Médicaments anti-inflammatoires Flashcards
Objectifs du cours : comprendre et retenir
Décrire la cascade de l’acide arachidonique et son rôle dans l’inflammation et
l’homéostasie cardiovasculaire
Les signaux, cascades enzymatiques de synthèse et dégradation
Les récepteurs, leurs voies de signalisation et leurs effets biologiques
Intégrer ces informations pour expliquer en termes de mécanismes d’action les
principaux usages thérapeutiques des médicaments visant la cascade de l’acide
arachidonique
Décrire la modulation différentielle du risque cardiovasculaire par les coxibs,
aspirine et autres anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS)
Mécanismes, relation dose-effet et interactions possibles entre les AINS
Décrire les approches thérapeutiques visant à modifier la progression des maladies
inflammatoires auto-immunes
Relâche de l’acide arachidonique (A.A) **
RELÂCHE DE AA : PHOSPHOLIPASE A2 CYTOSOLIQUE (cPLA2) :
GPCR à histamine, bradykinine, angiotensine, sérotonine, ADP, etc.
Protéine Gaq -> phospholipase C -> DAG+IP3 -> b-arrestine -> ERK1/2
v Activation de cPLA2
- augmentation de [Ca2+] :
• translocation aux membranes du réticulum endoplasmique et du noyau
-Phosphorylation par ERK1/2 (sur résidu Ser-505):
- augmentation de l’activité enzymatique
***Clivage de l’acide gras insaturé en position 2 du squelette glycérol des
phospholipides membranaires
INHIBITION DE LA VOIE cPLA2 PAR LES GLUCOCORTICOÏDES
diapo 6
Les glucocorticoïdes sont de puissant inhibiteurs indirects de la
cPLA2 via au moins deux mécanismes**
VOIES D’EFFLUX DES DÉRIVÉS DE L’ACIDE ARACHIDONIQUE
Synthèse intracellulaire mais action extracellulaire (via récepteurs membranaires)
**Export des leucotriènes via MRP1 et des prostaglandines via MRP4
MRP (Multidrug resistance protein) : Transporteurs multi-spécifique d’anions organiques
Décrire l’asthme
Inflammation chronique des bronches (5% pop. US)
Composante immunitaire
-nfiltration de neutrophiles et d’éosinophiles
Hyper-réactivité bronchique
Rôle important des LTs
LTB4 :
-chimiotactisme des leucocytes (neutrophiles et éosinophiles)
LTC4, D4 et E4 : -agissent sur le récepteur CysLT1 -stimulent : • la bronchoconstriction • l’œdème pulmonaire • le chimiotactisme des leucocytes
Quels sont les traitements contre l’asthme ?
Aiguë:
Bronchodilateurs (agonistes b2-adrénergiques)
Chronique (en prévention) :
-Glucocorticoïdes
-Inhibiteurs des LTs
• Zafislukast, montelukast (Singulair): antagonistes du récepteur CysLT1
× sont utilisés en prophylaxie (prévention)
× réduisent l’hyper-réactivité bronchique (30% pop.)
× permettent de réduire les doses de glucocorticoïdes
× Ne sont pas indiqués pour le traitement aiguë de l’asthme
× Montelukast: OK chez les enfants de 6 ans et plus.
• Zileuton: inhibiteur de la 5-lipoxygénase
× Un risque hépatique en restreint l’usage / l’adoption
Note: médicaments antihistaminiques (anti-H1):
-Certaines études suggèrent un effet thérapeutique additif avec
antagonistes CysLT1
-Surtout chez asthmatiques allergiques
-pas d’usage courant
Aller voir les leucotriènes
diapos 9-10
QUELS SONT LES SITES MAJEURS DE SYNTHÈSE DES LEUCOTRIÈNES ?
OÙ SONT EXPRIMÉS LES RÉCEPTEURS ?
diapo 11
Décrire l’arthrose et l’arthrite rhumatoïde
Arthrose
Ø Dégénération du cartilage et de l’os sous-chondral
Arthrite rhumatoïde
Ø Inflammation chronique de la membrane synoviale
Production locale massive de PGs par COX-2
Ø Rôle majeur dans douleur arthritique (mais non progression de la maladie)
Traitement symptomatique (douleur, édème): Ø AINS inhibiteurs COX-1/2 non sélectifs • Problèmes d’ulcères gastriques • Problèmes rénaux Ø AINS inhibiteurs COX-2 sélectifs • On évite ces problèmes?
Traitements partiellement efficaces
Hydroxychloroquine
Ø Antimalaria ; mécanisme anti-inflammatoires mal connus ; inhibition des macrophages
Méthotréxate
Ø Inhibe la dihydrofolate réductase, une enzyme capitale dans le métabolisme de l’acide folique
Ø Inhibition de la synthèse des bases de l’ADN
Ø Relâche d’adénosine et inhibition de la prolifération / activation des lymphocytes
Ø Inhibition de la relâche de cyctokine
Leflunomide
Ø Inhibition de la synthèse des bases de l’ADN
Ø Inhibition de prolifération des lymphocytes
Biologiques inhibiteurs de cytokines
Ø Anti-TNF (1998- ) : première ligne, efficace chez 30% des patients
• Etanercept,
• Infliximab, adalimumab, golimumab,, certolizumab
Ø Anti-IL6
• Anticorps neutralisant le récepteur de IL-6 (Tocilizumab)
Ø Anti-IL1
• Anticorps neutralisant la cytokine IL-1 beta (Canakinumab)
• Peptide antagoniste du récepteur de IL-1 beta
Inhibiteurs de janus kinase- (JAK-) 1 et 2 ou JAK-3
Ø Impliqués dans transduction du signal pro-inflammatoire des cytokines
Ø Sélectifs (Ruxolitinib pour JAK1/2; Tofacitinib pour JAK3) ou non : même efficacité thérapeutique
Description des inhibiteurs de JAK
Inhibiteurs sélectifs ou non pour les sous-types de JAK : efficacité thérapeutique relativement comparable
Effets indésirables aussi comparables (peu différenciés)
Ø Baisse de neutrophiles, lymphocytes
Ø Suceptibilité aux infections opportunistes (surtout virales)
La recherche clinique se poursuit pour découvrir de nouvelles indications avec ces inhibiteurs
Décrire les isoformes de cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2)
COX-1
Ø Expression constitutive dans tous les tissus
Ø Rôles physiologiques importants :
• Production de mucus protecteur l’estomac
• Vasodilatation dans le rein défaillant
• Agrégation plaquettaire (TXA2)
COX-2
Ø Gène différent de COX-1 (63% homologie)***
Ø Expression faible / nulle sauf dans rein et systèmes nerveux / reproducteur
Ø Inductible localement par cytokines inflammatoires (IL-1, TNF) et facteurs de
croissance
Ø Pathophysiologie
• Inflammation, douleur
• Fièvre / Arthrite / Cancer (colon) / Alzheimer
Ø Adaptation
• Vasodilatation dans le rein défaillant
• Sécrétion de rénine
• Cicatrisation (y compris ulcères)
• Métabolisme osseux
• Protection vasculaire
• Fonction reproductive
Sommaire des effets des corticostéroïdes **
Lésions / inflammation: induction de gènes pour IL-1 et COX-2
IL-1: induction de gènes pour IL-1, COX-2 et PLA2
Corticostéroïdes inhibent l’expression des gènes plus haut et induisent le gène de la lipocortine, un inihiteur de la
PLA2 (interaction protéine-protéine)
diapo 23
Récepteurs aux prostaglandines
diapos 25-26
Qu’est-ce que la fièvre ? Et son mécanisme ?
Réajustement à la hausse du thermostat corporel
Mécanisme de l’effet pyrétique (pyros = feu) :
Ø Production de cytokines inflammatoires (IL-1, TNF-a)
Ø Induction de l’expression de COX-2 (tronc cérébral)
Ø Synthèse de PGE2
Ø Activation des récepteurs EP3 (centres thermorégulateurs)
Ø Augmentation de l’output adrénergique
• Augmentation du tonus musculaire
× production de chaleur accrue
• Vasoconstriction sous-cutanée
× réduction de la déperdition de chaleur
Inhibition de la fièvre : effet anti-pyrétique
Décrire les salycilates (2 mécanismes d’action)
Ø Groupe structurellement hétérogène
Ø Diffèrent dans leur profil anti-inflammatoire/analgésique/antipyrétique
Ø Effet commun: inhibition réversible des COX par le groupement salicylate
(IMPORTANT: l’aspirine comporte un principe actif additionnel)
Le salicylate le plus connu : l’aspirine® (acide acétylsalicylique)
Ø Consommation annuelle mondiale : 40K tonnes (50-120 milliards de comprimés)
Ø Inhibition réversible des COX par métabolite salicylate (comme les autres salicylates)
Ø Inhibition irréversible des COX par acétylation d’un résidu sérine dans le site actif de
COX-1 ou COX-2 (seulement l’aspirine!)
