Cibles des médicaments Flashcards
Qu’est-ce qu’une cible thérapeutique ?
Une entité moléculaire importante pour un processus pathologique et dont l’activité peut être modulée à l’aide d’une molécule chimique ou biologique.
La cible représente la base moléculaire du mécanisme d’action
Quels sont les 2 types de cibles thérapeutiques possible ?
Ø Causale, i.e. à l’origine de la pathologie (disease modifying)
• La cause de la maladie est l’infection à Helicobacter Pylori
• La cible thérapeutique visée par clarithromycine est une compsante
vitale de de H. Pylori: la sous-unité 23S de l’ARNr
Ø Accessoire (non causale) mais nécessaire pour développement du
syndrome
• Récepteur H2 de l’histamine
• Pompe à proton
• Acide gastrique (HCl)
L’ÉTIOLOGIE (L’ENSEMBLE DES CAUSES ET FACTEURS)
D’UNE MALADIE PEUT ÊTRE D’ORIGINE
_________, ____________ OU UNE COMBINAISON DES DEUX
génétique et environnementale
Définir les 3 composantes : maladie monogénique, maladie polygénique et maladie d’origine environnementale.
Maladies monogéniques : ~4 000 maladies humaines
Ø Cause bien définie mais pas nécessairement de traitement disponible
Ø Hypercholestérolémie familiale (statines); hémophilie (facteur VIII i.v.), maladie de
Huntington (…), fibrose kystique (…), cancers
Maladies polygéniques : la majorité des maladies
Ø Souvent avec composante environnementale
Ø Hypertension, diabète, asthme, obésité, troubles affectifs, cancers
Ø La schizophrénie: associée à 1000 variants génétiques rares (aucun majeur)
Maladies d’origine environnementale
Ø Pathogènes infectieux, lésions tissulaires chimiques, immunologiques
Ø Atteintes épigénétiques, cancers
Ø Composante génétique jamais complètement absente
Donner la définition d’un signe, d’un symptôme et d’un syndrome.
Signes : mesurés par le soignant
Symptômes : perçus par le patient
Syndrome : ensemble de signes et symptômes
Les signes peuvent être : (5)
Ø peu ou pas manifestes
• Hypertension, maladie d’Alzheimer (phase précoce)
Ø cycliques
• Sclérose en plaque, malaria
Ø peu spécifiques
• SIDA (multiples infections)
Ø variables d’un malade à l’autre
• Causes environnementales ou génétiques (gènes modulateurs secondaires)
Ø Causés par des défauts génétiques différents (même si le
syndrome clinique est unique)
• Hypertension essentielle, schizophrénie, fibrose kystique
• Ces différences sont subtiles et peu exploitées en clinique
Quels sont les 3 critères pour valider une cible causale ?
1- L’altération est-elle présente au bon endroit, au bon moment chez l’individu malade ?
2- L’introduction de l’altération cause-t-elle une induction de la maladie ?
3- Le retrait de l’altération entraine-t-elle la prévention/guérison de la maladie ?
Un ptit résumé des cibles
v Comprendre la condition clinique à traiter
Ø Quelles sont les symptômes, les causes et mécanismes
moléculaires ?
v Identifier une cible thérapeutique
Ø Un médicament devrait viser quel gène, protéine ou composant
biologique?
Ø La cible est-elle vraiment impliquée dans le processus
pathologique?
v Valider la cible thérapeutique
Ø La cible est-elle exprimée au bon endroit, au bon moment (lien
structurel) ?
Ø En modulant la cible à la hausse ou à la baisse, est-ce qu’on
module aussi la maladie (lien fonctionnel)?
Définir la sélectivité d’une molécule pour une cible
Interaction avec une cible précise et interaction minimale avec cibles apparentées
Ma molécule est hautement sélective pour ma cible !
C’est bien car son action est “propre”, i.e. moins à risque d’agir sur des cibles (en induisant
des effets) secondaires…
Quels sont les différents mécanismes de toxicité ? (4)
Via cible primaire
Ø associé à l’effet thérapeutique; entraine une toxicité limitant la dose (dose
limiting toxicity : DLT); fréquent en chimiothérapie anticancéreuse
Ø associé à une surdose entrainant un excès d’effet pharmacologique (warfarine)
Via une ou plusieurs cibles secondaires (problème de sélectivité)
Ø antipsychotiques
Via réactivité chimique non-spécifique
Ø Formation d’adduits, déplétion de défenses anti-oxidantes
Implique médicament d’origine ou ses métabolites
Le risque est proportionnel à ______
L’exposition
L’exposition est proportionnelle à : (2)
la dose et la durée
Quelles sont les qualités d’un bon candidat thérapeutique ? (5)
Aspects pharmacodynamique (PD):
Ø Bonne compréhension de la relation structure – activité sur la cible
• Sélectivité, affinité
Ø Preuve de mécanisme (efficacité chez l’animal)
Aspects pharmacocinétique (PK):
Ø Déterminer le profil PK en prévision de l’administration chez l’humain
Ø Propriétés physico-chimiques permettant une bonne biodisponibilité in vivo (bon profil ADME).
• Bonne perméabilité (tests cellulaires in vitro, modèles animaux)
• Distribution au site d’action désiré
• Stabilité métabolique adéquate
× Bonne connaissance des voies métaboliques (enzymes, polymorphismes)
× Faible risque d’interaction médicamenteuse (compétition pour cytochromes P450 ?)
× Pas de métabolites trop réactifs
• Ne dépend pas d’une seule voie métabolique / organe d’élimination
• Solubilité aqueuse adéquate pour la formulation prévue
Relation PK – PD : bien caractérisée
Aspects toxicologiques :
Ø Identifier les effets indésirables potentiellement pertinents chez l’humain
• On veut voir les effets indésirables chez l’animal !
Optimisation intégrée
Ø Parmi les centaines d’analogues du lead, y en a-t-il plus efficaces, mieux absorbés, moins toxiques?
STRATÉGIES DE DÉCOUVERTE DE MÉDICAMENTS
diapo 27
Définir les HIt et les LEAD
HIT (positif, touche):
Ø Molécule ayant montré une affinité minimale (< ~100 uM) envers la cible dans un test
initial
LEAD (tête de série, prototype):
Ø Série chimique biologiquement active dont les propriétés physico-chimiques,
biologiques et pharmacologiques peuvent être optimisées pour mener à un candidat
thérapeutique grâce à
• un programme de chimie médicinale,
• un profil d’activité biologique reproductible (tests secondaires, modèles in vivo, ADMET)
• des relations structure-activité bien définies.
