Pharmacodynamic and pharmacokinetic processes Flashcards
Energía libre de Gibbs
Se refiere a la energía de la reacción bioquímica.
Energía del producto (B) - energía de sustrato (A) = Energía libre de Gibbs
Estado de transición
Se refiere al estado entre el sustrato y el producto, es inestable y de alta energía.
Las enzimas ayudan a estabilizar el estado de transición. (V/F)
Verdadero.
Disminuyen la energía necesaria para que la reacción se lleve a cabo.
Cinética enzimática
Se refiere a la tasa a la que una enzima cataliza una reacción bioquímica.
*Gráfica de Michaelis-Menten
Km en la gráfica de Michaelis-Menten
Es la concentración de sustrato en la cual la velocidad de la reacción está exactamente a la mitad de Vmax.
Vmax depende de…
La cantidad de enzimas disponibles para catalizar la reacción.
Se puede aumentar por inducción y disminuir por represión (genética) o inhibición no competitiva.
Km depende de…
La afinidad de la molécula a la enzima.
Aumenta con activadores, disminuye con inhibición competitiva.
Receptores intracelulares
Reconocen ligandos hidrofóbicos
Nucleares o citoplasmáticos
Receptores de superficie
Ligandos hidrofílicos o muy grandes
3 tipos: canales iónicos, receptores acoplados a proteínas G (7 pasos), receptores acoplados a enzimas.
Proteínas G (estructura)
- Alpha: unida a GDP. Cuando llega un ligando, se quita el GDP, entra un GTP y la subunidad se separa del complejo.
- Beta
- Gamma
Tipos de proteínas G
- Gq: activa fosfolipasa C, que escinde el inositol bifosfato en IP3 y DAG.
- Gs: estimula adenilato ciclasa (convierte ATP en cAMP)
- Gi: inhibe adenilato ciclasa
Estructura y función de los receptores acoplados a enzimas
Cuando llega el ligando, la parte intracelular que funciona como enzima (protein cinasa) agrega P a otras moléculas.
Afinidad
Se refiere a la fuerza con la que la molécula se une al receptor. Depende del enlace bioquímico.
Potencia
Dosis necesaria para producir un efecto.
Actividad intrínseca
Habilidad del medicamento de activar el receptor al que se une.
Intensidad de respuesta a un medicamento depende de:
Actividad intrínseca y cantidad de receptores unidos al medicamento.
Eficacia
Efecto máximo que un medicamento puede producir.
Curva Dosis-Respuesta (forma)
“S”
Concentración baja al inicio, va subiendo (dosis-respuesta gradual) y meseta al final (Emax o eficacia).
Ce50 (concentración efectiva)
Se refiere a la potencia. Es el punto en que el 50% del efecto máximo se produce.
De50 (dosis efectiva)
Dosis requerida para que al menos el 50% de la población vea un efecto.
Biodisponibilidad
Velocidad a la que un fármaco es liberado desde su forma farmacéutica hasta circulación general.
Volumen de distribución (Vd)
Volumen teórico. Relaciona la dosis de medicamento con su concentración en plasma (Vd= dosis / concentración inicial)
Aclaramiento
Capacidad del organismo para eliminar fármacos (L/h o ml/min)
Farmacodinamia vs farmacocinética
Farmacodinámica: lo que el fármaco le hace al organismo (después del efecto farmacológico)
Farmacocinética: lo que el cuerpo le hace al fármaco (LADME)
Tiempo de vida media (t 1/2)
Tiempo que tarda en eliminarse el 50% del fármaco.
Fármacos agonistas (tipos)
- Totales: aumentan actividad de la célula, respuesta máxima.
- Parciales: no se acoplan completamente, no llegan a la respuesta máxima
- Agonista inverso: reducen la respuesta
Fármacos antagonistas (tipos)
- Competitivos: unión reversible (o irreversible), mayor afinidad que la molécula biológica.
- No competitivos: unión irreversible a sitios alostéricos, cambia conformación del receptor.
Antagonistas fisiológicos o funcionales
Producen una respuesta opuesta al agonista.
ej. la epinefrina se une a los receptores H1 y provoca broncoconstricción
Antagonistas químicos
El antagonista forma un compuesto químico con el agonista y reduce la concentración del mismo.
Antagonistas farmacocinéticos
Se altera el ADME del agonista.
Desensibilización o taquifilaxia
Cuando la habilidad de un agonista para producir una respuesta disminuye en minutos.
Sucede con la dosis inicial.
Tolerancia
La habilidad del antagonista para producir la respuesta disminuye en meses.
En dosis repetidas
Downregulation
Menor síntesis de receptores.
Secuestramiento o internalización
Endocitosis de receptores preexistentes (ej. en uso crónico de opioides)
Los receptores acoplados a proteínas G se pueden desacoplar como mecanismo de desensibilización (V/F)
Verdadero.
El receptor se fosforila por una cinasa, y una arrestina (?) se pega al P, evitando la unión de las proteínas G y provocando su endocitosis.
Las moléculas intermediarias (mensajeros) se pueden agotar (V/F)
Verdadero.
Ej. las anfetaminas liberan aminas (serotonina, dopamina, etc). Si se usan repetidamente, las neuronas presinápticas se depletan.
Se puede mejorar el metabolismo de un medicamento con el aumento en la producción de enzimas. (V/F)
Verdadero.
Ej. nitratos o tolerancia al alcohol
Liberación
Es el % de fármaco disuelto en una solución (intra o extracorpórea)
Absorción
Paso del fármaco desde su sitio de administración hasta circulación.
Todas excepto IV.
Se mide con la biodisponibilidad (F)
Parámetro de la absorción
Biodisponibilidad (F)
Va de 0 a 1.
F=1 : 100% en sangre
El grado de ionización depende de:
pH del fármaco, pH del medio y pKa (constante de equilibrio)
Fracciones de los fármacos (hidro y liposoluble)
Hidrosoluble: se disocian, queda con carga (fracciones ionizadas).
Liposolubles: no se disocian, pasan más fácil, no tienen carga (no ionizadas).
Factores que alteran la absorción
Tiempo de contacto con la superficie, alimentos, otros medicamentos.
Distribución
Paso del fármaco desde la sangre hacia tejidos u órganos (a su receptor)
Volumen de distribución (Vd)
Relaciona la dosis administrada con la concentración plasmática (basado en un compartimento)
<3 L: se queda en plasma
>16 L: en líquido extracelular
>46 L: en todos los compartimentos
Factores que alteran la distribución
Flujo sanguíneo, permeabilidad capilar, unión a proteínas plasmáticas
Metabolismo
Convertir el fármaco en un metabolito más o menos activo.
Órganos involucrados en el metabolismo de fármacos
Hígado, pulmón, cerebro, intestino y piel (en ese orden).
Reacciones de fase I del metabolismo: conversión de grupos funcionales
Oxidación, reducción e hidrólisis
CYP 450, FAD monooxigenasa, PG sintetasa
Reacciones de fase 1: conversión de grupos funcionales
Oxidación, reducción e hidrólisis.
CYP 450, FAD mono oxigenasa, PG sintetasa.
Se pierde primero en pacientes geriátricos.
Función de CYP 450
Convierte moléculas no polares (liposolubles) en polares (hidrosolubles)
Reacciones de fase 2: derivación de grupos funcionales
Conjugación (fármaco o metabolito + otra molécula).
Metilación, acetilación, sulfación, glutationilación o glucoronidación para hacerlos más polares y solubles al agua (orina).
Polimorfismo genético en farmacología
Hay metabolizadores lentos y rápidos (más efectos adversos).
Interacción medicamentosa
Modificación farmacocinética o farmacodinámica por medicamentos, comida o suplementos que alteran los sistemas de enzimas metabólicas (CYP 450).
Eliminación
Remover un medicamento del organismo. Por metabolismo (metabolitos inactivos) o excreción (el medicamento sale sin metabolizarse).
Metabolismo + excreción = eliminación.
Principales vías de eliminación
Renal, hepatobiliar, pulmonar, sudoración, saliva, leche, lágrimas, pelo, uñas.
Parámetro de la eliminación
Aclaramiento (CL)
- Parcial: de un órgano (renal, hepática, etc)
- Total: suma de parciales
A un paciente con sobredosis de un ácido débil se le debe administrar bicarbonato para alcalinizar la orina. (V/F)
Verdadero.
Los ácidos débiles se “atrapan” en orina alcalina y viceversa.
Tipos de eliminación renal
- Filtración
- ## Secreción (TCP): las hidrosolubles por secreción activa (ATP) y las liposolubles por difusión pasiva.
Cinética de primer orden
Velocidad de eliminación es proporcional a la concentración de fármaco (disminución exponencial en la concentración).
Fracción de fármaco eliminada por unidad de tiempo es constante.
Ayuda a calcular el t 1/2.
Falta actividad enzimática.
Cinética de orden cero
Velocidad de eliminación constante sin importar la concentración.
Cantidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo es constante.
Ej. fenitoína, warfarina, aspirina
Cinética de Michaelis-Menten
Concentraciones bajas: primer orden (exponencial)
Concentraciones altas: orden cero
Vías de administración enteral
Oral, sublingual, bucal, rectal
Vías de administración parenteral (inyectables o tópicas)
IV, subcutánea, IM, tópica
Metabolismo presistémico (de primer paso)
Cierta cantidad del fármaco se elimina antes de llegar a circulación o a su tejido diana.
La vía parenteral inyectable tiene un proceso farmacocinético incompleto (V/F)
Verdadero.
No hay liberación ni absorción.
Tipos de dosificación
Dosis única, infusión continua, intermitente, dosis de carga
Estado de equilibrio en infusión continua
Cuando la velocidad de eliminación y la administración llegan a un equilibrio. Se mantiene por medio de la dosis de mantenimiento.
Índice terapéutico
Mide la seguridad de un fármaco (dosis tóxica / dosis efectiva)
En orden: efecto terapéutico, efecto tóxico y efecto letal.
El margen de seguridad se encuentra entre:
El efecto terapéutico y el tóxico.
Ventana terapéutica
Es el rango de concentración en la cual un fármaco puede tener efectos terapéuticos y a su vez evitar la toxicidad.
Esta entre la concentración efectiva mínima (MEC) y la concentración tóxica mínima (MTC).
Fármacos que pueden provocar toxicidad anticolinérgica
Atropina, escopolamina, antihistamínicos (loratadina), TCAs (amitriptilina)
Fármacos anticolinérgicos
Bloquean receptores colinérgicos en SNC y sNP y la Ach no se puede unir.
Síntomas de toxicidad anticolinérgica
Eritema, sequedad de mucosas y piel, anhidrosis, visión borrosa, midriasis, hipertermia, taquicardia, constipación, retención urinaria, desorientación, confusión, alucinaciones, delirio.
+ mioclonus, corea y atetosis.
Red as a beet, dry as a bone, hot as a hare, blind as a bat, mad as a hatter and full as a flask.
Tratamiento de toxicidad anticolinérgica
Fisiostigmina (inhibidor de la acetilcolinesterasa). Amina terciara (puede atravesar la BHE)
Acetaminofén (mecanismo de acción)
Inhibición reversible de COX en SNC, disminuye producción de PGs y baja el dolor y la fiebre.
No inhibe COX en SNP, no es antiinflamatorio.
Metabolismo del acetaminofén
Glucuronidación y sulfación en hígado, excreción renal.
Un poco se oxida por CYP 450 y se convierte en NAPQI (tóxico) que se inactiva por glutatión.
Toxicidad por acetamiofén
Acumulación de NAPQI por depleción de glutatión en hígado –> hepatotoxicidad
Síntomas de toxicidad por acetaminofén
Dolor abdominal, N/V, ictericia, coagulopatía, encefalopatía hepática, falla renal aguda.
Tratamiento de toxicidad por acetaminofén
N-acetilcisteína y carbón activado
Salicilatos (mecanismo de acción)
Inhibición irreversible de COX en SNC y SNP (antipirético, antiinflamatorio).
Inhibe agregación plaquetaria.
Síntomas de toxicidad por salicilatos
Vómito, tinitus, hiperventilación - alcalosis respiratoria.
Tardío: fiebre y cefalea, metabolismo anaerobio (ácido láctico) - acidosis metabólica, delirio, conulsiones, coma.
Tratamiento de toxicidad por salicilatos
Carbón activado y bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina.
Sx de Reyé
En niños que toman aspirina por varicela o influenza.
Encefalopatía hepática por inhibición reversible de enzimas mitocondriales en hepatocitos –> hepatoesteatosis.
*Sólo dar aspirina a niños con Enfermedad de Kawasaki.
Los antidepresivos tricíclicos tienen una ventana terapéutica muy corta (V/F)
Verdadero, por eso es común la sobredosis.
Síntomas de sobredosis de TCAs
Tri - Cy - Cli - Cs
- Convulsiones
- Cardiotoxicidad (QT prolongado y arritmias)
- Coma (depresión respiratoria)
+ hiperpirexia (>41ºC)
Tratamiento de sobredosis de TCAs
Tx de soporte, carbón activado, bicarbonato de sodio, monitoreo ECG.
Índice terapéutico y ventana terapéutica del litio
Muy cortos.
Causas de intoxicación por litio
Sobredosis, menor eliminación real (LRA), menor aclaramiento por otros medicamentos (IECAs, tiazidas, AINEs)
Manifestaciones de toxicidad por litio
N/V, dificultad para hablar, convulsiones, hiperreflexia, ataxia, diabetes insípida.
Betabloqueadores (mecanismo de acción)
Inhiben activación de receptores beta 1 y beta 2 por catecolaminas (Epi, NE).
Inotrópicos y cronotrópicos negativos.
En pulmón: broncoconstricción
Síntomas de toxicidad por beta bloqueadores
Bradicardia, bloqueo AV, falla cardiaca, disnea y broncoespasmo, dislipidemia, hiperkalemia, hipoglicemia asintomática, sedación, convulsiones.
Tratamiento de toxicidad por beta bloqueadores
Atropina (antagonista muscarínico) y glucagón
Digoxina (mecanismo de acción)
Glucósido cardiaco utilizado para tx de falla cardiaca congestiva.
Inhibe la bomba Na-K, acumula Na adentro, activa bomba Na-Ca, entra Ca, mejora contracción.
Síntomas de toxicidad por digoxina
GI (N(V, diarrea), arritmias, bloqueo AV, xantopsia (visión borrosa y amarilla), hiperkalemia
Tratamiento de toxicidad por digoxina
Mg, immune fabs (dogixn-specific ab fragments)
Warfarina (mecanismo de acción)
Evita formación de factores II, VII, IX y X.
Síntomas de toxicidad por warfarina
Sangrado de TD.
Efecto teratogénico, puede provocar necrosis cutánea (raro).
Requiere de administración con heparina inicialmente para prevenir microtrombosis inicial.
Tratamiento de intoxicación por warfarina
Si hay sangrado activo: Plasma fresco congelado (FFP), concentrado de complejo de protrombina (PCC).
Si no hay sangrado: Vit K
Mecanismo de acción de la heparina
Inhibición indirecta de factor II (trombina) y Xa.
Aumenta la actividad de antirombina III.
Intoxicación con heparina
Sangrados, riesgo aumentado de osteoporosis, trombocitopenia inducida por heparina.
Tratamiento de intoxicación por heparina
Sulfato de protamina
