Pharmacocinétique Flashcards
Quels sont les phases de la pharmacocinétique aka LADME
➢ Libération ➢ Absorption ➢ Distribution ➢ Métbolisme ➢ Élimination
Quels sont les deux sous-disciplines de la pharmacologie clinique ?
La pharmacocinétique et la pharmacodynamie
Dans quelle phase se trouve la libération ?
la phase biopharmaceutique
Dans quelle phase se trouve l’absorption ?
Entre la phase biopharmaceutique et pharmacocinétique
Dans quelle phase se trouve la distribution et l’élimination ?
Phase pharmacocinétique
Dans quelle phase se trouve la réponse ?
Phase pharmacodynamique
Explique la phase ‘‘L’’ (libération)
Libération du principe actif (PA): Phase de passage du PA de la forme
pharmaceutique sous laquelle se trouve le médicament (PA + excipients)
au site d’absorption.
Pour les formes solides, il s’agit d’une suite de processus complexes
conduisant à la solubilisation du PA, condition indispensable pour son
absorption.
Quels sont les 3 processus pour arriver au PA en solution à partir d’un comprimé ?
Désintégration, Désagrégation ( formation de particule fine)
Dissolution
Il existe une multitude de formes pharmaceutiques (galéniques).
Parmi celles-ci, nous pouvons citer les suivantes :
Solutions (aucune libération), gélules, comprimés, capsules, émulsions,
suspensions, poudre, pâte, timbre, gommes, liposomes, etc.
- Les formes à libération prolongée ou retard : comprimés, capsules,
timbre, etc.
Ces formes impliquent une libération (1) du médicament.
La libération peut être (2), (3) ou (4)
- Contrôlée
- constante
- cyclique
- déclenchée par le milieu environnant
Quels sont les avantages et les inconvénients des formes à libération prolongée ?
Avantages : - Meilleur contrôle de la cinétique d’absorption
- Meilleure conformité de la prise de médicament
- Prise moins fréquente de médicament
Inconvénients : - Toxicité possible
- Incompatibilité des matériaux non actifs
- Coût élevé de développement et de production
Quels sont les facteurs qui influencent les phases PK (ADME)
➢ Les propriétés physico-chimiques du Rx (principe actif et forme
pharmaceutique).
➢ Les considérations physiologiques de l’individu (facteurs biologiques).
Quels sont les 9 (je sais my bad… :’( you can do it !!) propriétés physico-chimiques du médicament
➢ Solubilité
(La solubilité d’un médicament détermine le profil de dissolution et
d’absorption du PA.)
➢ Constante d’acidité (pKa) Ka = degré d’ionisation
- Ka est influencé par le pH du milieu environnant
- Plus pKa est petit, plus l’acide est fort.
- pKa est une caractéristique intrinsèque de chaque médicament (ne
change pas en fonction du pH) comme Log P.
- Le passage d’une molécule à travers les membranes biologiques sera
favorisé par sa présence sous la forme non ionisée.
➢ Coefficient de partage (Log P) octanol/eau
- Log P = ratio de concentration d’un même composé entre deux
phases (octanol et eau) immiscibles à l’équilibre.
- Plus le Log P est élevé (>1), plus le composé a de l’affinité pour la
phase octanol, plus la molécule diffuse rapidement à travers la
membrane biologique lipidique.
➢ Poids moléculaire :
Le poids de la molécule a un impact sur son passage à travers les
membranes biologiques (capacité de traverser et vitesse).
➢ Taille des particules :
La taille et la distribution de la taille des particules sont importantes pour la
solubilisation du médicament.
➢ Polymorphisme cristallin
Le polymorphisme est l’habileté d’une
molécule à se cristalliser en des cristaux
différents.
- Le polymorphisme d’un médicament
exerce un impact sur sa solubilité, sa
stabilité et ses propriétés de formulation.
- La pharmacocinétique de deux
polymorphes d’une même molécule peut
être significativement différente.
a) Forme cristalline : + stable,
mais - biodisponible.
b) Forme amorphe : - stable,
mais + biodisponible.
➢ Stabilité chimique de la molécule dans différents milieux
biologiques
Le médicament doit être stable dans tous les milieux par lesquels il doit
passer avant d’arriver au site d’action.
➢ Propriétés d’agglomération/complexation des médicaments
La complexation d’un médicament risque d’influencer son absorption.
➢ Liaison aux protéines plasmatiques et tissulaires
La liaison aux protéines influence la quantité et la vitesse à laquelle les
molécules se rendent au site d’action. (Voir distribution)
Quelles sont les considérations physiologiques de l’individu ? (6)
➢ Composition de la membrane ➢ Mécanisme de transport ➢ Surface de contact ➢ Temps de contact ➢ Vascularisation ➢ Gradient de pH
Quels sont les avantages de la voie d’administration par voie intraveineuse (IV) ?
Avantages :
- Voie d’action rapide.
- PA administré directement dans le sang = évite les effets de premier
passage entérique et hépatique = biodisponibilité du PA est maximale
(100%)
- La quantité administrée est mesurée et contrôlée.
- Pour les perfusions, la vitesse d’entrée du médicament est facilement
contrôlable et réglable.
Lorsque le médicament est pris par voie orale, que se passe-t-il dans la bouche ?
- La salive humidifie les substances sèches pour faciliter la déglutition.
- Le pH dans la bouche est légèrement acide.
- La présence d’un épithélium mince et d’une grande vascularisation est
favorable à l’absorption, mais le temps de séjour trop court dans la
bouche freine significativement l’absorption buccale de la plupart des
formes orales (exception : formes sublinguales).
Lorsque le médicament est pris par voie orale, que se passe-t-il dans l’estomac ?
- Les médicaments seront en contact avec l’acide chlorhydrique, avec des
enzymes digestives (pepsine, etc.) et le pH sera autour de 2. - Le temps de séjour dans l’estomac est très variable et dépend :
• du contenu de l’estomac (graisses vs. hydrates de carbone)
• du volume
• de la viscosité des constituants
• de l’activité physique
• de la position du corps - Les médicaments peuvent être absorbés au niveau de l’estomac, car :
• très vascularisé
• son épithélium est compatible avec l’absorption
• temps de contact suffisant
Cependant, dans la majorité des cas, il ne s’agit pas du site
d’absorption principal des médicaments.
Quels sont les critères à répondre lorsque les comprimés sont absorbés sous forme sublinguales ?
- peuvent se dissoudre rapidement
- peuvent traverser la muqueuse buccale et avoir directement accès à la
circulation systémique.
Avantages : - Le médicament est absorbé rapidement et pourra se
rendre plus tôt au site d’action. - Le médicament évite de passer par le foie (élimination
présystémique) avant d’être absorbé.
Lorsque le médicament est pris par voie orale, que se passe-t-il dans le petit intestin ?
- Le petit intestin est le site principal
d’absorption des médicaments pris par la
bouche. - Les replis de l’intestin, appelés villis
augmentent la surface de contact et
favorisent l’absorption. - À l’intérieur des villis, des capillaires
sanguins et lymphatiques permettent les
échanges avec le contenu de l’intestin.
Lorsque le médicament est pris par voie orale, que se passe-t-il dans le gros intestin ?
- La fonction principale du gros intestin est la sécrétion de mucus plutôt
que l’absorption. - L’absorption est encore possible dans cette partie de l’intestin même
si elle est limitée.
Décrire la voie d’administration par voie intrarectale
- le PA est absorbé par la muqueuse du
rectum, très riche en vaisseaux sanguins. - permet d’éviter les enzymes gastriques, et
son milieu acide. - permet aussi d’éviter de passer par le foie
avant d’entrer dans la circulation générale. - présente l’avantage d’être utilisable chez des
patients ne pouvant pas avaler ou en proie à
des vomissements. - absorption du médicament variable.
Décrire la voie d’administration par voie sous-cutanée
Lors de l’administration sous-cutanée, le médicament est injecté dans
l’hypoderme.
Avantages :
- une quantité précise de médicaments peut être mesurée et injectée
- possibilité d’injecter des solutions non miscibles
- permets d’injecter des formes retard.
- rapidité d’action intermédiaire.
Inconvénients :
- La résorption du PA est dépendante
de la vascularisation
Exemples : insulines, héparines.
Décrire la voie d’administration intramusculaire
La voie intramusculaire consiste à injecter le médicament dans une
masse musculaire. C’est une voie invasive.
Avantages :
- Une quantité précise de médicaments peut être mesurée et injectée.
- possibilité d’injecter des solutions non miscibles ou des
suspensions.
- permet d’injecter des préparations retard.
- rapidité d’action intermédiaire.
Inconvénients :
- Cette voie est invasive et peut être douloureuse.
- difficultés de résorption.
- Le volume injecté est limité.
Décrire l’administration par voie pulmonaire
- Les alvéoles pulmonaires sont constituées d’une
couche unique de cellules épithéliales en contact
étroit avec des capillaires sanguins (0,5-1μm). - L’immense surface d’échange des alvéoles
couplée à une vascularisation très irriguée fait en
sorte que les poumons ont la plus grande
capacité d’absorption du corps. - Les médicaments qu’on administre par cette
voie peuvent se présenter sous plusieurs
formes : les gaz anesthésiques, les aérosols.
Avantages : - Action directe sans passage au niveau systémique.
- On peut aussi administrer des médicaments à action générale
comme les anesthésiques volatils.
Inconvénients : - Demande des aptitudes particulières de la part du patient.
- Risque d’infections (corticostéroïdes).
- Efficacité variable en fonction du stade de la maladie (asthme,
emphysème). - Il peut y avoir cependant un risque de faire parvenir ces molécules
actives dans la circulation systémique.
Les mécanismes de transport grâce auxquels les molécules individuelles
peuvent traverser les membranes peuvent être classés en trois groupes
principaux :
Transport passif (diffusion simple ou facilitée)
• Transport actif
• Transport vésiculaire
Qu’est-ce que la diffusion passive
- la plus fréquente
- sans énergie
- non saturable
- non spécifique
- suit la loi de Fick : selon un gradient de concentration
(passage du milieu le plus concentré vers le moins concentré)
Loi de Fick : Flux = (C1-C2) x (surface x coefficients de diffusion)
épaisseurs de la membrane
Loi de fick: 𝑑𝐶/𝑑𝑡=𝐷 ∗ 𝑆 ∗ (𝐶𝑇𝐺𝐼 − 𝐶𝑠𝑎𝑛𝑔) 𝑙 • D: coefficient de diffusion (dépend du coefficient de partage) • S: surface de la membrane • C: concentration • 𝑙 épaisseur de la membrane
Décrire la diffusion facilitée
- Selon un gradient (Loi de Fick )
- Protéine de transport
- Sans énergie
- Saturable
- Spécifique
- Compétition
Ex : pénicilline
Décrire le transport actif
- Contre un gradient
- Saturable
- Spécifique
- Compétition
- Énergie
Ex : transport AA, P-gp
Décrire le transport vésiculaire
- Endocytose
- Exocytose
- Molécule incapable de passer la membrane
Que représente l’aire sous la courbe (ASC) des concentrations plasmiques (Cp) en fonction du temps (t)
L’exposition globale de médicament dans l’organisme
Comment déterminer la biodisponibilté (F) ?
- F est la fraction de la dose de médicament administrée qui, suite aux
processus de libération et d’élimination présystémique, parvient à
atteindre la circulation systémique. - Suite à une administration par voie intraveineuse (voie de référence), F
est égale à 100% (biodisponibilité absolue). - Suite à une administration par voie extravasculaire, F peut varier entre
0 et 100%.
Quelle voie d’administration est utilisée pour calculer la biodisponibilité absolue ?
La voie intraveineuse
Comment est calculée la biodisponibilité relative
En utilisant la voie extravasculaire comme voie de référence
Ptit fun fact : - Lors d’une étude de bioéquivalence pour la mise en marché d’un
générique, la biodisponibilité relative peut être utilisée pour comparer deux
types de formulation (ex. gélule vs. comprimé).
Une fois le PA absorbé dans la circulation systémique, il se distribue dans
l’organisme.
- La______ et l’______ de cette distribution seront influencées par les
propriétés physicochimiques du médicament et par l’organisme lui-même.
La vitesse et l’étendue
- En général, les médicaments seront distribués rapidement aux organes
très bien perfusés (vascularisés). - La distribution sera influencée par les différents niveau de perméabilité
des barrières physiologiques (ex. barrière hématoencéphalique: les
molécules hydrosolubles ou ionisées ne passent pas dans le système
nerveux central alors que les molécules liposolubles ou non-ionisées ont
plus de chance de passer à travers cet endothélium).
Quelles sont les 2 propriétés particulières des cellules endothéliales cérébrales ?
- Jonctions serrées à résistance électrique élevée entre les cellules
endothéliales. - Pinocytose minime (mais il y a endocytose régulée (ex : fer)).
Il existe 4 grands groupes de tissus selon irrigation sanguine :
1) Très vascularisés : coeur, poumons, foie, reins, cerveau, glandes
endocrines.
Distribution rapide
2) Moins vascularisés : peau et muscles squelettiques
Distribution plus lente (quelques heures)
3) Peu vascularisés : tissus adipeux
Distribution très lente (phénomènes de redistribution)
4) Vascularisation négligeable : os, dents, tendons, ligaments,
cartilages, phanères
Nomme 5 facteurs physiopathologiques qui modifient la distribution d’un médicament
- Facteurs vasculaires: • Débits sanguins locaux • Perméabilité endothéliale - Volumes liquidiens : âge (nourrisson ≠ enfant ≠ adulte), état d’hydratation - Proportion masse maigre – tissu adipeux : âge, obésité, pathologie - Hémodynamique : • Insuffisance cardiaque chronique • État de choc - Liaison aux protéines plasmatiques - Interactions médicamenteuses
Différentes protéines plasmatiques (4)
sont impliquées dans la fixation des
médicaments :
les deux premières sont plus importantes :• albumine • α1 glycoprotéine acide • lipoprotéines • γ globuline - La liaison aux protéines plasmatiques dépend des propriétés acido-basiques des médicaments.
- Formation d’un complexe [protéine – médicament] menant à la
distinction du médicament sous une forme libre et sous forme liée. - La liaison médicament-protéine est ________
Réversible
- La forme _______ est inactive et ne peut pas diffuser pour atteindre le site
d’action (inactivité temporaire, car les formes liée et libre sont en équilibre
réversible). - Seule la forme ______ du médicament est active pharmacologiquement.
Forme liée
Forme libre
Qu’est-ce que le le volume de distribution (Vd) ?
Le volume de distribution apparent (Vd) se définit comme un volume
fictif dans lequel se distribue une quantité de médicaments (Q) pour
être en équilibre avec la concentration plasmatique (Cp).
- Un Vd supérieur à 1 L/kg de poids corporel indique une capacité de
stockage ou de forte liaison dans un compartiment de l’organisme.
Quel est l’organe l’organe principal (non exclusif) de la biotransformation
des médicaments.
Le foie (organe épurateur)
Quel est le but de la métabolisation ?
formation de produits hydrosolubles facilement éliminées par les
urines, la bile, la salive et la sueur.
Dans quelle super famille font partie les cytochrome P450 (CYP) ?
Superfamille des mono-oxygénases.
- Présents dans les microsomes hépatiques, intestinaux, rénaux et
pulmonaires .
- Non spécifique d’un substrat. Un CYP métabolise plusieurs substrats
différents et un substrat peut être métabolisé par plusieurs CYP
Un médicament peut subir plusieurs types de biotransformations:
➢ Réactions de phase I (réactions de fonctionnalisation): ajout ou
modification d ’un groupement fonctionnel sur la molécule (oxydation, réduction, hydrolyse).
➢ Réactions de phase II (réactions de conjugaison): formation de
liaisons covalentes entre une fonction du médicament et une molécule
endogène (glucuronidation, acétylation, méthylation)
Quelques fun facts :
- Le métabolisme de phase I prépare la molécule à pouvoir subir un
métabolisme de phase II. - Les métabolites peuvent être éliminés directement après la phase I
s’ils ont atteint un degré d’hydrosolubilité suffisant. - La phase I n’est pas obligatoire, certains médicaments peuvent subir
immédiatement la phase II. - Un médicament peut subir aucun, un ou plusieurs métabolismes de
phase I avant de subir un métabolisme de phase II. - La phase II aboutit à la formation de substances conjuguées,
hydrosolubles et facilement éliminées par les urines ou la bile.
Qu’est-ce que la pharmacogénétique étudie ?
La pharmacogénétique étudie la variabilité génétique dans la réponse aux
médicaments.
- Certaines enzymes des voies de métabolisme du médicament sont
soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité
métabolique.
- On distinguera alors des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et
même ultra-rapides.
Le processus d’élimination d’un médicament englobe les phénomènes de
_______ et d’_______
de
métabolisme et d’excrétion (essentiellement rénale et biliaire).
Nommez 3 types d’excrétion
Excrétion hépatique
– Système biliaire
– Bile → lumière intestinale → possibilité de réabsorption
(cycle entéro-hépatique)
Excrétion rénale
– Filtration glomérulaire (sang → lumière)
– Sécrétion tubulaire (sang → lumière)
– Réabsorption tubulaire (sang lumière)
Excrétion par autres voies
– Souvent négligeable par rapport aux voies rénale et hépatique
À quoi correspond le coefficient d’extraction (E) ?
Le coefficient d’extraction (E) d’un organe correspond à la fraction
du débit sanguin (Q) qui traverse cet organe et qui est totalement
épurée du médicament.
E= (Centrée-Csortie)/Centrée
Centrée : concnetration sanguine artérielle
Csortie : concentration sanguine veineuse
Qu’est-ce que la clairance (CL) ?
La clairance (CL) est le paramètre PK permettant de quantifier le processus d’élimination. (clairance rénale + hépatique )
À quoi correspond la clairance d’un organe ?
La clairance d’un organe correspond à la quantité de sang qui traverse
cet organe et qui est totalement épurée du médicament par unité de
temps.
CL = Q * E
Q : débit sanguin
Jsuis tannée de faire des questions alors va lire les diapos 87-96
:)
