Pharmacologie - cours #2 Flashcards
Qu’est-ce la distribution?
Passage du Rx vers les sites d’action.
Quels sont les facteurs qui influence la distribution?
1- Débit sanguin et vascularisation.
2-Capacité de la Rx à traverser les membranes
3- Vitesse de diffusion
Est-ce que la distribution est + rapide dans les organes à débits sanguins élevés (Ex : poumon, rein, foie) ?
Si la diffusion est adéquate, quel autre peut influencer la distribution?
Oui
Vascularisation
Quels facteurs influencent la capacité de la Rx à traverser les membranes?
Caractéristiques physico-chimiques
Capillaires
Liaison protéique
Quelles sont les caractéristiques physico-importants de la Rx?
- Dimension de la moléculaire
- Degré d’ionisation
- Liposolubilité
Quels sont les 3 types de capillaires?
Continu, fenêstré, discontinu ou sinusoïde
Quels sont les 2 types de passage au niveau capillaire?
Transcellulaire : À travers la cellule endothéliale - diffusion / transcytose
Paracellulaire : entre les cellules épithéliale - jonction intercellulaire, fente intercellulaire, pore, fenestration
Capillaires continu - 3 caractéristiques
Jonction sont serrées.
Passage des substances par la fente intercellulaire.
Membrane basale.
Qu’est-ce qui peut passer dans les capillaires continus?
Substances liposolubles
Soluté hydrosolubles de petites tailles
Où sont les capillaires continus?
Muscles Tissus conjonctifs Poumon Peau Coeur
Capillaires continus - caractéristiques des capillaires de l’encéphale (exception)
Jonction très serrée
Pas d’espace/fente intercellulaire
Capillaire fenestré - 3 caractéristiques
Jonction serrée
Membrane basale.
Présence de pores ou fenestrations au niveau des cellules endothéliales.
Capillaire fenestré - où sont-ils?
Reins
Villosités de l’intestin grêle
Certaines glandes endocrines
Capillaire discontinu - 4 caractéristiques
Grande lumière irrégulière et trouée
Pas de membrane basale (ou MB incomplète)
Moins de jonctions serrées
Fentes intercellulaires très larges
Capillaire discontinu - où sont-ils?
Foie
Rate
Moelle osseuse
Certaines glandes endocrines
Est-ce que le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques?
Oui!
Médicament libre + protéines «–» Complexe Rx-protéine.
Certaines Rx (ex : Diazepam) – 96% de la Rx lié aux protéines.
Quelles sont les conséquences de la liaison aux protéines plasmatiques?
Réduction de la vitesse distribution et de la qté de Rx aux sites d’action.
- Délai d’entrée en action diminué.
- Intensité de la réponse pharmacologique diminué.
- Durée d’action de la Rx augmenté (effet de libération continu).
Exemples de protéines plasmatiques
Albumine - acides faibles > bases faibles
Alpha-1-glycoprotéine acide - bases faibles
Lipoprotéines - bases faibles
Quels facteurs déterminent la fraction de Rx liés aux protéines plasmatiques?
1- Affinité
2- Saturabilité des sites de liaisons
3- Modification (augmentation ou diminution) des protéines plasmatiques (ex : dénutrition et albumine).
4- Possibilité d’interaction : une autre Rx peut entraîner une compétition pour les sites de liaison.
Quelle sont les conséquences d’une accumulation de Rx dans un tissu?
1- Diminution de la fraction libre du Rx qui atteint le site d’action.
2- Surestimation du volume de distribution de Rx
(Ex : Diminution de la vitesse de distribution, diminution de la vitesse d’élimination, durée d’action de la Rx augmenté, plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché, danger si Rx accumulé est relâchée subitement).
Qu’est-ce que le volume apparent de distribution?
Mesure directe de la distribution des Rx.
- Car impossible de mesurer la concentration dans les tissulaires.
- Donc, on mesure le volume plasmatique de la Rx.
Si une Rx est incapable de traverser les capillaires sanguins, quel sera l’impact sur son VD?
Égal au plasma (3.51)
Si une Rx est capable de traverser les capillaires mais incapable de traverser les membranes cellulaires, quel sera l’impact sur son VD ?
Plasma + liquide interstitiel (13.51)
Si une Rx est capable de traverser toutes les membranaires biologiques, quel sera l’impact sur son VD?
Égal au contenu total en eau (40.1)
Quel est la formule du VD?
VD = dose administrée / concentration plasmatique total initiale du Rx à l’équilibre (après distribution, avant l’élimination)
Si on obtient un VD très élevé, qu’est-ce que ça représente?
Accumulation dans un compartiment anatomique.
Si on obtient un VD faible, qu’est-ce que ça veut dire?
Rx a moins tendance à quitter le milieu sanguin.
Qu’est-ce la biotransformation?
Processus irréversible par lequel un Rx subit une OU plusieurs transformation chimique.
Quel est le but de la biotransformation?
Faciliter l’élimination de Rx (liposoluble –» hydrosoluble).
Qui est le site principal de biotransformation?
Foie
Quelles sortent des métabolites actifs peut générer la biotransformation?
- Métabolites porteurs d’une activité thérapeutique semblable à la molécule mère.
- Métabolites porteurs d’une activité différente de la molécule mère.
- Métabolites ayant une plus longue durée d’effet.
- Métabolites toxiques.
Expliquer la réversibilité de l’enzyme ET la non-réversibilité de la biotransformation
Molécule mère –» métabolites (non réversible)
Enzyme + Substrat –» Métabolites + Enzyme (récupération de l’enzyme qui demeure inchangée).
Nommez 4 facteurs qui influencent la biotransformation?
1 - Qté d’enzyme / substrat / cofacteur.
2- Affinité du substrat pour l’enzyme.
3- Vitesse de dissociation du complexe E-S
4. Présence d’inhibiteurs on inducteurs.
Quelle sont les 4 réactions catégories de réactions de biotransformation?
Oxydation
Réduction
Hydrolyse
Conjugaison / Synthèse
Comment classer les 4 Rx de biotransformation?
phase I - non synthétique / oxydation + réduction + hydrolyse
phase II - synthétique / conjugaison
Quel groupement portera les métabolites après la Rx phase I?
OH
NH2
COOH
Est-ce que le métabolite est éliminé après subi une Rx phase de I?
Non ! Souvent élimination après une Rx phase II.
Qu’est-ce qu’une pro-drogue?
Rx qui devient active après une biotrasnformation
Donnez un exemple de pro-drogue
Levodopa et le Parkinson (dopamine)
Quelle est l’utilité d’une pro-drogue?
Augmenter l’absorption / distribution d’une Rx peu liposoluble.
Augmenter la durée d’action d’une Rx rapidement éliminé
Augmenter l’observance du pt (ex : masquer le goût)
Promouvoir une libération + ciblée du PA
Quelle sont les principales réactions du métabolismes des Rx?
Oxydation
Où se produisent majoritairement les réactions d’oxydation?
Foie
Quel système enzymatique catalyse les réactions d’oxydation?
Cytochrome P450
Quels sont les 2 organes majeurs qui font des réactions de réduction?
Foie
Intestin via la flore bactérienne
Quelles enzymes catalysent les réactions de réduction?
NADPH-cytochrome P450 réductase
Où se passe les réactions d’hydrolyse?
Foie
Différents tissus
Plasma
Quelles enzymes catalysent les réactions d’hydrolyses (2) ?
Estérases non-spécifiques
Amidases
Réaction de phase II - Qu’est-ce que c’est ?
Réaction entre une molécule médicamenteuse (ou métabolite de phase I) et groupement hydrophile.
Quel enzyme catalyse la Rx de phase 2?
Transférase
Est-ce que la rx phase de 2 est limité aux médicaments?
Non ! Effet de compétition possible des substrats endongènes.
Est-ce que la rx de phase 2 demande de l’énergie?
Oui (ATP)
Quels sortes de centre de conjugaison doit posséder les médicaments qui participent à la rx de phase II?
Carboxylique (-COOH)
Hydroxylique (-OH)
Aminé (-NH2)
Sulfhydrique (-SH)
Réaction de phase 2 - Est ce qu’un médicament peut être conjugué à plusieurs endroits s’il possède d’un centre de conjuguaison?
Oui!
Quelle est la résultante finale de la réaction de phase II sur le médicament?
Inactivation du Rx
Excrétion du Rx
Quel est la réaction de conjugaison la + fréquente?
Glucuroconjugaison
Qui est l’enzyme dans la glucuroconjugaison?
Gluconyl transférase
Qui est l’agent conjugant dans la glucuroconjugaison?
Acide glucuronique
Quelles sont les autres réaction de phase II?
Acétylation
Sulfatation
Méthylation
Acétaminophène - principale voie de dégradation
Glucoronidation (60%)
- Pour info : 2e = sulfatation (25%)
Acétaminophène - principale de voie de dégradation chez l’enfant
Sulfatation
Acétaminophène - quel est l’antidote à une intoxication?Quand doit-il être donné?
N-acétylcystéine
Huit premières heures post-intoxication.
Quels sont les facteurs qui modifient la biotransformation?
- Facteur physico-chimiques (structure chimique, liposolubilité, qté d’E/S/cofacteurs).
- Facteurs individuels (génétiques, entre les différents populations)
- Facteurs physiologiques
- Facteurs biochimiques (ex : compétition, induction, inhibition).
Donnez des exemples de facteurs physiologiques qui modifient la biotransformation
- Âge
- Malnutrition
- Irrigation sanguine du foie
- Maladie hépatique
- Variation du pH plasmatique ou T corporelle
Quels sont leurs rôles? (enzymes microsomales)
Dans quels types de réactions de biotransformation sont-elles impliquées?
- Inactivation des Rx prises par voies orale (effet de premier passage)
- Seulement pour les molécules liposolubles.
- Dans les 4 Rx.
Qui sont les principales enzymes microsomales?
Cytochrome P450 monooxygenases (et les réactions d’oxydation)
Où sont les enzymes microsomales?
Hépatocytes
- Mineurs : poumons, reins, intestins.
Que cause la variabilité inter-individuelle des cytochrome P450?
Grande variabilité dans l’activité et concentration des cytochrome P450.
Cytochrome P450 - que se passe t-il dans une inhibition enzymatique ? dans une induction enzymatique?
- Inhibition : Diminution de l’activité de l’enzyme – moins de biotransformation.
- Induction : Augmentation de l’activité de l’enzyme – plus de biotransformation.
3 mécanismes d’élimination
- Biotransformation
- Redistribution tissulaire : emmagasinage du Rx dans un site différent où il agit (ex : tissu adipeux).
- Excrétion : mouvement inverse de l’absorption.
Quel est le principal mode d’excrétion?
Rénale
- Substance non volatiles ou hydrosolubles.
Quelle substance excrète le foie via la bile?
Substance hydrophobe
Excrétion hépatique - Est ce que la bile sera excrétées ou réasborbées?
Les deux sont possibles.
C’est le cycle entéro-hépatique.
À quoi peuvent servir l’excrétion par la salive / sueur / larmes / cheveux et l’excrétion pulmonaire?
Toxicologie judiciaire
3 fonctions du néphron
Filtration glomérulaire
Sécrétion tubulaire
Réabsorption tubulaire
Filtration glomérulaire - qu’est-ce qui détermine la vitesse de filtration?
Gradient de persion.
Est-ce que les Rx liés peuvent passer la membrane de filtration?
Non.
Seulement les Rx libres peuvent être filtrés au glomérule.
Que se passe-t-il avec le médicament filtré?
Réabsorption dans le sang
Excrétion dans l’urine
Dans la filtration glomérulaire - trajet des substances
Capillaire glomérulaire –» tubule.
Que permet la sécrétion tubulaire?
Excrétion des Rx qui ont échappé à la filtration glomérulaire.
Sécrétion tubulaire – Par quel type de transport, les molécules sont excrétées?
Transport actif
Quels sont les molécules excrétées par sécrétion tubulaire?
Acides et bases organiques
Dans la sécrétion tubulaire - trajet des substances
Capillaire péritubulaire –» Urine tubulaire
Dans la réabsorption tubulaire - trajet des substances
Urine tubulaire –» capillaire péritubulaire
Réabsorption tubulaire - que permet t-il?
Rx filtrés peuvent retourner dans la circulation.
Réabsorption tubulaire - quel type de transport est utilisé pour retourner dans la circulation?
Diffusion passive
Comment le pH de l’urine joue sur la réabsorption tubulaire?
PH + acide = forme non ionisée = + réabsorption.
PH + alcalin = forme ionisée = + excrétion
Formule de la clairance rénale
Clairance rénale = U x V (volume d’urine) / P
- concentration urinaire du médicament
- volume d’urine
- concentration plasmatique du Rx
Quels sont les deux composantes de l’élimination hépatique?
Métabolique (fonction brute du foie)
Biliaire (élimination via le système biliaire)
Formule de la clairance hépatique
Clairance hépatique = Q x E
Q = débit sanguin hépatique E = (Concentration de Rx à l'entrée du foie - Concentration à la sortie du foie) / Concentration de Rx à l'entrée du foie.
Formule de la clairance biliaire
Clairance biliaire = Débit biliaire x B / P
- concentration biliaire du médicament.
