren:
- PPI
- Antimykotika (Azole, zB Itraconazol)
- Cimetidin
Induktoren:
- Prednison
- Carbamazepin
- Rifampicin
- Johanniskraut
CYP2C9 -> Substrate (4), Inhibitoren (3), Induktoren (2)
Substrate:
- verschiedene NSAR
- orale Antidiabetika (zB Rosglitazon)
- Phenprocoumon
- ATII-Antagonisten
Inhibitoren:
- Amiodaron
- Antimykotika (Azole, zB Itraconazol)
- Cotrimoxazol (Sulfamethoxazol)
Induktoren:
- Rifampicin
- Johanniskraut
