Médicaments et troubles métaboliques Flashcards
Quels sont les deux tissus principaux du pancréas
Ø Les Acini, sécrètent des sucs digestifs dans le duodénum
Ø Les îlots de Langerhans, hautement innervés et
vascularisés
Quels sont les 5 types cellulaires des ilots de Langerhans ?
v Cellules alpha (25%): sécrètent le glucagon
v Cellules bêta (60%): sécrètent l’insuline
v Cellules delta (10%): sécrètent la somatostatine
v Cellules PP: sécrètent le polypeptide pancréatique
v Cellules epsilon: sécrètent la ghréline
Par quoi est sécrétée l’insuline ?
Secrétée par les cellules β des îlots de Langerhans du pancréas
Quelles sont les voies métaboliques de l’insuline ? (4)
vInhibe la production hépatique de glucose
vFavorise la captation du glucose par les cellules musculaires et les tissus
périphériques
vAugmente le stockage du glucose sous forme de glycogène (foie, muscle)
vAugmente la lipogenèse (stockage du glucose sous forme de gras dans le
tissu adipeux) et inhibe la lipolyse
Pharmacologie de l’insuline
Plusieurs substrats phosphorylés par le récepteur à
l’insuline
• Shc et Gab-1 associés à l’activation de MAP kinase
• IRS (Insulin Receptor Substrate) associé à l’activation de la
phospho-inositide 3-kinase (PI3-K)
• la PI3-K phosphoryle des phospho-inositides (PI) en position 3
• ces produits (PIP3) activent des protéines kinases (PKB, PDK1)
• Ces dernières kinases favorisent la translocation de
vésicules contenant des transporteurs de glucose,
GLUT4
• l’augmentation du nombre de GLUT4 à la surface des cellules
augmente de beaucoup le transport de glucose dans les cellules, ce
qui diminue la concentration de glucose dans le sang
Quel est l’influence de l’insuline sur le foie, les muscles et les tissus adipeux ?
Inhibe la néoglucogénèse (glycogénolyse) dans le foie
Elle favorise la captation du glucose dans les muscle
Dans les tissus adipeux, elle inhibe la lipolyse (acide gras) et favorise la lipogenèse (production de lipides à partir du glucose)
Quelle est l’hormone impliqués dans l’homéostasie du glucose ?
Le glucagon :
Hormone hyperglycémiante (propriétés antagonistes de l’insuline)
• Secrétée par les cellules α des îlots de Langerhans du pancréas
• Voie du glucagon
vAugmente la production hépatique de glucose (glycogénolyse et
gluconéogénèse)
vAdipocytes et cellules musculaires dépourvues de récepteurs au glucagon.
Quel est le seul organe sur lequel le gucagon agit ?
Le foie
Décrire le diabète de type 1 et de type 2
• Diabète de type 1
• Diabète juvénile
• Maladie auto-immune
• Destruction des îlots β de Langerhans secrétant l’insuline
• Diabète de type 2
• Diabète adulte
• Résistance à l’insuline dans certains tissus cibles tels que le
foie, le muscle et les tissus adipeux
• Diminution de la sécrétion de l’insuline
• Troubles du métabolisme lipidique et protéique (syndrome
métabolique)
Quelles sont les conséquences du diabètes ?
• Hyperglycémie : symptomes aiguës et désordres métaboliques • Hyperglycémie prolongée : complications chroniques pouvant conduire à Ø Rétinopathie diabétique Ø Neuropathie diabétique Ø Néphropathie diabétique Ø Maladies cardiovasculaires
Définition du syndrome métabolique
Ensemble de facteurs qui met la personne à risque élevé de développer le
diabète de type 2 et les maladies cardiovasculaires.
• 3 facteurs ou plus = syndrome métabolique
• Glucose à jeûn (5,6 mmol/L ou plus)
• Pression arterielle (130/85 mmHg ou plus)
• Triglycérides (1,7mmol/L ou plus)
• HDL (bon cholestérol) (moins que 1,0 mmol/L chez les hommes et 1,3 mmol/L
chez les femmes)
• Obésité abdominale (tour de taille plus que 102 cm (40 inches)
chez les hommes et plus que 88 cm (35 inches) chez les
femmes)
Quels sont les stimulants de la sécrétion d’insuline ?
Glucose • Autres stimulants • Acides aminés : lysine et arginine • Acides gras et corps cétoniques • D’autres hormones • Modulateurs importants : incrétines
Mécanisme de sécrétion de l’insuline ***
Aller voir diapo 26 !!
Quels sont les évènements métaboliques lors du mécanisme de sécrétion de l’insuline ?
Évènements métaboliques • Pénétration du glucose dans la cellule ß par les transporteurs GLUT1 • Phosphorylation par une glucokinase • Métabolisme avec synthèse d'ATP • Augmentation de la concentration d’ATP
Quels sont les évènements membranaires lors du mécanisme de sécrétion de l’insuline ?
- Évènements membranaires
- Fermeture des canaux potassiques ATP-dépendants
- Arrêt de l’entrée de potassium
- Dépolarisation de la membrane
- Ouverture des canaux calcium voltage-dépendants
- Stimulation de l’exocytose
- Sécrétion d’insuline.
Quelles sont les 6 classes d’hypoglycémiants oraux ? *
• Les biguanides
• Les glitazones
• Les insulinosécretagogues
Les sulfonylurés
Les glitinides
• Les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase
• Les incrétines (analogues de GLP-1 et inhibiteurs de la DPP-4)
• Les inhibiteurs de SGLT-2 (nouvelle classe)Définir les biguanides (metformine) et leur mécanisme d’action
• Inhibiteurs modérés du complexe 1 de la chaîne respiratoire qui
altère la balance énergétique cellulaire.
• Réduction de la disponibilité en ATP et l’élévation de l’AMP
cellulaire induisent une inhibition de la production de glucose par
carence énergétique et inhibition allostérique de la fructose-1,6- biphosphatase.
• Activation de l’AMPK (AMP-activated protein kinase) par
l’augmentation du rapport AMP/ATP conduit à une réduction de la
lipotoxicité et à une amélioration de la sensibilité à l’insuline (via la
diminution de la lipogenèse et l’activation de la β-oxydation)
• Réduction de la gluconéogenèse hépatique entraînant une baisse
de la production hépatique de glucose, anormalement élevée au
cours du diabète de type 2.
Définir les glitazones/ thiazolidinédiones
Agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARγ (récepteurs
activateurs de la prolifération des peroxisomes).
• Ils réduisent l’insulinorésistance périphérique (tissus adipeux,
muscle squelettique, foie).
Agissent sur les PPAR gamma-Formation des hétérodimères avec les récepteurs rétionoiques RXR-Différenciation adipocitaire, STOCKAGE DES AG ET TG DANS LES TISSUS ADIPEUX** et effet anti-inflammatoire
Effets secondaires des glitazones
• Augmentent le poids corporel
• Responsables de la réduction de la masse osseuse
• Augmentent le risque d’insuffisance cardiaque
• Rosiglitazone (Avandia ®) retiré du marché à cause des effets
néfastes cardiovasculaires
Définir les sulfonulyrés (insulinosécretagogues) et leur mécanisme d’action
• Sulfamides hypoglycémiants • Activent la sécrétion d’insuline en se liant aux récepteurs SUR1 • Fermeture du canal K+-ATP • Dépolarisation de la membrane • Ouverture du canal calcique • Exocytose des granules d’insuline
Définir les glitinides (insulinosécretagogues) et leur mécanisme d’action
- Répaglinide (Novonorm ®) et Natéglinide (Starlix ®)
- Même mécanisme d’action que les sulfonylurés
- Liaison sur les canaux K+-ATP (site adjacent)
- Effets rapides (sécrétion rapide d’insuline)
- Courte durée d’action
Définir les inhibiteurs de l’a-glucosidase
• Acarbose (Glucobay ®), Miglitol (Diastabol ®)
• Ralentissement et réduction de l’absorption intestinale
du glucose
• Baisse de glycémies postprandiales
• Utilisés pour légère hyperglycémie postprandiale
• Effets secondaires
• Troubles digestifs
• Douleurs abdominales…
Définir les incrétines et leur mécanisme d’action
Hormones libérées dans le sang
• Suite à l’ingestion d’un repas
Au nombre de 2
• GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)
• Sécrété par les cellules L du jéjunum et de l’iléon
• Sécrétion stimulée par le glucose
• GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)
• Sécrété par les cellules K du duodénum
• Sécrétion stimulée par le glucose et les acides gras
GLP-1 et GIP
• Stimulent la sécrétion d’insuline
• limitent la sécrétion de glucagon•
GLP-1
• Ralentit la vidange gastrique
• Stimule la satiété perte de poids progressive
• Régule le taux de sucre dans le sang lorsque celui-ci est trop élevé
Chez les patients diabétiques de type 2
• La sécrétion de GLP-1 est diminuée
• Les effets du GIP sont limités
Quels sont les effets des incrétines ?
But : prolonger l’effet de GLP-1 de 2 manières
• Analogues synthétiques de GLP-1 (Exenatide, Liraglutide)
• Inhibiteurs de la DPP-4 (Sitagliptin et Saxagliptin)
Association avec Métformine ou autre Rx
Contre-indication pour les patients avec
troubles gastro-intestinaux
Définir les inhibiteurs de SGLT-2 et leur mécanisme d’action
• Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2
• Nouvelle approche thérapeutique du diabète : permet
d’augmenter l’élimination du glucose dans l’urine
• Les sodium-glucose cotransporteurs «SGLTs» favorisent
activement le passage du glucose transmembranaire contre
un gradient de concentration et requièrent donc de l’énergie.
Il existe six sous-types de SGLT, mais seuls les SGLT1 et les
SGLT2 sont présents dans l’intestin et les reins
• La grande majorité (90%) du glucose filtré est réabsorbé
dans la partie initiale (S1) des tubules proximaux via des
SGLT2, des transporteurs à haute capacité et faible affinité.
Résumé des agent hypoglycémiants oraux et de leur mécanisme
diapo 48-49
Quels sont les 3 facteurs qu’il faut contrôler avec les médicaments données aux diabétiques ?
- la glycémie
- La pression artérielle
- Le taux de cholestérol
Définir ce qu’est la dyslipidémie
• Concentrations anormalement élevée de
lipides (triglycérides, cholestérol, acides gras)
• Taux significativement élevés de triglycérides
• Niveaux élevés de cholestérol non-HDL
• Bas niveaux d’HDL-C (bon cholestérol)
• Augmentation des niveaux de LDL-C (mauvais
cholestérol)
• Augmentation des risques d’athérosclérose et
de maladies cardiovasculaire
Quelles sont les deux classes de médicaments hypolipidémiants ? **
Médicaments agissant sur la résorption du
cholestérol
• Produits chélateurs des acides biliaires (résines)
• Inhibiteurs du transporteur membranaire «Niemann–PickC1-like-1»
(NPC1L1)
Médicaments agissant au niveau du métabolisme des lipoprotéines • Statines (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase) • Acide nicotinique • Fibrates • Huile de poissons
Définir les produits chélateurs des acides biliaires (résines)
**• Fixent les acides biliaires dans la lumière intestinale et
empêchent leur réabsorption dans le jéjunum.
• Excrétion des acides biliaires est augmentée jusqu’à 10 fois
avec la prise de cholestyramine.
• Augmentation du catabolisme du cholestérol et diminution de
sa résorption digestive.
• Diminution de la concentration intra-hépatocytaire de
cholestérol.
• Augmentation du nombre des récepteurs membranaires de
LDLR ce qui induit l’augmentation de la captation des
lipoprotéines LDL par les hépatocytes.
• Réduction des concentrations plasmatiques de LDL
**• Effets indésirables: constipation et sensation de
ballonnement
Définir les statines (inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase)
• l’HMG CoA réductase (3-hydroxy 3-méthyl-glutaryl coenzyme A
réductase) : enzyme clé de la synthèse endogène du cholestérol
au niveau cellulaire.
• Action prédomine au niveau des hépatocytes.
• La diminution de la synthèse de cholestérol stimule l’expression
du gène des récepteurs au LDL** par la levée du rétrocontrôle
négatif exercé par le cholestérol intracellulaire.
• L’augmentation de la synthèse des récepteurs aux LDL entraîne
une augmentation de la captation des LDL plasmatiques et de
leur catabolisme par les cellules, et donc une diminution du taux
de LDL circulantes.
Définir l’acide nicotinique et son mécanisme d’action
• Vitamine hydrosoluble, transformée dans l’organisme en
amide, incorporé dans le nicotinamide-adénine-nucléotide
(NAD).
• Excrété dans les urines inchangé ou sous forme de
nicotinamide.
• Diminue les taux plasmatiques de VLDL et de LDL chez
les patients hyperlipidémiques par diminution de la
sécrétion des VLDL.*
• Echange des ions chlore pour des acides biliaires qui sont
ainsi fixés et non recyclés
Définir les fibrates et leur mécanisme d’action
• Les fibrates diminuent les triglycérides par l’activation de PPAR
alpha (stimulent le gène de la lipoprotéine lipase).
• Diminution de la concentration des lipoprotéines de très faible densité
(VLDL) et augmention du transport inverse du cholestérol.
• Stimulation de l’expression des gènes des Apo A1 et A2** (composant
essentiels des HDL dont la synthèse est alors favorisée)
• Ces médicaments corrigent la structure des LDL, qui sont anormales
chez les patients dyslipidémiques (plus athérogènes).
