Pharmacothérapie de l'épilepsie Flashcards
Quels sont les données épidémiologiques sur l’épilepsie?
Au moins 4% des gens auront un épisode épileptique au cours de leur vie. Prévalence de l’épilepsie chez les enfants: 6/1000. 2 pics d’incidence soit -2 ans et + 65 ans.
Quels sont les objectifs de traitement en épilepsie? (3)
Contrôle rapide et total des crises, E2 minimaux et amélioration de la qualité de vie
Quand commence-t-on à traiter en épilepsie?
Majoritairement lorsque la personne a fait deux crises. La raison est que 50% des gens n,auront pas une deuxième crise. On traite lors de la première crise chez les gens avec risques élevés de récidive.
Quels sont les facteurs associés à une risque élevé de récidive en épilepsie?
Anomalie à l’EEG, anomalie structurelle causant l’épilepsie, examen neurologique anormal, syndrome connu associé à convulsions (ex: sclérose tubéreuse, neurofibromatose, etc.)
Quelles sont les doses visées en épilepsie bien maîtrisée?
Quelles sont les doses visées en épilepsie réfractaire?
Bien maîtrisée: doses minimales efficaces
Réfractaire: doses minimales tolérables
Est-ce que plusieurs antiépileptiques sont utilisés pour autre chose que l’épilepsie?
Oui
Quel est le bon antiépileptique chez les gens qui font des activités intellectuelles intenses?
Lamotrigine
Quels sont les bons antiépileptiques chez les gens avec maladie hépatique?
Quels sont les antiépileptiques à ajuster en IR?
Lévétiracetam, gabapentin, lacosamide
Quels sont les médicaments à privilégier en polypharmacie en raison de leurs faibles interactions?
Quels sont ceux à éviter?
Lévétiracetam, gabapentin, lamotrigine et pt pregabalin aussi
Éviter: inducteurs des CYP450
Quels sont les antiépileptiques à faire attention lors de la prise d’un diurétique en raison de la possibilité d’hyponatrémie?
Carbamazépine et oxcarbazépine
Dans quel cas passons-nous à une polythérapie vs une monothérapie?
Polythérapie pour les gens qui ont essayé deux à trois monothérapies sans succès ou chez les gens qui ont une efficacité partielle en monothérapie. 70-80% des gens vont être ok en monothérapie.
Qu’arrive-t-il avec les antiépileptiques si on les sèvre trop rapidement?
Crises rebonds, mais pas de sx de sevrage en tant que tel.
Existe-t-il une seule méthode pour changer d’un antiépileptique à un autre? Quelle est la plus utilisée?
Non, mais la plus utilisée est ajout graduel du 2e puis retrait graduel du 1e.
Qu’est-ce qu’une épilepsie réfractaire?
Épilepsie n’ayant pas répondu à au moins 2 agents adéquats.
Est-il possible de voir des antiépileptiques dans un dossier ayant le même mécanisme d’action?
Possible, mais rare. Surtout pour les patients très réfractaires.
Lors d’un contrôle partiel en monothérapie en épilepsie, que faisons-nous?
Augmentation des doses, substituer l’antiépileptique ou ajout d’un second agent antiépileptique.
Quels sont les inducteurs majeurs principaux des CYP450 (principalement 1A2, 2C9, 2C19 et 3A4)? (4)
Carbamazépine (aussi autoinducteur), phénytoine, phénobarbital, primidone
Quels sont les inducteurs des UGT? (3)
Carbamazépine, Oxcarbazépine (UGT1A4), phénytoine
Quels sont les inducteurs mineurs du 3A4?
Clobazam, Oxcarbazépine, rufinamide, topiramate en haut de 200 mg/j, eslicarbazépine
Une induction métabolique se produit-elle rapidement?
Non, c’est un phénomène graduel
Quel est l’inhibiteur majeur des CYP450 (principalement 1A2, 2C19, 2D6 et 3A4)?
Stiripentol
Quel est l’inhibiteur majeur des UGT?
Acide Valproique
Y a-t-il une interaction entre l’acide valproique et la lamotrigine?
Oui, si l’acide valproique est déjà présente lorsqu’on ajoute la lamotrigine, on doit commencer à 50% de la dose normal de lamotrigine.
Quels sont les autres inhibiteurs parmi les antiépileptiques outre les inhibiteurs majeurs des CYP450?
Acide Valproique (faible pour 2C9), clobazam (faible 2D6), Eslicarbazépine (2C9 et 2C19), topiramate (2C19 faible)
Quelle est l’interaction entre le brivaracétam et la carbamazépine?
Brivaracétam est un inhibiteur de l’époxyde hydrolase responsable du métabolisme de la carbamazépine. Peu de données sur l’impact clinique de cette interaction
Lesquels des antiépileptiques ont une liaison protéique forte? (3)
Acide valproique, phénytoine, stiripentol
Quelle est l’interaction entre la lamotrigine et carbamazépine ou oxcarbazépine?
Pharmacodynamique: augmentation de la neurotoxicité (ataxie, diplopie, vision brouillée)
Quelle est l’interaction entre acide valproique et topiramate?
Pharmacodynamique: hyperammoniémie et hépatotoxicité
Qu’est-ce qui est plus significatif concernant les interactions entre étude PK et rapport/série de cas?
Étude PK: on peut seulement surveiller si interaction pas trop grave. Rapport/série de cas sont plus importants.
Est-il vrai de dire que certains patients auront un bon contrôle des crises si Cp est sous l’intervalle thérapeutique tout comme que chez certains patient,s il y a aura peu d’E2 en haut de l’intervalle thérapeutique?
Oui, les deux situations énoncées sont possibles
Quels sont les antiépileptiques pour lesquels il est possible d’obtenir la concentration plasmatique dans la majorité des laboratoires et pour lesquels les concentrations thérapeutiques sont clairement établies?
Tous les inducteurs majeurs des CYP450 en plus de l’éthosuximide
Quel est notre principal marqueur d’efficacité d’une thérapie antiépileptique?
État du patient et non les concentrations plasmatiques
Dans quels cas mesure-t-on les concentrations plasmatiques des antiépileptiques?
En début de tx pour ajuster la dose, lors de récidive de crise, lors de suspicion de toxicité et dans certaines situations particulières: pédiatrie, grossesse, IR, IH, interactions médicamenteuses, suspicion d’inobservance.
Après combien de temps suite à une augmentation des doses devons-nous mesurer la concentration plasmatique des antiépileptiques?
7-10 jours suite à une augmentation des doses
Qu’arrive-t-il avec la phénytoine en hypoalbuminémie?
Concentration totale peut être diminuée sans que la fraction libre ne le soit
Dans quel cas la formule pour calculer la phénytoine en hypoalbuminémie ne fonctionne pas?
Ne fonctionne pas en IR
Comment gère-t-on les E2 des antiépileptiques?
Diminuer la dose (utile pour E2 SNC), fractionner la dose en plusieurs prises dans la journée ou changer pour une molécule à libération prolongée (utile pour E2 SNC qui arrive en raison des pics ou changements de concentrations plasmatiques), changer d’antiépileptique
Quels sont les facteurs de risque de la survenue des troubles cognitifs chez les gens épileptiques?
Âge, antiépileptique, caractéristique de l’EEG, crises: durée, étiologie, fréquence, localisation du foyer épileptogène.
Quels sont les troubles cognitifs les plus fréquents chez les gens atteints d’épilepsie? (2)
Difficulté d’attention et de concentration, troubles de mémoire
Quels sont les antiépileptiques les moins favorables pour la survenue de troubles cognitifs?
1e génération: Phénobarbital
2e génération: topiramate (dose dépendant, trouble du langage possible aussi)
Les antiépileptiques augmentent-ils le risque de suicide?
Possible surtout plus lorsqu’ils sont utilisés pour tx l’épilepsie, mais pas confirmé par d’autres études donc en discuter avec les patients.
Est-ce l’utilisation chronique des antiépileptiques est associée à une diminution de la DMO?
Oui avec inducteurs majeurs des CYP450, gabapentin, oxcarbazépine, acide valproique et zonisamide
Quel est le mécanisme d’action qui laisserait supposer en une diminution de la DMO?
Induction enzymatique hépatique ce qui augmente le métabolisme de la vitamine D diminuant ainsi la calcitonine et l’absorption du calcium
Quels sont les facteurs de risque de l’ostéoporose?
Âge avancé, sexe féminin, race caucasienne, faible poids, comorbidités associées à l’épilepsie (paralysie cérébrale, faible mobilisation, dépression), alcoolisme, tabagisme, histoire familiale, déficit en œstrogènes.
Est-ce que la mesure de la DMO est nécessaire chez les patients épileptiques qui présentent un facteur de risque?
Oui, mais pourrait être fait chez tous les patients traités avec antiépileptiques
Comment se caractérise les rash avec les antiépileptiques?
Avec quels antiépileptiques est-il le plus susceptible d’apparaître?
Rash idiosyncrasique secondaire aux antiépileptiques est le plus fréquent
Susceptible d’apparaître avec tous les antiépileptiques, mais surtout phenytoine, carbamazépine, lamotrigine
Quels sont les facteurs de risque pour la survenue d’un rash avec les antiépileptiques? (3)
ATCD de rash avec un antiépileptique (augmentation des doses encore plus doucement), doses initiales élevées (surtout LTG) et augmentation rapide des doses
Est-ce que les rash associés aux antiépileptiques se résorbent par eux-mêmes?
Normalement oui après quelques jours suivants la cessation de l’antiépileptique. Par contre, certains vont présenter un Stevens-Johnson ou l’epidermolyse bulleuse toxique souvent dans les 2 mois suivants l’introduction du traitement. Ceux-ci sont associés plus à la phénytoine, carbamazépine, phénobarbital ainsi que lamotrigine.
Y a-t-il des allèles avec lesquels nous sommes plus à risque de développer un rash avec un antiépileptique?
Oui, allèle HLA-B*1502 (prèsents ++ chez les asiatiques) augmente le risque de présenter une hypersensibilité à la carbamazépine (100x)
Que fait-on lors de l’apparition d’un rash avec un antiépileptique?
Cessation de l’antiépileptique et consultation. Si risque élevé de convulsion, le lorazepam peut être utilisé temporairement. Utilisation controversé des corticostéroïdes. Attendre la disparition du rash avant de réintroduire un tx. On ne réintroduit pas le même tx sauf pour la lamotrigine.
Quels sont les E2 fréquents des antiépileptiques?
Effets SNC dont la somnolence et les étourdissements, pensées suicidaires, rash et autres qui sont propres à chaque rx.
Quels sont les tests de laboratoire à faire avec l’acide valproique? (5)
Concentration plasmatique, AST/ALT, FSC, ammoniaque, poids
Quels sont les tests de laboratoire à faire avec la carbamazépine? (4)
FSC, concentration plasmatique, AST/ALT, natrémie
Quels sont les tests de laboratoire à faire avec la lamotrigine? (3)
Gaz veineux, chlorémie (hyperchlorémie peut faire des calculs rénaux et une acidose métabolique), créatinine si haute dose
Quels sont les tests de laboratoire à faire avec la phenytoine? (4)
FSC, concentration plasmatique, AST/ALT, albumine
Est-il possible de faire une substitution entre les originaux et les génériques pour les antiépileptiques?
Oui malgré que des rapports de cas rapportent une hausse des E2 et des crises.
Quand est-il possible de cesser un antiépileptique?
Adulte: certains cliniciens attentent 2 ans sans crise et d’autres peuvent aller ad 5 ans
Enfants: le plus tôt possible, mais attente de 2 ans est plus prudent surtout si EEG anormal ou épilepsie partielle
Est-ce que les risques de récidive sont à prendre en compte lors de la décision de l’arrêt d’un antiépileptique?
Oui. Facteurs pouvant influencer l’impact d’une récidive: type d’emploi, possession d’un permis de conduire, sports pratiqués, tolérance au risque
Pendant combien de temps devrions-nous cesser un antiépileptique?
Pendant quelques semaines à quelques mois
Quels sont les chances de succès d’arrêt d’un antiépileptique? (3)
EEG normal, examen neurologique normal, imagerie normale
Quel est le pourcentage de patients qui auront une récidive lors de l’arrêt de l’antiépileptique?
25-40%
Quelles sont les différences entre les enfants et les adultes concernant l’épilepsie? (3)
Manifestations cliniques des crises, étiologie, réponse aux antiépileptiques
Quels sont les syndromes épileptiques en pédiatrie? (5)
Épilepsie bénigne de l’enfant à pointes centro-temporales, syndrome Lennox-Gastaut, épilepsie myoclonique juvénile, syndrome de Dravet/épilepsie myoclonique grave du nourrisson, spasmes infantiles/syndrome de West
Comment traite-t-on une épilepsie bénigne de l’enfant à pointes centro-temporales?
Tx pas toujours nécessaire, carbamazépine, mais alternative avec lévétiracetam, oxcarbazépine et topiramate
Comment traite-t-on un syndrome de Lennox-Gastaut?
Polypharmacie souvent nécessaire.
Acide Valproique et clonazepam
Tx adjuvants: lamotrigine, rufinamide, topiramate
Éviter: carbamazépine
Comment traite-t-on une épilepsie myoclonique juvénile?
Acide Valproique.
Alternatives: lamotrigine, lévétiracetam, topiramate, (zonisamide)
Tx adjuvant: lévétiracetam
Comment traite-t-on un syndrome de Dravet/épilepsie myoclonique grave du nourrisson?
Épilepsie habituellement réfractaire au tx
Acide valproique, clobazam ou lévétiracetam
Tx adjuvants: stiripentol, topiramate
Comment traite-t-on les spasmes infantiles/Syndrome de West?
ACTH, corticostéroides, benzos, vigabatrin
Alternatives: acide valproique, topiramate
Quel est l’E2 à surveiller chez les enfants avec acide valproique?
Hépatotoxicité
Quel est l’E2 à surveiller chez les enfants avec phénobarbital et benzodiazépine?
Risque augmenté de réactions paradoxales (insomnie, agressivité et agitation)
Phénobarbital: effets cognitifs possibles aussi
Quel est l’E2 à surveiller chez les enfants avec la lamotrigine?
Incidence augmenté de rash
Quel est l’E2 à surveiller chez les enfants avec topiramate?
Effets cognitifs indésirables
Avec quels agents y a-t-il une interaction avec les contraceptifs oraux?
Est-ce que l’interaction est aussi présente pour la progestérone PO?
Inducteurs métaboliques, car ils métabolisent plus rapidement les œstrogènes en métabolites inactifs. Aussi: eslicarbazépine, oxcarbazépine, perampanel si +12 mg/jour, topiramate si + 200 mg/jour
On ne sait pas pour la progestérone
Que fait-on si on donne quand même une contraception orale avec un inducteur métabolique?
CO avec 50 mcg d’éthinylestradiol
Quelles sont les alternatives si on ne veut pas donner des contraceptifs oraux avec des inducteurs métaboliques?
Stérilet Mirena et dépôt Provera (parfois q10 semaines au lieu de q12 semaines), méthode barrière
Que fait-on avec la COU avec les inducteurs métaboliques?
1.5 mg q12h x 2 doses ou 3 mg en 1 dose soit le double de la dose habituelle. Ne pas donner l’ulipristal si inducteur 3A4, car il est un substrat. Le moyen le plus sûr est le DIU en cuivre
Quelle est l’interaction entre la lamotrigine et la contraception orale?
Contraception orale diminue les Cp de lamotrigine d’environ 50% par induction du UGT1A4 donc donner un autre antiépileptique ou donner la contraception en continue
Quel est l’effet de la grossesse sur les crises d’épilepsie?
50-60% n’ont aucune changement (effet prédictif est l’absence de crise dans la dernière année)
15-25% ont une amélioration
15-35% ont une aggravation des crises
En grossesse, quelles sont les causes d’aggravation des crises d’épilepsie? (5)
Changements hormonaux, changements métaboliques, vomissements, diminution du sommeil et diminution de l’adhésion au traitement
Quel est l’effet des crises d’épilepsie générales sur la grossesse?
Majorité des études n’ont pas démontré d’augmentation du risque de malformations, mais études récentes suggèrent: hausse avortements spontanés, HTA gestationnelle, prééclampsie, travail pré-terme.
Quels sont les effets des crises tonico-cloniques sur la grossesse?
Rapports de cas de morts foetales et d’avortements spontanés. Augmentation du risque aussi de rupture prématurée des membranes et d’hématome rétro-placentaire.
Crises tonico-cloniques à répétition liées à un retard cognitif et baisse du QI verbal
Quel est l’effet du status epilepticus sur la grossesse?
Risque de mort pour la mère et le foetus
Quels sont les deux agents à privilégier en épilepsie lors de la grossesse?
Lamotrigine et lévétiracétam
Quelle est la recommandation en acide folique pour les femmes qui prennent de l’acide valproique ou des inducteurs majeurs des CYP450?
1 mg d’acide folique 3 mois avant la conception ad la 12e semaine de gestation. Par la suite, on peut donner 0.4-1 mg d’acide folique ad 4-6 semaines post-partum ou fin allaitement.
Quelle est la recommandation en acide folique pour les femmes qui ne prennent pas des antiépileptiques à risque durant la grossesse?
0.4 mg d’acide folique à débuter 3 mois avant la conception ad 4-6 semaines post-partum ou fin de l’allaitement.
Quels sont les antiépileptiques dont il faut suivre les Cp durant la grossesse?
Beaucoup de données: Carbamazépine, phénobarbital, phénytoine (considérer la mesure de la fraction libre), lamotrigine, lévétiracetam
Quelques données: oxcarbamazépine, topiramate
Absence de données: Éthosuxumide, acide valproique
À quelle fréquence devrions-nous mesurer les Cp des antiépileptiques durant la grossesse?
Avant la grossesse, au moins une fois par trimestre, 2 à 4 semaines post-partum (si dose modifiée durant la grossesse)
À quelle fréquence devons-nous mesurer les Cp de la lamotrigine durant la grossesse?
Avant la grossesse, pendant la grossesse (1 fois au premier trimestre et à tous les mois pour le 2e et 3e trimestre) et en post-partum si la dose a été modifiée durant la grossesse (diminuer la dose sur 10 jours en 3 paliers et mesurer les concentrations lorsque la dose pré-grossesse a été atteinte)
Quels sont les effets des antiépileptiques sur la grossesse?
Malformations majeures: risque de 3-10% (de base:2-3%)
Malformations mineures: risque de 20%
Polythérapie augmente les risques de malformations: dépend des agents et non du nombre ainsi que de la présence d’acide valproique.
Augmente aussi les avortements spontanés, les faibles poids de naissance et le retard de développement en bas âge à long terme
À partir de quelles dose L’acide valproique est plus tératogène chez la femme enceinte?
+700 mg/j
Quel est le risque de malformation majeur avec l’acide valproique?
Quelles sont les malformations associées à l’utilisation de l’acide valproique? (6)
Risque: 5-11% en monothérapie et risque augmenté en polythérapie
Malformation du tube neural (surtout lombaire et sacré), fentes labiales et palatines, malformations cardiaques, malformations radiales et squelettiques, malformations urogénitales (notamment hypospadias), dysmorphies cranio-faciales
Quelles sont les conduites à privilégier en épilepsie durant la grossesse? (3)
Ne pas modifier le tx sauf les doses, effectuer le dosage plasmatique si possible et ajuster PRN, discuter de l’allaitement
Quels sont les antiépileptiques qui passent facilement dans le lait maternel? (4)
Lamotrigine, lévétiracetam, éthosuximide, topiramate
Qu’est-ce qu’il faut surveiller chez les nourrissons allaités par des mères sous antiépileptiques?
État d’éveil, appétit, gain de poids, autres dont les Cp si besoin
Quelles sont les causes fréquentes d’épilepsie chez les personnes âgées? (2)
Maladies cérébro-vasculaires, démence
Quelles sont les caractéristiques PK à faire attention chez les personnes âgées?
- absorption, - métabolisation, -albumine
Quels antiépileptiques doit-on faire attention chez les personnes âgées?
Ceux qui causent des troubles cognitifs, car peuvent exacerber un trouble cognitif déjà présent.
Ceux qui causent des troubles de la coordination, car peuvent entraîner des chutes et des fractures.
Qu’est-ce que la diète cétogène?
Dans quel cas l’utilisons-nous?
Diète avec acides gras comme principale source d’énergie et restriction importante en carbohydrates. Cela forme des corps cétonique et l’état de cétose entraîne une inhibition des crises. Attention au contenu en sucre des rx!
Utilité: épilepsie réfractaire
