Médicaments anti-cancéreux

Question 1

Définir ce qu’un proto-oncogène

Answer 1

Proto-oncogènes: Régulateurs positifs de la prolifération cellulaire (accélérateurs). Ils deviennent hyper-actifs et leur modification (en oncogène) est dominante: il suffit qu’une des deux copies du gène soit modifiée pour augmenter le potentiel oncogénique.

Question 2

Définir ce qu’un gène suppresseur de tumeur

Answer 2

Gènes suppresseurs de tumeur: Régulateurs négatifs de la proliferation cellulaire (freins). En général, il est nécessaire que les deux copies du gène soient inactivées pour augmenter le potentiel oncogénique.

Question 3

Définir l’angiogénèse

Answer 3

L’angiogenèse est un processus décrivant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation) à partir de vaisseaux préexistants.

Question 4

définir les généralités des anti-cancéreux (action centrée sur l’ADN et non centrée sur l’ADN)

Answer 4

Action centrée sur l’ADN
-Action en amont de l’ADN :
les antimétabolites : antifolates et analogues nucléosidiques
-Action directe sur l’ADN :
Par réactions chimique : agents alkylants : moutardes azotés, dérivés du platine. Les inhibiteurs de topoisomérases 1 et 2 : anthracycline, Bléomycine, Etoposide. Autres : inhibiteurs de la L-asparaginase, ribonucléase diphosphate réductase
-Action en aval sur l’ADN :
Poisons de fuseau : alcaloides de la pervenche et taxanes

Action non centrée sur l’ADN

• Hormonothérapie
• Thérapie ciblées
• Immunothérapie

Question 5

Dans la plupart des cas, les agents cytostatiques exercent leur action par l’intermédiaire d’une action sur l’ADN, d’une interaction avec l’ARN ou avec la synthèse des protéines qui interviennent dans la formation du cytosquelette. Résumer les différents mécanismes d’actions des agents centrés sur l’ADN : Alkylation, intercalation, antimétabolites, inhibition des topoisomérases I et II, l’inhibition de la polymérisation tubulaire ainsi que l’inhibition de la dépolymérisation tubulaire.

Answer 5

Alkylation : Un médicament alkylant agit en substituant un radical alkyl réactif à un proton d’une structure nucléophile hautement réactive de l’ADN. Il en découle la formation de ponts inter ou intracaténaires non réparables. On a donc une altération de structure de l’ADN ainsi qu’une interférence lors du transfert de l’information entre ADN et ARN

Intercalation : On entend par ce terme l’insertion d’une molécule polycyclique entre les plateaux que constituent deux paires de bases contiguës de l’ADN. La conséquence de l’intercalation est une déspiralisation de l’ADN, responsable d’une inhibition de la réplication et la transcription de l’ADN.

Antimétabolites : Ils peuvent interférer avec les étapes essentielles de la synthèse de l’ADN ou de l’ARN, soit par inhibition spécifique d’une des enzymes impliquées dans cette synthèse, soit par inhibition compétitive d’une réaction enzymatique, soit par intégration fautive du composé lorsqu’il présente une analogie de structure avec le métabolite substitué.

Inhibition des topoisomérases I et II : Ces composés entrainent la stabilisation des complexes clivables ADN-topoisomérase et provoquent ainsi des coupures de l’ADN. Les cassures perturbent les phénomènes de réplication au niveau des fourches de réplication qui sont à l’origine de la mort cellulaire.

Inhibition de la polymérisation tubulaire : Ces molécules inhibent la polymérisation de la tubuline et bloquent ainsi la division mitotique.

Inhibition de la dépolymérisation tubulaire : Ces molécules se lient à la tubuline, favorisant ainsi sa polymérisation en microtubules. Elles stabilisent les microtubules et ainsi inhibent leur capacité de dépolymérisation interrompant la mitose.

Question 6

Agents alkylants et platines

Composés avec 1 ou plusieurs groupement très nucléophiles qui vont former des liaisons covalentes avec l’ADN, avec comme conséquences:

Answer 6

1. D’inhibiber la réplication et la transcription de l’ADN

2. D’entrainer la libération de radicaux libres et des cassures dans l’ADN

Question 7

Agent alkylants et platines : Décrire le mécanisme d’Action des moutardes azotées

Answer 7

Formation des liens covalents (alkylation) avec l’ADN.

Indépendant du cycle cellulaire.

Question 8

Agent alkylant et platines : Décrire le mécanisme d’action des cyclophosphamide

Answer 8

Pro-drogue: Doit être hydroxylé par CYP450 pour former les métabolites actifs
Inactivé par les aldéhyde déshydrogénases (ALDH)
Indépendant du cycle cellulaire.

Pharmacologie et indications :
L’agent alkylant le plus prescrit.**
Disponible en comprimé, mais surtout utilisé intraveineux.
Surtout utilisé en combinaison.
Cancers du poumon, sein, ovaire, lymphomes, myélomes, neuroblastome

Le cyclophosphamide est hydroxylé dans le foie par les CYP450 en 4-hydroxy-cyclophosphamide, qui reste en équilibre avec l’aldophosphamide. Ces 2 derniers traversent la membrane cellulaire de façon passive.

Dans les cellules avec un niveau élevé d’aldéhyde déshydrogenase 1 (eg: cellules souches hémopoiétiques), l’aldophosphamide est converti de façon irréversible en carboxyphosphamide, qui ne possède aucun potentiel alkylant (DONC: résistance)

En l’absence d’aldéhyde déshydrogenase (eg: lymphocytes), l’aldophosphamide libère le phosphoramide mustard et l’acrolein, produisant l’alkylation de l’ADN.

Question 9

Agent alkylant et platines : Les nitrosourées : décrire le mécanisme d’action de la carmustine

Answer 9

Doit être hydrolysée en métabolites actifs
Alkylant de l’ADN et de l’ARN
Ne présente pas de résistance croisée avec les autres agents alkylants.

Pharmacologie et indications :
sa grande liposolubilité favorise son passage à travers la barrière hémato-encéphalique
utilisée dans le traitement des tumeurs cérébrales.**
Elle est également utilisée dans le traitement des lymphomes et des mélanomes métastatiques.

Question 10

Agent alkylant et platines : Les nitrosourées : décrire le mécanisme d’action de la streptozocine

Answer 10

Antibiotiques qui possède un groupement méthylnitrosouré et un glucose.
Dépendant du transporteur du glucose GLUT2
inhibe la synthèse d’ADN.
Ne présente pas de résistance croisée avec les autres nitrosourées.

Pharmacologie et indications :
Affinité particulière pour le pancréas.
Utilisé dans le cancers du pancréas de type neuroendocrin

Question 11

Décrire les dérivés platines

Answer 11

Les dérivés platines sont dans la même classe que les agents alkylants du fait que le complexe platine forme une liaison covalente avec l’ADN, créant ainsi un adduit platine-ADN et modifiant la structure de l’ADN.
La résultante perturbe les fonctions de réplication et de transcription prévenant ainsi les fonctions de l’ADN, l’ARN et la synthèse des protéines.
Les dérivés platines possèdent une action antinéoplasique très large,* reflétée dans leur utilité clinique diverse.

Question 12

Décrire les anthracyclines et leur mécanisme d’action

Answer 12

Antibiotiques naturels dérivés de Streptomyces peucetius var. caesius

S’intercalent entre les brins d’ADN.
Indépendant du cycle cellulaire.
Stabilise le “complex clivable” de la topoisomérase II (TOP2A) associée à l’ADN.
Génération de H2O2 et de radicaux libres

Mécanisme d’action (cardiotoxicité):
Les anthracyclines, notamment la doxorubicine, forment aussi avec le fer ou le cuivre un complexe organométallique susceptible de produire, par une réaction d’oxydoréduction, des ions superoxydes.

Cette formation de radicaux libres participe à la cardiotoxicité des anthracyclines.

L’administration d’un chélateur de fer (dexrazoxane (Zinecard®)), protège contre la cardiotoxicité induite par les anthracyclines.

Question 13

Anthracyclines : Décrire la doxorubicine liposomale

Answer 13

Développée afin de réduire le risque de cardiotoxicité de la doxorubicine pure. Meilleure sélectivité pour les tumeurs (vs tissus normaux).
Indiqué :
en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, dans les cas où le risque cardiaque associé à la doxorubicine standard est élevé.
Parfois utilisé dans le traitement du cancer avancé de l’ovaire dans les cas où les traitements types de première intention ont échoué.

Question 14

Décrire les antimétabolites

Answer 14

Techniquement, tous des prodrogues

Ne différent pas tellement en terme de mécanisme d’action, mais plutôt en terme de structure chimique

D’abord métabolisés à l’intérieur de la cellule en nucléosides mono-, puis di- et finalement tri-phosphates actifs

Entraînent l’inhibition de la synthèse de l’ADN

Spécifiques à la phase S du cycle cellulaire

Déclenchent l’apoptose

Question 15

Antimétabolique : Décrire l’analogue de l’acide folique : Méthotrexate (MTX)

Answer 15

Le MTX entre dans les cellules par le transporteur “reduced-folate carrier.
Le MTX entre par endocytose des récepteurs des folates
Une fois dans les cellules, le MTX est poly-glutaminé
MTX (Glu) inhibe de façon compétitive la déshydrofolate réductase (DHFR)
La diminution en tétrahydrofolate (FH4) provoque une diminution de la synthèse de thymidylate (TMP)
Ce qui inhibe la synthèse d’ADN et provoque l’apoptose (spécifique à la phase S)

Question 16

Nommer 4 inhibiteurs microtubules

Answer 16

Taxanes
Vinca alkaloides
Épothilones (en études cliniques)
Analogues de l’halichondrine B (i.e: eribuline).

Question 17

Nommer les deux types d’antinéoplasiques

Answer 17

1) inhibiteurs de la polymérisation des microtubules (Analogues de l’halichondrine B et vinca binding site)
2) Stabilisateurs des microtubules ( Epothilone bonding site et taxane binding site)

Question 18

Vrai ou faux, Les microtubules sont responsables de la ségrégation des chromosomes lors de la mitose

Answer 18

Vrai

Question 19

Quels sont les effets secondaires des taxanes ?

Answer 19

Réactions allergiques pouvant aller jusqu’au choc anaphylactique. Afin de réduire le risque d’hypersensibilité, les taxanes doivent être administrés avec du dexaméthasone (ou son équivalent).

Question 20

Mécanisme d’action - Rappel sur les topoisomérases I et II

Answer 20

Sous la forme sur-enroulée, la réplication et la transcription de l’ADN ne sont pas possibles.
Une séparation ponctuelle et transitoire des brins d’ADN est essentielle.
Les enzymes qui coupent puis rétablissent la liaison sur un seul brin de la double hélice sont appelées topoisomérases I
Les enzymes qui agissent sur les deux brins sont appelées topoisomérases II (parfois appelés ADN-gyrases). Ces enzymes peuvent ajouter ou supprimer des croisements.

Question 21

Décrire les Tamoxifènes

Answer 21

Les cancers du sein hormonodépendants représent 75% de tous les cancers du sein;
Le tamoxifène est le SERM le plus utilisé pour le traitement du cancer du sein hormonodépendant;
a un effet anti-estrogénique au niveau de certains organes cibles, en particulier le sein,
et un effet pro-estrogénique au niveau de l’endomètre, des os et des lipides sanguins.

Question 22

Décrire le fulvestrant

Answer 22

Le fulvestrant est plus récent et également utilisé pour le traitement du cancer du sein.
À l’opposé du tamoxifène, le fulvestrant est un antagoniste sélectif des récepteurs estrogéniques et ne possède pas d’activité agonistique.
Au contraire du tamoxifène, le fulvestrant, augmente la dégradation des récepteurs ER, d’où le terme anglais dans sa classification de Selective Estrogen-Receptor Downregulator.

Question 23

Décrire les inhibiteurs de l’aromatase

Answer 23

Chez la femme ménopausée, les estrogènes sont produits grâce à la conversion des androgènes en estrogènes.
L’aromatase, une enzyme, catalyse cette conversion.
Chez la femme ménopausée, la principale source d’aromatase est le tissu adipeux, mais aussi le foie, les muscles, les follicules pileux et les tissus mammaires.
Les inhibiteurs de l’aromatase diminuent les taux d’estrogènes endogènes en bloquant la conversion des androgènes en estrogènes.

Question 24

Quelle est l’hormone qui régule la production de testostérone

Answer 24

La LHRH
La testostérone est synthétisée sous l’influence de l’hormone lutéinisante (LH) produite par l’hypophyse, elle-même induite par la LHRH produite par l’hypothalamus de façon pulsatile (1 décharge par heure).
Agonistes:
Les analogues LHRH agonistes provoquent une augmentation transitoire de testostérone, avant de bloquer la libération de LH

Antagoniste:
Contrairement aux agonistes, le Firmagon (degarelix acétate) est un inhibiteur des récepteurs LHRH, et n’entraîne pas d’augmentation initiale de la testostérone.

Question 25

Décrire les anti-androgènes

Answer 25

La testostérone diffuse dans les cellules où, sous l’action de l’enzyme 5-a-réductase, elle est transformée en sa forme active, la dihydrotestostérone (DHT).

La testostérone circule dans le sang lié à la SHBG (sex hormone-binding globulin) et dans une moindre mesure à l’albumine sérique.

Les récepteurs androgènes (AR) sont maintenus inactifs par la HSP90. En se liant aux AR, la DHT change leur conformation, les rendant actifs

Question 26

Mécanismes d’action des anticorps:

Importance de la réponse immunitaire

Answer 26

En plus de bloquer les voies de signalisation pro-mitotiques, plusieurs anticorps provoquent l’élimination des cellules tumorales en activant le sytème immunitaire (par ADCC et CDC) et augmentent l’immunité adaptative (spécifique) anti-tumorale (i.e. elimination par les lymphocytes T).

Question 27

Récepteurs tyrosine kinase (e.g. EGFR et HER2)

Answer 27

Lorsque le ligand se fixe à un récepteur (composé de 2 unités, identiques ou non), ceci qui provoque l’auto-phosphorylation de résidus tyrosines intracellulaires (Y sur la figure). Certains récepteurs, e.g. HER2, n’ont pas de ligands et s’associent plutôt avec d’autres récepteurs (formant ainsi des récepteurs à 2 unités différentes) afin de favoriser la signalisation intracellulaire. Lorsque mutés ou sur-exprimés, les récepteurs tyrosines kinase provoquent la division cellulaire en l’absence de ligand.

Question 28

Nommer 2 familles de récepteurs tyrosine kinase

Answer 28

Les récepteurs VEGF (vascular endothelial growth factor):
Importants régulateurs de l’angiogénèse

Les HER (Human epidermal growth factor receptors):
HER1, 2, 3, 4: Le HER1 (aussi connu sous le nom EGFR) et le HER2 sont impliqués dans plusieurs types de cancer.

Question 29

Thérapies ciblées contre le EGFR

- cancer du poumon -

Answer 29

Une mutation dans le gène EGFR est souvent observé dans le cancer du poumon. Les cellules cancéreuses porteuses de la mutation sont dites EGFR positives (EGFR+) par opposition à EGFR de type sauvage.

Les ITK anti-EGFR parviennent souvent à réduire la taille des tumeurs. Mais avec le temps, les cellules cancéreuses développent souvent une autre mutation dans le gène EGFR et le médicament cesse d’agir. L’une des mutations est appelé mutation T790M.

Question 30

Thérapies ciblées contre le EGFR

- cancer colorectal -

Answer 30

EGFR est aussi une cible thérapeutique pour le traitement du cancer colorectal à l’aide d’anticorps monoclonaux anti-EGFR:

Cetuximab (Erbitux)
Panitumumab (Vectibix)

Les anti-EGFR inhibent la cascade de signalisation RAS-RAF-MEK en bloquant l’activité catalytique d’EGFR, mais ils ne peuvent pas bloquer la cascade de signalisation en présence d’un mutation RAS, qui agit en aval d’EGFR.
Les patients présentant d’emblée une mutation activatrice dans K-RAS, N-RAS ou BRAF, les traitements anti-EGFR sont largement inefficaces.

Question 31

Thérapies ciblées contre le HER2

- Cancer du sein -

Answer 31

Le HER2 contrôle une protéine située à la surface des cellules du sein qui favorise leur croissance. Il arrive qu’il y ait trop de copies du gène HER2 dans une cellule maligne mammaire. On parle alors de surexpression de la HER2. L’analyse du statut HER2 est effectuée sur toutes les tumeurs au sein lors du processus diagnostique. Si les cellules surexpriment la HER2, on dit que le cancer du sein est HER2 positif.

***Environ 25% de tous les cancers du sein sont HER2 positifs.

Trastuzumab (Herceptin)
Anticorps monoclonal le plus souvent utilisé pour traiter le cancer du sein HER2 positif.
Les femmes atteintes d’un cancer du sein infiltrant ou localement avancé peuvent recevoir du trastuzumab. On administre habituellement le trastuzumab jusqu’à 1 an à la suite de la chimiothérapie.

Question 32

Décrire les thérapies ciblées contre l’angiogénèse

Answer 32

Les tumeurs ont besoin de vaisseaux sanguins pour obtenir les éléments nutritifs et l’oxygène nécessaires à leur survie et à leur croissance. La formation de nouveaux vaisseaux sanguins est appelée angiogenèse. Les inhibiteurs de l’angiogenèse bloquent la signalisation VEGF (vascular endothelial growth factor) afin d’affamer la tumeur en interrompant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Plusieurs inhibiteurs du VEGF ou VEGFR sont utilisés, notamment pour le traitement du cancer du rein:
bevacizumab (Avastin®)
sorafenib (Nexavar®)
sunitinib (Sutent®)
pazopanib (Votrient®)
axitinib (Inlyta®)
cabozantinib (Cabometyx™)
lenvatinib mesylate (Lenvima®)

Certains de ces inhibiteurs sont aussi utilisés pour traiter le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer du foie, le cancer du pancréas et le cancer de l’ovaire

Question 33

Thérapies ciblées contre les PARP

Answer 33

Les gènes BRCA1 et BRCA2 encodent des protéines impliquées dans la la réparation de l’ADN. Les personnes porteuses d’une mutation dans BRCA1 ou BRCA2 ont un risque augmenté de développer un cancer du sein ou de l’ovaire.

Les PARP sont des enzymes aussi impliquées dans les mécanismes de réparation de l’ADN. Leurs inhibitions provoquent la persistance de cassures. Dans le cas d’une cellule normale, l’inhibition des PARP restera sans conséquence. Par contre, en cas de déficit en BRCA, l’augmentation des anomalies génomiques provoqué par l’inhibition des PARP provoque la mort cellulaire.

Question 34

Vrai ou faux, Anti-PD-1 (pembrolizumab) approuvé pour plusieurs types de cancer

Answer 34

Vrai

Question 35

Nommer 3 principaux effets secondaires des immunothérapies

Answer 35

Rash, diarrhée, pneumonitis