Pharmacogénomique Flashcards
Avantage de la pharmacogénomique dans le développement du médicament?
-Sélection améliorée:
Exclusion des patients non-répondeurs (inefficacité) ou hyper-répondeurs (risques d’événements indésirables) –> Capacité à détecter un effet statistiquement significatif plus facilement (études plus restreintes, plus exécutives, moins coûteuse)
Qu’est-ce qu’un biomarqueur pharmaco-génomique?
Une caractéristique mesurable de l’ADN et/ou de l’ARN qui est indicatif de processus biologiques normaux ou pathologiques et/ou de la réponse è des interventions thérapeutiques.
Relié à l’ADN: SNPs, modifications épigénétiques, délétions, insertions, etc.
Relié à l’ARN: séquences, expression, traitement de l’ARN (ex: épissage, édition)
Nomme les 4 contextes où il serait pertinent de considérer un biomarqueur PGx pour le développement du médicament?
- Dans des essais de laboratoires (tester les biomarqueurs)
- Pour des sous-groupes de patients (résultats suggérant des différences claires et significatives: efficacité partielle, toxicité grave, profils PK aberrant)
- Identifier des phénotypes connus de réponse aux médicaments peu importe la présence du biomarqueur PGx
- Association phénotypes et biomarqueurs génomiques connus (des études exploratoires pour identifier préalablement des variants PGx associé à des réponses médicamenteuses)
Nomme 2 stratégies de génotypage (identification des variantions génétiques) avec leurs limites et avantages
Approche par gène-candidat
Avantages: Puissance statistique supérieure
Limites: Pour des mécanismes connus seulement et nombre limité de gènes/SNPs étudié
Approche pangénomique (GWAS)
Avantages: aucune hypothèse a priori, étude simultanée de plusieurs variants génétiques, pas de limitation quant aux connaissances actuelles de mécanismes potentiels.
Limites: Coût élevée, nécessitent de très grandes cohortes pour avoir une puissance statistique adéquate
Quelles sont les 5 critères à rencontrer pour faire une analyse prospective-rétrospective?
Analyse rétrospective des données : Les échantillons biologiques ou données ont été collectés lors d’un essai clinique déjà complété.
Planification prospective de l’analyse : Avant de réaliser l’analyse, un protocole clair est défini. Celui-ci précise les hypothèses, les méthodes d’analyse et les critères d’évaluation, réduisant ainsi les biais analytiques.
- Essai clinique adéquat, bien effectué, avec un groupe contrôle
- Nombre élevé de patients
- Le marqueur d’intérêt peut être mesuré chez une majorité de patients
- Validité analytique établie du biomarqueur PGx
- Plan d’analyse pré-établi
Quels sont les avantages/oppotunités des biomarqueurs PGx dans le développement du médicament?
-Identification des cibles pertinentes pour augmenter le ratio bénéfices risques: Possibilité de réaffectation des médicaments précédemment démontrés inefficaces ou trop toxique (possibilité de dire que le Rx fonctionne pour un sous groupe de patient qui a un gène en particulier), Approbation réglementaire spécifique à des génotypes (maladies rares, tests compagnons), Permet de sélectionner des sous-groupes de patients présentant des caractéristiques génétiques spécifiques (ex. : génotype) qui augmentent l’efficacité du médicament ou réduisent sa toxicité.
-Résultats influencés par le génotype: définition d’une bonne fenêtre thérapeutique et permet d’ajuster les doses en fonction des variants PGx influençant la pharmacocinétique (ex. : métabolisme via CYP450)
-Principe éthique: limiter l’essai de nouveaux médicaments aux personnes plus susceptibles d’en bénéficier et les moins susceptibles de subir des effets indésirables
Quels sont les défis/limites des biomarqueurs PGx dans le développement du médicament?
-Connaissance limitée des génotypes et phénotypes pour la réponse au Rx et à la progression de la maladie
-Disponibilité limitée de la technologie et de l’expertise pour concevoir et interpréter les données PGx
-Problème dans l’échantillonnage
Taille insuffisante des cohortes : Les études PGx nécessitent souvent de grandes populations pour détecter des associations significatives entre les variants génétiques et les résultats cliniques.
-Réglementation et standardisation complexe des méthodologies PGx
-Limites légales à la collecte d’échantillons dans certains pays par l’industrie
-Considérations commerciales et financières
Validité analytique VS validité clinique VS utilité clinique
Validité analytique: Habilité d’un test à mesurer de façon exacte et précise le génotype d’intérêt dans un labo (sensibilité, spécificité, fiabilité et robustesse du test, contrôle qualité)
Validité clinique: Habilité d’un test génétique à prédire de façon précise et fiable un état clinique ou phénotype (association d’un biomarqueur PGx à un phénotype, une maladie ou à la réponse è un traitement. VPP,VPN, spécificité, sensibilité)
Augmentation des SNPs associé à un phénotype = diminution de la sensibilité clinique, même si la sensibilité analytique = 100%
Utilité clinique: Ensembles des évidences démontrant une amélioration des évènements cliniques (bénéfices vs risques) d’un test génétique, ainsi que son utilité et sa valeur ajoutée à la prise en charge d’un patient.
Une association pharmacogénétique hautement statistiquement significative ne confirme jamais une utilité clinique –> SNPs associés à infarctus du myocarde (validité clinique), mais aucune amélioration sur la survenue d’évènements (utilité clinique)
Nomme deux médicaments où il faut faire attention aux variations génétiques?
Panitumumab –> utilisation seulement par les patients porteurs du gène KRAS non muté. Les mutations de ce gène sont associées à une résistance au médicament, ce qui rend son utilisation inefficace chez ces patients.
Warfarine –> La warfarine est un anticoagulant utilisé pour prévenir les caillots sanguins. Les patients porteurs de variants génétiques spécifiques dans les gènes CYP2C9 et VKORC1 présentent un risque plus élevé de saignements en raison d’une variabilité dans le métabolisme et la réponse au médicament. Une surveillance plus étroite et des ajustements de dosage sont nécessaires pour ces patients.
Qu’est-ce que l’approche PGx-GWAS (pangénomique)?
identifier des variants et des gènes indirectement impliqués
Quels sont les aspects ancestraux dans l’acceptabilité des données cliniques de différentes sources: ICH-E5?
Acceptabilité des données d’origine étrangère dans une nouvelle région
1.Décrire les caractéristiques que doivent posséder les données cliniques d’origine étrangère
2. Décrire les stratégies de réglementation permettant de limiter au minimum la répétition des études cliniques
3. Expliquer comment les études de transition sont utilisées
4. Décrire les stratégies de mise au point permettant de caractériser l’influence des facteurs ethniques sur l’innocuité, l’efficacité, la posologie et le régime posologique des médicaments
Ethnicité et approbation des médicaments:
Quelles sont les 3 avantages de l’identification des facteurs PGx ancestraux?
1.Simplification des études de transition
2.Diminution des études additionnelles
3.Généralisabilité de la PGx
La PGx à grande échelle? Oui, mais quels sont les enjeux actuels?
-Niveau d’évidence: validité analytique, validité clinique, utilité clinique
-Diffusion des avancées PGx
-Implantation clinique (confidentialité des données PGx, intégration du génotypage dans les infrastructures médicales, certifications des laboratoires et des tests PGx)
-Remboursement
-Éthique
-Éducation aux professionnels de la santé en PGx
