Pharmaco des antihistmainuqr Flashcards
Pharmacologie de l’histamine (C quoi et role)
Important médiateur dans les réactions allergiques immédiates et les réactions inflammatoires
Rôle important dans la régulation de la sécrétion d’acide gastrique
Neurotransmetteur (NT) et neuromodulateur dans le SNC
Pharmacologie de l’histamine (formé où et par qui)
Formée par décarboxylation de l’acide aminé « histidine » par l’enzyme L-histidine décarboxylase
Site principal de synthétisation et stockage d’histamine sous forme de granules au niveau périphérique : mastocytes (tissus) et basophiles (sang)
Autres sites de production d’histamine : ex: muqueuse gastrique et neurones du SNC
Pharmacologie de l’histamine (relaché de où)
Relâchée des mastocytes par plusieurs mécanismes:
◦ Immunologique : + important (diapos 7 à 11)
◦ Agents pharmacologiques, aliments ou autres (diapo 12)
◦ Froid, soleil, dommage cellulaire non-spécifique (ex: stress thermique ou mécanique (se gratter la peau, se frotter les yeux))
Pharmacologie de l’histamine (effet suit a relachemetn)
Suite à des stimulations répétées (pharmacologiques ou immunologiques), l’effet devient de - en - intense à mesure que réserves d’histamine s’épuisent des mastocytes
◦ Explication : taux de renouvellement des réserves d’histamine est lent (des semaines avant de retourner au niveau normal)
Phase de réactivité comprend 2 phases
immédiate et tardive (pariat plus gors plsu éparpillé)
Phase immédiat de la réactivité
Phase immédiate :
◦ Débute qq secs à mins après 2e contact avec allergène
◦ Causée par libération d’histamine (principal médiateur) et d’autres médiateurs des mastocytes (ex: PG, FAP, LT, cytokines pro-inflammatoires)
Phase tardive de la réactivité
Phase tardive :
◦ 2e réponse inflammatoire
◦ Survient 4-9h après introduction de l’allergène
◦ Causée par recrutement de d’autres effecteurs inflammatoires (ex : neutrophiles, éosinophiles, basophiles, lymphocytes T, macrophages) par les médiateurs pro-inflammatoires provenant des mastocytes
Effets de l’histamine sur l’organisme( Système cardiovasculaire)
- ↑ perméabilité capillaireœdème
Stimulation récepteurs H1 (veinules post-capillaires) contraction des cellules endothélialesperturbation jonctions interendothélialesfuite de fluides/protéines dans tissus périvasculaires
-Vasodilatation par activation des :
RécepteursH1:
Vasodilatation rapide et de courte durée
+ forte affinité pour histamine
RécepteursH2:
Vasodilatation lente et + soutenue
+ faible affinité pour histamine donc effet apparaît à dose + élevée d’histamine - ↓ tension artérielle (effet vasodilatateur direct de l’histamine)
-Effets inotropes et chronotropes positifs (majoritairement par H2)
↑ FC : par effet chronotrope+ ET par tachycardie réflexe (vs. hypotension)
-Flushing, sensation de chaleur et céphalées (causés par vasodilatation)
Effets de l’histamine sur l’organisme (Système respiratoire)
◦ Bronchoconstriction (H1), particulièrement chez asthmatiques
Effets de l’histamine sur l’organisme (Système nerveux (H1))
◦ Neurotransmetteur (NT) dans SNC :
Contrôlerait fonctions cérébrales supérieures et homéostatiques (ex: régulation du cycle veille-sommeil, cognition, mémoire, température corporelle, etc.)
◦ Stimule terminaisons nerveuses sensorielles (spécialement douleurs et démangeaisons)
Effets de l’histamine sur l’organisme (Système GI)
Quantité élevée d’histamine peut causer diarrhée due à la contraction des muscles lisses intestinaux (H1)
Effets de l’histamine sur l’organisme (Glandes exocrines)
↑ sécrétions gastriques (H2) ainsi que salivaires, lacrymales, nasales et des voies respiratoires (H1)
Effets de l’histamine sur l’organisme (Peau (H1 et H2))
Phénomène de « triple réponse » (ex : si histamine est injectée par voie intradermique) :
◦ Tache rouge localisée autour du site d’injection en qq secondes
- Effet vasodilatateur de l’histamine
◦ Papule œdémateuse au site d’injection
-Capacité de l’histamine à ↑ perméabilité capillaire
◦ Rougeur + brillante («flare»), > 1 cm autour de tache rouge d’origine, qui se développe + lentement
- Histamine stimule récepteurs des terminaisons nerveuses sensorielles (via réflexe axonal)cause dilatation artériolaire avoisinante
◦ Prurit et douleur peuvent accompagner ces effets
-Via stimulation des terminaisons nerveuses sensorielles
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques (les récepteur présent)
Histamine exerce son action biologique en se liant aux récepteurs de l’histamine :
◦ 4 sous-types : H1, H2, H3 et H4
Sous-type de récepteur+distribution +mécanisme post-récepteur
H1 Muscle lisse, endothélium, cerveau Gq/11, augm IP3, DAG H2 Muqueuse gastrique, muscle cardiaque, mastocytes, cerveau, endothélium Gs , augm AMPc H3 Présynaptique : cerveau, plexus myentérique, autres neurones Gi , diminu AMPc H4 Eosinophiles, neutrophiles, lymphocytes T CD4 Gi , diminu AMPc
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques
Ce qui diffère la structure de H1 et H2
◦ H1 : + étroitement reliée aux récepteurs muscariniques
◦ H2 : + étroitement reliée aux récepteurs 5-HT1
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques H2 f(x)
H2 (1972) :
◦ Activation par histamine permet sécrétion d’acide
gastrique
◦ Rôle au niveau de la vasodilatation dans la réaction allergique
H3 où exprime
H3 (1983) :
◦ Exprimés majoritairement au SNC, et dans moindre mesure a/n périphérique (tractus GI, système CV et voies respiratoires)
◦ Extrémité présynaptique : auto-récepteurs sur neurones histaminergiques et hétéro-récepteurs sur neurones non- histaminergiques
H3 comme agoniste
◦ Agoniste (histamine) : inhibe la relâche de NT (NE, GABA, DA, Ach) et la biosynthèse d’histamine dans neurones présynaptiques
H3 comme antagoniste
Agoniste inverse (anti-H3) : ↑ relâche d’histamine et de NT (NE, GABA, DA, Ach) dans cerveau
H3 effet mécanisme
◦ Pourrait avoir effets sur cognition, faim, cycle veille/sommeil, etc.
◦ Rôle d’un agoniste inverse est à l’étude dans plusieurs pathologies (ex: épilepsie, schizophrénie, TDAH, alzheimer, narcolepsie, allergie, etc.)
◦ Anti-H3 pourrait causer vasoconstriction de muqueuse nasale (↑ NE) et donc améliorer congestion nasale avec un anti-H1 (à l’étude)
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques
H4
Retrouvés principalement dans cellules d’origine hématopoïétique (ex: éosinophiles, mastocytes, monocytes, neutrophiles, lymphocytes)
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques
H4 (comme agonsite et agonist einverse)
◦ Agoniste (histamine) : favorise l’accumulation de cellules inflammatoires au site de la réaction allergique de plusieurs façons
◦ Agoniste inverse : pourrait bloquer ces effets, donc avoir un rôle entre autres dans maladies inflammatoires (ex: asthme, rhinite allergique, prurit, douleur inflammatoire)
Indications potentielles prometteuses pour les ligands des récepteurs H3 et H4 (Aucun ligand sélectif pour récepteurs H3 ou H4 n’est actuellement commercialement disponible au Canada, mais grand intérêt de recherche pour leur potentiel thérapeutique)
H3: shcizophrenie,epilepsy, tourble de sommeil, Ad/ADHD, migraine,obesité
Les deux: Cacner,allergie, douleur neuropathique
H4: ischémie, inflammation aigu, inflammation des intestins, rehumatoid arthrite, pruritus, asthme
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques (lieu)
Récepteurs à 7 régions transmembranaires couplés aux protéines G (RCPG)
Pharmacodynamie : récepteurs histaminergiques (stimulation et effet quand activer)
Stimulation d’un RCPG par un agoniste entraîne un changement de conformation du récepteur et permet l’activation au niveau intracellulaire de protéines G (échange GDP/GTP).
Une fois activées, les protéines G agissent à leur tour sur différents effecteurs responsables d’effets intracellulaires.
Signalisation intracellulaire (étape)
-Ligand active récepteur
-Cahngement de conformation et activstion de la protéine G
-quii va agir sur le récepteur phospholipase C
-qui va cliver la Phosphatidyl-inositol-4,5-
disphosphate
-pour fomrer le IP3( Inositol trisphosphate) etle
DAG (Diacylglycérol)
-Ip3 vont sur canaux plamsique du RE force calicum vers mileur intrac cell (augm [])
-Ca va se joindre a plusieru cell comme Calmoduline
CAractéristique de récepteur H1
Récepteurs H1 : effecteur = phospholipase C (PLC)
Fonction de l’IP3
IP3 se lie sur canaux calciques du réticulum endoplasmique permettant ↑[Ca2+]i :
Ca2+ se lie à calmoduline et ce complexe peut activer plusieurs enzymes (ex: AMPc et GMPc phosphodiestérase, phospholipase A2, certaines ATPases, oxyde nitrique synthétase, etc.)
Fonction de DAG
DAG est un activateur de la protéine kinase C (PKC)
PKC permet phosphorylation de certaines protéines intervenant dans transmission synaptique, différenciation cellulaire, etc.
Effet de l’élevation de la [Ca] intracell
Élévation de [Ca2+]i Ca2+ se lie avec calmoduline ce complexe active l’oxyde nitrique synthétase (eNOS) dans cellules endothélialesformation d’oxyde nitrique (NO)NO diffuse dans le muscle lisse vasculaireaugmente le GMPccause vasodilatation
(carré =flèche vers droite)
Pharmacologie des antihistaminiques
Les anti-H1 sont divisés en 2 générations :
◦ 1ère génération (non-sélectifs, donc se distribuent au SNC et causent de la sédation)
◦ 2e génération (sélectifs a/n périphérique)
Pharmacologie des antihistaminiques
Diff entre gne 1 et 2 de antihistamoinque
Aucune différence cliniquement significative n’a été démontrée en terme d’efficacité entre les 2 générations
Différents anti-H1 de 1ère génération semblent avoir efficacité clinique similaire entre eux. Même constatation pour ceux de 2e génération.
Pharmacologie des antihistaminiques
Où agissemtn les anti-H1
Anti-H1 agit principalement au niveau du récepteur H1 (action négligeable au récepteur H2 et peu d’action au récepteur H3)
Pharmacologie des antihistaminiques
Où agissent les anti H1 de gewn 1 et 2
Anti-H1 de 1ère gén. agissent au niveau des récepteurs H1, mais également peuvent agir au niveau de :
◦ Récepteurs muscariniques
◦ Récepteurs sérotoninergiques ◦ Récepteurs α-adrénergiques
◦ Canaux ioniques cardiaques
Anti-H1 de 2e gén. sont + spécifiques que 1ère gén. pour récepteurs H1, donc causent moins d’effets secondaires
Pharmacologie des antihistaminiques
Qund sont-il sefficae
Anti-H1 est + efficace lorsque pris avant l’exposition à l’allergène, sinon l’histamine a déjà commencé à s’implanter au niveau des récepteurs H1
◦ Tx continu à long terme est + efficace que tx prn
Pharmacologie des antihistaminiques
effet des antiH1
Même si récepteurs H1 seraient tous bloqués, d’autres médiateurs de l’inflammation sont impliqués, donc soulagement complet des sx ne peut avoir lieu chez tous les pts
Anti-H1 n’ont pas même effet pour chaque pt, puisqu’un pt ne répondant pas à un anti-H1 peut répondre favorablement à un autre
Pharmacologie des antihistaminiques (type de récepteur et activité)
Anciennement : antagonistes des récepteurs H1
Maintenant : agonistes inverses des récepteurs H1
Pourquoi ?
Récepteurs H1 activent spontanément leurs messagers intracellulaires sans nécessiter obligatoirement l’action d’un agoniste
Activité spontanée ou « activité constitutive» = équilibre dynamique entre 2 conformations du récepteur, soit :
◦ Actif (production de seconds messagers intracellulaires) ◦ Inactif (pas de signalisation intracellulaire)
degré de stimulation d‘un récepteur H1 au niveau d’un tissu dépend de quoi?
l’équilibre entre les concentrations d’histamine et d’anti-H1 dans ce tissu
Pharmacologie des antihistaminique
compétition
Anti-H1 compétitionne avec l’histamine pour le récepteur H1
Pharmacologie des antihistaminique
liaison
Liaison de l’anti-H1 sur récepteur H1 empêche la liaison de l’histamine et bloque ainsi la réponse histaminique
◦ Anti-H1 n’affecte pas la synthèse ni le métabolisme de l’histamine
1ère gén. : liaison avec récepteur est facilement réversible et peut être déplacé par taux élevé d’histamine (donc effet + court)
2e gén. : liaison aussi réversible, mais se dissocie lentement du récepteur et n’est pas déplacé facilement par l’histamine (donc effet prolongé)
Effets des anti-H1 sur l’organisme
Prédictibles (car contraire aux effets de l’histamine)
Inhibent effet vasodilatateur rapide médié par récepteurs H1 sur les cellules endothéliales (↓ vasodilatation donc ↓ hypotension)
◦ Vasodilatation résiduelle est due aux récepteurs H2, donc anti-H2 pourrait modestement supprimer cet effet
Bloquent fortement l’↑ de la perméabilité capillaire et ainsi la formation d’œdème
Effets des anti-H1 sur l’organisme
Inhibent partie importante de la constriction des muscles lisses respiratoires (↓bronchoconstriction)
↓ action de l’histamine sur terminaisons nerveuses, incluant « flare » de la triple réponse et prurit
Auraient des effets anti-inflammatoires :
◦ En bloquant effet de l’histamine qui contribue à la progression de la réponse allergique/inflammatoire par la sécrétion de molécules pro-inflammatoires
◦ Et par plusieurs autres mécanismes…
Effets des anti-H1 sur l’organisme (prodcution et effet
↓ production de sécrétions des glandes exocrines, mais efficacité variable (ex: ↓ sécrétions salivaires, lacrymales, nasales et des voies respiratoires)
◦ Propriétés anticholinergiques pourraient aussi contribuer à ↓ sécrétions des glandes innervées par système cholinergique
Certains ont activité anesthésique locale (blocage des canaux sodiques)
◦ [ ] requises pour cet effet sont + élevées
Classe sdes anti-H1 de Gen I
- Éthanolamines
- Éthylènediamines
- Alkylamines
- Pipérazines
- Phénothiazines
- Pipéridines
Antihistaminiques de 2e génération
- Pipérazines
- Pipéridines
- Autres (Olopatadine, Doxépine, Azélastine)
1ère génération : Éthanolamines
Effets anticholinergiques +++
Sédation +++
Peu d’effets gastro-intestinaux
Action antiémétique
Dimenhydrinate est un sel de diphenhydramine (contient ≈ 53-55,5% de diphenhydramine)
(Dimenhydrinate est légèrement moins sédatif que diphenhydramine, car composé de 8-chlorothéophylline, qui a un effet stimulant au niveau du SNC.)
1ère génération : Éthylènediamines
Anti-H1 les + spécifiques
◦ Donc effets anticholinergiques faibles Effets sédatifs faibles
Effets GI assez fréquents
1ère génération : Alkylamines
Parmi les anti-H1 les + puissants
Effets anticholinergiques modérés
Effets sédatifs faibles à modérés selon l’agent
Stimulation du SNC est + fréquent
1ère génération : Pipérazines
Effets anticholinergiques modérés
Sédation modérée à élevée
Hydroxyzine : utilisé pour allergies cutanées, prurit et comme sédatif, anxiolytique et antiémétique
Méclizine a été utilisé principalement pour traiter mal des transports et vertiges
1ère génération : Phénothiazines
Forte activité anticholinergique
Sédation +++
Effets GI minimaux
Propriétés antiémétiques et sédatives
Antagoniste du récepteur α-adrénergique
Antidopaminergique central faible (peut causer sx extrapyramidaux)
1ère génération : Pipéridines
Effets anticholinergiques modérés
Effets sédatifs faibles
Possède des effets antisérotoninergiques (anti-5-HT)
◦ Peut ↑ appétit
2e génération : Pipéridines
Très spécifiques pour récepteur H1
◦ Activité anticholinergique non significative
Pénètre pauvrement au SNC
Peu d’effets secondaires
Fexofénadine : métabolite actif de terfénadine Desloratadine : métabolite actif de loratadine
2e génération : Pipéridines
Terfénadine et astémizole (retirés du marché)
◦ Risque d’arythmies parfois mortelles par allongement de l’onde QTsi utilisés en même temps que Rx qui inhibent leur métabolisme et augmentent ainsi leur toxicité (ex: imidazoles, macrolides, etc.)
2e génération : Pipérazines
Seul Rx dans cette classe : cétirizine
Métabolite actif d’hydroxyzine
Activité anticholinergique non significative
Pénétration négligeable au SNC, mais incidence légèrement + élevée de sédation que autres anti-H1 de 2e gén.
Dibenzoxépine tricyclique
Seul membre : Doxépine
Commercialisé comme antidépresseur tricyclique
Un des anti-H1 les + puissants
Activité anti-H2 significative (mais cet effet ne se traduit pas par + grande efficacité clinique)
Cause sédation et effets anticholinergiques
Est mieux toléré chez patients dépressifs que ceux non-déprimés (où même une faible dose peut causer confusion et désorientation)
Azélastine
Anti-H1 et stabilisateur des mastocytes
Commercialisé dans le monde entier depuis > 20 ans
Commercialisé depuis fin mars 2015 au Canada : Dymista (existe déjà aux E-U x 2012)
◦ Vaporisateur nasal contenant 50mcg de propionate de fluticasone et 137 mcg de chlorhydrate d’azélastine (Posologie : 1 vap dans q narine BID) (Pr, ≥ 12ans)
E-U : Azélastine seul
◦ IN : Astelin 0,1% ou Astepro 0,15% x 1996 (Pr) ◦ Opht. : Optivar 0,05% x 2000 (Pr)
Dymista = Rx + efficace pour la rhinite allergique
Rupatadine
Nouvellement commercialisé X février 2017 (Rupall)
Anti-H1 de 2e gén. + inhibiteur compétitif du facteur d’activation plaquettaire (FAP) = effet additionnel?
FAP:
◦ Permet l’agrégation des plaquettes
◦ Médiateur puissant de l’inflammation dans réaction allergique : vasodilatation, bronchoconstriction, ↑ perméabilité vasculaire, ainsi que chimiotactisme et dégranulation des éosinophiles et neutrophiles
indication de la Rupatadine
Indications :
◦ Rhinite allergique saisonnière et perannuelle chez ≥ 2 ans
◦ Urticaire chronique spontanée chez ≥ 2 ans
Biotransformation de la Rupatadine
Biotransformé par CYP3A4 (attention aux
interactions, Ø pamplemousse)
Rupatadine poso+ caractéristique suit
Posologie :
◦ ≥ 12ans (10mg die)
◦ 2-11 ans (10-25kg: 2,5mg die ou >25kg: 5mg die)
Un des métabolites actifs = desloratadine
Profil d’innocuité similaire aux autres 2e gén.
Attention prolongation QT possible
Bilastine (indication)
Nouvellement commercialisé X janvier 2017 (Blexten)
Anti-H1 2e génération
Indications :
◦ Rhinite allergique saisonnière chez ≥ 12 ans ◦ Urticaire chronique spontanée chez ≥ 18 ans
Bilastine poso
Administrer avec de l’eau 1h avant ou 2h après la prise d’aliments ou de jus de fruits
Posologie : 20mg die
Bilastine attention
Profil d’innocuité similaire aux autres 2e gén.
Attention prolongation QT possible
Substrat de la glycoprotéine P (attention aux interactions, Ø pamplemousse)
Effets secondaires (ES) des anti-H1 (SNC)
SNC :
◦ + fréquent : sédation (tous sauf 2e génération)
◦ - fréquent : étourdissement, faiblesse, céphalées, irritabilité, tremblements, dyskinésie, paresthésie, confusion, hallucinations, convulsions
◦ Parfois effet paradoxal : stimulation du SNC (particulièrement chez enfants) :
Excitation, agitation, insomnie, euphorie, nervosité
Effets secondaires des anti-H1(Anticholinergiques)
◦ Sécheresse des muqueuses (yeux, bouche, nez, voies respiratoires)
◦ Rétention urinaire, vision brouillée, mydriase, ↑ température corporelle par hyposudation, constipation, tachycardie, confusion, troubles de la mémoire
Effets secondaires des anti-H1(GI)
N/V, constipation ou diarrhée, douleur épigastrique (prendre avec nourriture peut atténuer ces ES)
Effets secondaires des anti-H1 (autres)
◦ Palpitations, hypotension, tachycardie, hypertension légère, diplopie, tinnitus
◦ Hépatite, ↑ enzymes hépatiques (rare)
◦ Prolongation de l’onde QT
◦ Arythmies (+ en surdosage)
◦ Réactions d’hypersensibilité (ex: photosensibilité, dermatite de contact allergique)
Dermatite de contact allergique : possible si PO mais + fréquent si voie cutanée
Incidence, tolérance et complication dfes anti-H1
Complications hématologiques (très rares) : leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique
Incidence/gravité des ES : ↑ avec dose
Tolérance aux effets du SNC des anti-H1 de
1ère génération :
◦ Parfois rapportée après qq jours d’utilisation, mais pas toujours démontrée dans les études
◦ Pas prédictible ni complètement élucidée
Effets secondaires des anti-H1 (associé aux réecpetuers)
Associés aux récepteurs H1 :
◦ ↑ sédation
◦ ↑ appétit
◦ ↓ performance cognitive et psychomotrice
Associés aux récepteurs muscariniques :
◦ Sécheresse de la bouche et des voies respiratoires, rétention
urinaire, dysurie et tachycardie sinusale
Associés aux récepteurs α-adrénergiques :
◦ Hypotension, étourdissements, tachycardie réflexe
Associés aux récepteurs sérotoninergiques :
↑ appétit
Effets secondaires des anti-H1 (associé aux canaux)
Associés aux canaux ioniques Ik et autres canaux ioniques
cardiaques :
◦ Intervalle QT prolongé (risque d’arythmies ventriculaires)
Effets secondaires des anti-H1 de 2e gen en lein avec 1er gen
Ptoetntile d’averse des effet de 1er generation
TALEAU DES ES anti his
SLIDE 62
Toxicité
Peut survenir par voie orale, parentérale ou cutanée.
Risque plus élevé si combinaison de voies d’administration
+ grand risque de toxicité avec 1ère génération
Grande majorité des décès : diphenhydramine
Sx de surdosage peuvent apparaître 30 à 120 mins après ingestion; mort peut survenir entre 2 et 18h après ingestion
Traitement : symptomatique et de support
Toxicité types:
Intoxication sévère chez l’adulte : généralement > 1000 mg de diphenhydramine
◦ Rapport de cas : ingestion de 25 mg/kg a été fatale
Toxicité significative chez l’enfant : généralement
> 7,5 mg/kg de diphenhydramine
◦ Toxicité sévère a été rapportée à 10-15 mg/kg de diphenhydramine
◦ + faible dose léthale rapportée : chez enfant de 5,4kg = 62,5 mg (11,6 mg/kg) de diphenhydramine
Dose unique de dimenhydrinate de 250mg chez enfant de 10kg a été mortelle
Pharmacocinétique - Absorption
Bien et rapidement absorbé PO
Concentration plasmatiqu emax:1à3hres(Tmax)
Pharmacocinétique - Absorption (début d’Action
Début d’action : ≈ 15-60 mins (selon l’agent)
Débutd’action(selon tests cutanés afin de mesurer érythème et papule causés par injection d’histamine) :
◦ 1ère gén : ≈ 2h (diphenhyd., hydroxyz.) et ≈ 3h (chlorphén.) ◦ 2e gén : ≈ 1h (céti.) et ≈ 2h (lora., deslora., fexo.)
Débutd’actionn’apasd’impactlorsqueprisechronique
Pharmacocinétique - Absorption 9fréquence )
Fréquenced’administration:
◦ 1ère gén : 4-6 hres
◦ Autres 2e gén : 24 hres (sauf fexofénadine 60mg : 12 hres)
Pharmacocinétique - Distribution
Se distribuent dans tous les tissus donc grand volume de distribution (incluant le SNC pour 1ère gén.)
2e gén. sont bcp moins liposolubles que 1ère gén. et sont des substrats du transporteur « glycoprotéine- P » dans la barrière hémato-encéphaliquedonc n’entrent pas ou peu dans le SNC
Pharmacocinétique – métabolisme
Majorité a un métabolisme hépatique via cytochromes P-450, surtout 2D6 et 3A4 (moins pour fexofénadine et cétirizine)
Pharmacocinétique – élimination
Plupart sont excrétés par les reins après + ou - grande métabolisation
Excrétion biliaire est aussi possible : élimination fécale (surtout fexofénadine)
T 1⁄2 variable selon l’anti-H1 et selon caractéristiques interindividuelles : enfants, personnes âgées, IR ou IH (ex: diphenhydramine: t 1⁄2 = 2-10 h ou 13,5h chez personnes âgées)
Attention certains anti-H1 vont nécessiter un ajustement de la dose si IR ou IH (vérifier dans monographie)
Interactions médicamenteuses (alcool, anticholinergique, substrat CYP3A4)
Alcool, benzodiazépines
◦ Potentialisation mutuelle des effets sédatifs et dépresseurs du SNC (avec 1ère génération)
Rx anticholinergiques
◦ Potentialisation mutuelle des effets anticholinergiques (avec 1ère génération)
substrats du CYP3A4
-Risque d’arythmies
-Autres rx prolongeant l’onde QT
Interactions médicamenteuses (autres)
Bétahistine (agoniste H1 et agoniste inverse H3) :
◦ Modification théorique de l’efficacité de l’un ou l’autre
Inhibiteurs de la cholinestérase (ex : rivastigmine,
galantamine, donépézil) :
◦ Antagonisme d’actionefficacité peut être ↓ par 1ère gén. (effets anticholinergiques)
Substrats du CYP2D6 (ex : tamoxifène, etc.) :
◦ Métabolisme peut être ↓ par certains anti-H1 (inhibiteurs 2D6)
Cyproheptadine peut ↓effet des ISRS et IRSN
Espacer fexofénadine et antiacides de 2h (↓ absorption)
Espacer fexofénadine et jus de pomme, orange et pamplemousse de 4h (↓ absorption)
Précautions O(asthme, hypertrophie, Glaucome, Maladie CV)
Asthme ou MPOC : pourrait théoriquement exacerber maladies respiratoires en ↓ et épaississant sécrétions des voies respiratoires (par effets anticholinergiques)
◦ Mais plupart des experts estiment qu’il n’existe peu ou pas de preuve directe d’exacerbation d’asthme induite par un anti-H1
Hypertrophie de la prostate ou obstruction urinaire
Glaucome à angle fermé ou pression intraoculaire
élevée
Maladie CV (dont HTA et maladie ischémique cardiaque, onde QT prolongée)
Précautions (Hyperthyroïdie, IR ou IH, maladie intestinal et age)
Hyperthyroïdie : exacerbation des sx
IR ou IH
Maladie intestinale obstructive
Personnes âgées, particulièrement avec problèmes cognitifs
◦ Effets anticholinergiques, effets sur SNC et risque de fonctions rénale et hépatique diminuées
Enfants : risque d’excitation paradoxale ou peut affecter performance scolaire (si sédation)
Contre-indications
Hypersensibilité à un antihistaminique Crise d’asthme active
Grossesse 1rst gen
1ère génération :
Longtemps recommandée en 1ère ligne (bcp de données animales/humaines et + grande expérience clinique)
Chlorphéniramine : était considéré comme 1ère ligne
Hydroxyzine et diphenhydramine : réservés en cas de prurit
important, car sédation +++
Grossesse 2nd gen
2e génération (seulement cétirizine et loratadine) :
Maintenant préférée à 1ère gén. pour rhinite allergique :
◦ Moins d’ES que 1ère gén.
◦ Données d’innocuité dans études cliniques sont maintenant suffisantes pour conclure à sécurité en grossesse (cétirizine et loratadine)
Si prise de desloratadine avant grossesse, raisonnable de poursuive ce rx, car données rassurantes pour loratadine
Allaitement 2e gen
◦ Préférée en allaitement (présente peu de risque pour le nourrisson et utilisée en pédiatrie)
◦ Surveiller sédation chez l’enfant si cétirizine
Allaitement 1ère génération
◦ Préférer une 2e génération
◦ Pas vraiment d’inquiétude pour le nourrisson,
mais doit faire suivi de sédation et irritabilité
◦ Risque théorique : ↓ production lactée (cesser l’anti-H1)
Antihistaminique cutané (activité)
Crème et vaporisateur de diphenhydramine 2% (MVL)
Utilisé pour soulager temporairement prurit et douleur associés aux :
◦ Brûlures mineures; coups de soleil; piqûres d’insecte; éruptions causées par herbe à puce; coupures, égratignures ou irritations bénignes
Activité antiprurigineuse si prurit est relié à l’histamine
Action anesthésique locale faible peut également contribuer à l’effet global
Antihistaminique cutané (Ci)
Généralement déconseillé en raison du risque d’hypersensibilité (dermatite de contact allergique)
◦ ↓ risque de dermatite de contact si utilisation PO (également + efficace si PO)
Ne doit pas être utilisé : sur de grandes surfaces corporelles, + souvent que recommandé ou sur peau lésée
◦ Absorption percutanée du Rx peut être ↑ (risque d’ES systémiques, de dermatite de contact et même de toxicité)
Antihistaminique cutané (Comment utilsé)
Si utilisécourt terme (< 7 jours)
Pas prendre avec autre Rx qui contient de la
diphenhydramine
Utilisation T-QID prn (chez > 2 ans)
Antihistaminique ophtalmique ou intranasal
Avantages majeurs vs. PO :
◦ Apporter efficacement et directement à la muqueuse nasale ou ophtalmique des concentrations élevées d’anti-H1 (+efficcae)
◦ Début d’action rapide : ≈ 15 mins (agit + rapidement que PO)
Antihistaminique ophtalmique tableau
slide 80 Phéniramine Antazoline Kétotifen Olopatadine Bépotastine Émédastine Lévocabastine Azélastine
Antihistaminique ophtalmique (quand)
Pour tx et prévention de la conjonctivite allergique
Si Sx allergiques sont principalement oculaires, tx topiques devraient être préférés à tx systémiques (car moins d’ES systémiques et agit + vite)
Peu d’absorption systémique (surtout si légère occlusion des canaux lacrymaux)
Antihistaminique ophtalmique(ES)
ES : bien toléré (< 1% globalement) :
◦ Sensation de brûlure ou de picotement à l’œil qui a
tendance à ↓ avec le temps
Antihistaminique ophtalmique (CI)
CI : hypersensibilité au Rx ou au chlorure de benzalkonium (agent de conservation)
Antihistaminique intranasal liste
Lévocabastine
Phéniramine
Azélastine
Azélastine slide 82
Antihistaminique intranasal (pouruoio)
Pour tx et prévention de la rhinite allergique
Antihistaminique intranasal ES
ES : similaires au placebo (bien toléré) et transitoires
◦ Irritation locale, xérostomie, somnolence, céphalée, épistaxis, perversion du goût
Antihistaminique intranasal CI
CI : hypersensibilité au Rx ou tout ingrédient de la formulation
Stabilisateurs des mastocytes Liste
Lodoxamide Nédocromil Cromoglycate de sodium Kétotifen (+ anti-H1) Olopatadine (+ anti-H1) Bépotastine (+ anti-H1) Azélastine (+anti-H1)
Stabilisateurs des mastocytes (pourquoi)
Tx et prévention de rhinite et conjonctivite allergique (nasal et ophtalmique)
Tx de conjonctivite papillaire géante et kératoconjonctivite vernale (ophtalmique : indications non officielles)
Contrôle de l’asthme chronique (cromoglycate de sodium en nébule)
Tx des allergies alimentaires (Nalcrom PO)
Prophylaxie de l’asthme atopique (Zaditen PO)
Stabilisateurs des mastocytes (mécanisme)
Mécanisme d’action : + ou - élucidé
Préviennent la dégranulation des mastocytes en stabilisant de manière spécifique leur membrane et donc empêchent la libération des médiateurs allergiques et inflammatoires (ex: histamine, etc.)
◦ Interrompent la chaîne normale de signaux intracellulaires résultant de l’activation du récepteur de haute affinité IgE (FcєRI) par l’allergène
◦ Bloquent indirectement l’entrée du calcium dans le mastocyte. Sans calcium intracellulaire, il n’y a pas de dégranulation.
Stabilisateurs des mastocytes(méc suite)
Autre mécanisme d’action possible : phosphoryle la moésine (protéine du cytosquelette des mastocytes) et pourrait donc empêcher la dégranulation
Interviennent à la phase immédiate de la réaction d’hypersensibilité de type 1 en empêchant la dégranulation des mastocytes et ainsi empêchent également la phase tardive
Stabilisateurs des mastocytes(effet)
↓modestement :
◦ Démangeaisons oculaires et nasales, éternuements, rhinorrhée, hyperémie de la conjonctive et larmoiements
◦ Mais peu efficaces pour congestion nasale
Stabilisateurs des mastocytes (début d’Action)
Début d’action :
◦ 1 à 2 semaines (IN) ◦ 5-14 jours (opht.)
Stabilisateurs des mastocytes(pic d’Activité)
Pic d’activité :
◦ 1-4 semaines (IN)
◦ 4-6 semaines (opht.)
Stabilisateurs des mastocytes (efficacité)
+ efficaces lorsque débutés avant saison pollinique, plutôt qu’après que les sx ont commencé
Stabilisateurs des mastocytes (prise)
Prise régulière pour meilleure efficacité
QID (car courte durée d’action) : observance
difficile (sauf nédocromil : BID)
Arrêt du SM : ↓dose progressivement X 1 sem, sinon sx peuvent réapparaître
Stabilisateurs des mastocytes )ES)
Bien tolérés, ES possibles :
◦ Nasal : éternuements, sensation d’irritation, de brûlure et de picotement, épistaxis et goût désagréable
◦ Ophtalmique : sensation d’irritation, de brûlure et de picotement
Stabilisateurs des mastocytes (CI)
CI : hypersensibilité au Rx ou au chlorure de benzalkonium (agent de conservation opht.)
Stabilisateurs des mastocytes (biodisponibilté)
Biodisponibilité du cromoglycate de sodium : < 7% (nasal) et ad 0,03% (ophtalmique)
Savoir dans quel indication urilsie Anti-hist
slide 91?
Conjonctivite allergique (CA) sx
Symptômes :
-2 yeux
◦ Démangeaison importante (« se frotter les yeux ») ◦ Œdème palpébral/conjonctival
◦ Hyperémie de la conjonctive
◦ Écoulement modéré : clair, mucoïde, visqueux
Sx de CA présents chez 60% des gens atteints de
rhinite allergique
Conjonctivite allergique (CA) hx
Hx d’atopie (ex: eczéma, asthme, rhinite allergique)
Conjonctivite allergique (CA) 3 types
◦ Aiguë : contact avec allergènes (ex: Rx, cosmétique, animal)
◦ Saisonnière : rhume des foins, herbe à poux, pollen
◦ Annuelle : poussière, animal, moisissures, acariens
Conjonctivite allergique (CA) mécanisme
Dx différentiel : conjonctivites non-allergiques
Récepteurs H1 et H2 impliqués
Mastocytes présents en grande qte dans conjonctive et ↑ davantage chez gens avec CA
Anti-H1 bloque récepteurs H1 dans conjonctive et paupière
Anti-H1 PO et/ou opht. sont utilisés pour tx et prévention de CA
◦ Pour prévention : initier si possible au moins 2-4 sems avant apparition des allergènes et prendre régulièrement pendant toute la saison pollinique
Conjonctivite allergique (et rhinite allergique) MNP :
◦ Identifier allergènes (histoire ou tests d’allergie prn) et
éviter exposition
◦ Garder portes et fenêtres fermées (auto, maison)
◦ Ne pas faire sécher vêtements à l’extérieur
◦ Faire activités tôt le AM ou tard en soirée (où il y a moins de pollen présent)
◦ Éviter les sorties si indice de pollen élevé
◦ Se laver les mains/corps après avoir été à l’extérieur
◦ Éviter de se toucher visage (+ de contamination)
◦ Éviter de se frotter yeux (risque de dégranulation mécanique des mastocytes)
Conjonctivite allergique (et rhinite allergique) MNP 2:
◦ Échangeur d’air/filtre HEPA ($)
◦ ↓ humidité maison à < 50%
◦ Éviter tapis ou animaux en peluche
◦ Housse antiacariens pour matelas et oreillers ($)
◦ Faire ménage/époussetage/lavage + souvent
◦ Éviter les irritants (ex: fumée de cigarette, odeur forte, pollution, substance volatile)
◦ Éviter ou réduire port de lentilles cornéennes (allergènes peuvent coller à la surface)
◦ Compresses froides sur les yeux (↓ œdème palpébral, ↓ prurit)
Conjonctivite allergique MVL larmes
Larmes artificielles (QID prn)
◦ Diluent et rincent allergènes; ↓ temps de
contact
◦ Lubrifient afin d’éviter sécheresse oculaire (si sécheresse : ↑ [ ] d’allergènes et ↓ possibilité de rincer allergènes)
◦ Réfrigérer gttes peut apporter effet apaisant
◦ Pour sx légers OU en association avec d’autres Rx si sx modérés ou sévères
Conjonctivite allergique MVL décongestinonnat
Décongestionnants ophtalmiques (T-QID prn)
◦ Oxymétazoline, tétrahydrozoline, naphazoline, phényléphrine
◦ ↓ hyperémie conjonctivale et œdème palpébral via vasoconstriction (agoniste α1-adrénergique)
◦ Pas efficace pour réponse allergique (+ cosmétique)
◦ Début d’action : < 15 mins
◦ Max 3 jrs d’utilisation (afin d’éviter hyperémie rebond)
◦ CI : cornée endommagée ou glaucome angle fermé
Conjonctivite allergique MVL Combinaison anti-H1 et décongestionnant opht. (T-QID prn)
◦ ↓ hyperémie conjonctivale, œdème palpébral, démangeaisons et écoulements
◦ N’existe pas d’anti-H1 seul en MVL; toujours combiné avec un décongestionnant (donc max 3 jours d’utilisation)
◦ Début d’action : < 15 mins
◦ Antazoline = Rx de choix (moins sensibilisant et + efficace)
Conjonctivite allergique (Pr) Combinaison anti-H1 et SM opht.
◦ Olopatadine 0,1% BID (Patanol), Olopatadine 0,2% DIE (Pataday), Olopatadine 0,7% DIE (Pazeo), Kétotifen 0,025% q8-12h (Zaditor), Bépotastine 1,5% q12h (Bepreve)
◦ Soulagement + rapide que anti-H1 PO (< 15 mins)
◦ + efficace que anti-H1 + décongestionnant opht.
◦ + efficace que anti-H1 PO 2e génération (démontré dans études cliniques randomisées)
Conjonctivite allergique Stabilisateurs des mastocytes opht. (QID)
MVL: Cromoglycate de sodium (Opticrom, Cromolyn)
Pr: Lodoxamide (Alomide)
Pr: ◦ Nédocromil (Alocril) (BID)
◦ Pour tx des sx légers à modérés… :
Mais peut prendre ad 5-14 jrs pour amélioration des sx
et ad 4-6 sems pour effet maximal ◦ Pour prévention de CA :
Doit être débuté au moins 2-4 sems si possible avant la saison pollinique pour meilleure efficacité et continuer prise régulière pendant toute la saison
Conjonctivite allergique (MVL et Pr)
Anti-H1 PO
◦ Utiliser 2e gén. vs. 1ère (pour ↓ ES et prise DIE vs QID)
◦ Moins efficace que anti-H1/SM opht. et début d’action + lent
◦ Peut prendre ad 1h avant d’atteindre [ ] maximale dans les larmes (= début d’action)
◦ Utiliser seul ou en combinaison avec tx opht.
◦ Si sx principaux = oculaires, débuter par opht. (vs. PO), mais plutôt rare car souvent associés avec sx nasaux
Conjonctivite allergique Pr
Autres agents :
Cortisostéroïdes opht. ◦ Pour sx sévères de CA
Pr
AINS opht.
◦ Utiliser si tx usuels ne sont pas suffisamment
efficaces
Cortisostéroïdes IN
◦ Ont démontré effet faible et statistiquement significatif pour sx oculaires
◦ Utiliser seulement si sx concomitants de rhinite allergique
Lignes de traitement théoriques de CA
Primaire: • Éviter l’allergène/MNP • Compresses froides • Larmes artificielles Secondaire • Anti-H1 PO • Anti-H1 + décongestionnant opht. (max 3 jrs) • SM opht. • Anti-H1/SM opht. • Cortico IN (si sx concomitants) Tertiaire • AINS opht. • Cortico opht. • Immunothérapie
Conjonctivite allergique Question a se poser
Sx (type d’écoulement, démangeaison, hyperémie, œdème)? Gravité ? Depuis quand ? Fréquence? Aiguë, saisonnière, annuelle ? (différencier des autres causes de conjonctivite)
◦ Sx d’alarme oculaires : changement dans vision (↓, brouillée, etc.), douleur, photophobie ? autre ?
◦ Sx concomitants (ex : seulement oculaires ou aussi nasaux, autres sx)?
◦ Histoire médicamenteuse : efficacité/tolérance des produits/MNP utilisés (pour cet épisode et dans le passé) ?
◦ Nouveau produit/contact (Rx, cosmétique, animal, etc.) ? Allergènes ou facteurs déclenchants connus ?
◦ Port de lentilles cornéennes ?
◦ Questions usuelles : allergies/intolérances, problèmes de santé, grossesse/allaitement, prise de Rx/MVL/PSN ?
Rhinite allergique (épièmiologie
Épidémiologie : 1 personne sur 6 en souffre
Inflammation de la muqueuse nasale causée par l’exposition à différents allergènes
Hx d’atopie (ex: eczéma, asthme)
Dx différentiel : rhinites non-allergiques
Rhinite allergique (sx)
Symptômes :
◦ Éternuements
◦ Congestion nasale
◦ Démangeaisons du nez, palais et gorge
◦ Rhinorrhée claire
◦ CA concomitante (60% des gens) : voir sx CA
◦ Autres: écoulement post-nasal, toux, irritabilité/fatigue
Rhinite allergique (Peut être classifiée en 2 types)
◦ Saisonnière ou « rhume des foins » (intermittent) : Ex: pollen des arbres/graminées, etc.
◦ Apériodique ou perannuelle (persistant) : Ex : acariens, poussière, chats, etc.
Rhinite allergique (classificaiton selon WHO)
Peut aussi être classifiée selon sévérité (WHO) :
◦ Modérée à sévère si un parmi : troubles du sommeil, troubles à l’école/travail, entrave aux activités quotidiennes/loisirs/sports ou sx gênants/pénibles
◦ Légère : si aucun des sx ci-haut sont présents
Rhinite allergique (mécansime d’action)
Histamine libérée lors de dégranulation des mastocytes:
◦ ↑ sécrétion de mucus par glandes nasales
◦ Vasodilatation (congestion nasale)
◦ ↑ perméabilité vasculaire (œdème muqueuse nasale)
◦ Stimulation des fibres nerveuses sensorielles (éternuement, prurit)
Anti-H1 bloque récepteurs H1 dans muqueuse nasale
Épithélium nasal chez pts avec RA : 50 fois + de
basophiles/mastocytes que pts non-RA
Anti-H1 (PO ou IN) sont utilisés pour tx et prévention de RA
◦ Pour prévention : initier si possible tx avant apparition des allergènes (ex : 2-4 sems) et prendre régulièrement pendant toute la saison pollinique
Rhinite allergique
MNP :
◦ Voir CA
Rhinite allergique
MVL
Solution saline IN
◦ Ex : Hydrasense®, Sinus Rinse®
◦ Utiliser seule pour sx légers OU en association avec d’autres Rx si sx modérés ou sévères
◦ Administrer avant tx topiques afin que voies nasales soient dégagées (ex: avant cortico IN)
◦ Certaines références suggèrent DIE à BID mais fréquence n’a pas été établie clairement dans les études (ad QID)
Mécanismes proposés expliquant l’effet :
◦ Amélioration du nettoyage des cavités nasales en
éliminant le mucus
◦ ↑ battements ciliaires
◦ Élimination des allergènes et médiateurs inflammatoires
◦ Effet protecteur sur la muqueuse nasale/sinusale
Rhinite allergique
Décongestionnant IN (prn)
MVL
◦ Décongestionnants longue-action :
Oxymétazoline (Drixoral®) q10-12h (max 2 doses/24h) Xylométazoline (Otrivin®) q8-10h (max 3 doses/24h)
◦ Max 3 jours afin d’éviter congestion rebond
◦ ↓ congestion nasale via vasoconstriction (agoniste α-
adrénergique)
◦ Aide à dégager voies nasales pour administrer cortico IN (ex: en début de tx car congestion +++ ou si cortico n’apporte pas soulagement adéquat)
◦ + efficace vs. décongestionnant PO
◦ ES : brûlement, picotement, sécheresse nasale,
éternuement
◦ Début d’action : 5-10 mins
Rhinite allergique
Antihistaminique IN
Pr: Lévocabastine 0,05% (Livostin) (B-QID)
MVL : Phéniramine 0,2% + phényléphrine 0,5% (Dristan) (QID prn)
Pr: ◦ Azélastine 0,1% + fluticasone 0,037% (Dymista) (BID) : anti-H1 IN + cortico IN = combinaison la + efficace
◦ N’existe pas d’anti-H1 seul en MVL; toujours combiné avec décong. (donc max 3 jrs d’utilisation)
◦ ↓ éternuements, rhinorrhée et démangeaisons nasales et effet modeste au niveau de congestion nasale (sauf dans la combinaison avec phényléphrine)
◦ Soulagement + rapide que anti-H1 PO (< 15 mins)
◦ Anti-H1 IN a un début d’action + rapide que cortico IN mais moins efficace qu’eux
Rhinite allergique MVL
Stabilisateurs des mastocytes IN (QID)
MVL
Cromoglycate de sodium (Rhinaris-CS anti-allergique 2%)
Supérieur au placebo pour sx nasaux, mais effet modeste. Inférieur à cortico IN et anti-H1 PO
Pour tx des sx légers à modérés… :
Mais peut prendre ad 1-2 sems pour amélioration des sx et ad 1-4 sems pour effet maximal
Exposition ponctuelle brève : prendre 30 mins avant
Pour prévention de RA :
Doit être débuté au moins 4 à 7 jours avant saison pollinique pour meilleure efficacité et continuer prise régulière pendant toute la saison
Est sécuritaire, mais utilité limitée, car QID et faible efficacité à comparer aux autres tx
Rhinite allergique
Corticostéroïde IN (Pr et MVL)
◦ Monothérapie + efficace pour RA et cause peu d’ES
◦ Agit localement au niveau de muqueuse nasale en inhibant l’inflammation allergique
◦ + efficace que anti-H1 PO pour : congestion nasale, écoulements nasaux et post-nasaux, éternuements, démangeaisons et sx nasaux totaux (selon études cliniques randomisées)
◦ + efficace que anti-H1 IN
◦ Cortico IN + anti-H1 IN (Dymista) : combinaison la +
efficace
◦ Annexe 2 (MVL) : “Nasacort Allergie 24h” (juil. 2015; ≥12 ans), “Flonase Soulagement des allergies” (janv. 2017; ≥18 ans) et “Mosaspray” (avril 2017; ≥12 ans)
1ère gén : + biodisponible donc + ES systémiques (vs 2e gén)
◦ Ø différence significative a/n efficacité entre différents corticos
Rhinite allergique
Anti-H1 PO (MVL etPr)
◦ Utiliser 2e gén. vs. 1ère (pour ↓ ES et DIE vs QID)
◦ ↓ démangeaisons nasales, larmoiement, éternuements et rhinorrhée, mais a moins d’impact au niveau de congestion nasale
◦ Exposition ponctuelle: prendre au moins 2-5h avant
◦ Début d’action + lent (< 1h) que anti-H1 IN (< 15 mins)
◦ Moins efficace que cortico IN et aussi ou + efficace que SM IN
Rhinite allergique
Anti-H1 PO (MVL etPr) (backup)
◦ Si n’obtient pas soulagement optimal avec un anti-H1, peut obtenir de bons résultats avec un autre
◦ Anti-H1 peut être ajouté à un cortico IN lorsque réponse thérapeutique est incomplète, bien que les évidences indiquent que cette association apporte peu de bénéfices supplémentaires à cortico IN seul et augmente les coûts.
Rhinite allergique Décongestionnant PO (MVL)
◦ Meilleur soulagement des sx si associé à anti-H1 PO vs anti-H1 PO seul (car effet sur congestion nasale)
◦ Combinaison avec anti-H1 dans formulation MVL (ex : Claritin Allergies et Sinus®, etc.)
◦ Pseudoéphédrine + efficace pour RA (vs. phényléphrine)
◦ Attention, ES +++ : HTA/tachycardie, palpitations, agitation, tremblements, insomnie, rétention urinaire, céphalées, irritabilité, perte d’appétit
◦ CI : HTA, problèmes CV ou cérébrovasculaires, glaucome angle fermé, diabète, hyperthyroïdie, obstruction urinaire (ex : HBP)
◦ Début d’action : 30 mins
◦ Ne pas utiliser régulièrement, seulement à court terme et plutôt comme Rx de « secours»
Rhinite allergique
Antagoniste des leucotriènes PO (Pr)
◦ Montélukast (Singulair®) HS : 10 mg (adulte), 5 mg (6-14 ans) et 4 mg (2-5 ans)
◦ Leucotriènes sont aussi libérés lors de dégranulation des mastocytes (causent mêmes sx cliniques de RA que histamine)
◦ Adjuvant si n’obtient pas de réponse adéquate avec anti-H1 PO, cortico IN ou les 2 ou si intolérance
◦ Peut aider à soulager les sx reliés à CA
◦ Tx intéressant chez asthmatique avec RA
Rhinite allergique Anticholinergique IN (Pr)
◦ Ipratropium (Atrovent®) 0,03 ou 0,06% : 2 vaps B-QID prn
◦ Permet ↓ rhinorrhée, mais pas d’impact sur autres sx associés à RA
◦ Effets antimuscariniques sur muqueuse nasale causent ↓ production de sécrétions
◦ + souvent en association avec d’autres agents (ex: cortico IN et/ou anti-H1 PO) lorsque rhinorrhée n’est pas bien maitrisée
◦ Début d’action : 5 mins; effet max : 1-4h
◦ ES : sécheresse nasale, irritation nez/gorge, céphalée, épistaxis
Rhinite allergique
Questions à poser par le pharmacien :
◦ Sx ? Gravité (affecte sommeil/activités) ? Depuis quand ? Fréquence ? Saisonnière ou apériodique? (différencier des autres causes de rhinite)
◦ Sx concomitants (ex : oculaires, autres sx) ?
◦ Co-morbidités (asthme, sinusite, otite, etc.) ?
◦ Histoire médicamenteuse : efficacité/tolérance des produits/MNP utilisés (pour cet épisode et dans le passé) ?
◦ Allergènes ou facteurs déclenchants connus ?
◦ Questions usuelles : allergies/intolérances, problèmes de santé, grossesse/allaitement, prise de Rx/MVL/PSN ?
Évaluation du tx de RA par le pharmacien (MVL)
slide 128
Loi 41 (background)
Entrée en vigueur le 20 juin 2015
Règlement sur certaines activités pouvant être exercées par un pharmacien (Loi médicale)
Le pharmacien peut prescrire un Rx si :
◦ Patient a déjà reçu un dx par Md ou été évalué par IPS ◦ Ordonnance pour cette condition a déjà été prescrite ◦ A suivi la formation obligatoire offerte par l’OPQ
Phcien devrait normalement prescrire le même Rx que sur l’ordonnance de référence du md ou IPS
◦ Si différent, doit être de puissance = ou < à celle du Rx initial (noter raison du changement au dossier : justification clinique ou BO)
Loi 41
Le pharmacien n’est pas autorisé à prescrire un Rx lorsque :
◦ Pt fait partie d’un sous-groupe dont la situation dépasse ses compétences
◦ Condition mineure est accompagnée de signaux d’alarme :
S/s récurrent ou persistant après 1er Rx prescrit par le pharmacien
S/s suggérant maladie chronique ou systémique non diagnostiquée
S/s laissant croire à déclin/altération du fonctionnement d’un organe/système
Réaction inhabituelle au Rx
◦ S/s ne permettent pas d’identifier clairement condition mineure ◦ > 4 années depuis dernier tx prescrit par Md ou IPS
Pharmacien doit alors diriger pt vers Md et inscrire motifs justifiant cette décision au dossier et sur formulaire qu’il remet au pt
Loi 41 interaction
Éléments à inscrire au dossier du patient : ◦ Médicament prescrit
◦ Justification clinique
Nécessaire de rédiger une ordonnance
Communiquer au Md ou à IPS les renseignements
suivants :
◦ Condition mineure traitée
◦ Nom intégral du Rx
◦ Posologie (forme pharmaceutique, concentration, dosage)
◦ Durée du tx et qté prescrite
Urticaire desc.
Urticaire aiguë (sx < 6 sems) ou chronique (sx > 6 sems)
Épidémiologie :
◦ Aiguë : affecte 20% de la population à un moment dans
leur vie
◦ Chronique : affecte 1% de la population
Plaquesœdématiées/érythémateusessurélevéesà contour bien défini, souvent à centre clair
Variant de quelques mm à de grandes plaques confluentes
Lésions apparaissent et se résolvent d’elles-mêmes, sans laisser de cicatrices, à moins de lésions de grattage
Prurit +++
Urticaire cause
Réaction dermique et vasculaire localisée en superficie du derme (pas épiderme)
Médiée par mastocytes et basophiles dans le derme superficiel qui libèrent entre autres:
◦ Histamine et médiateurs vasodilatateurs (démangeaisons, rougeur, œdème localisé dans couches supérieures de la peau causé par vasodilatation et par ↑ de perméabilité capillaire)
Cause difficile à identifier (anamnèse minutieuse)
◦ Chronique : cause non identifiable dans 80% des cas
◦ Ex d’étiologies : infections, Rx, aliments, piqûres d’insecte, réaction non IgE dû à Rx causant dégranulation des mastocytes (ex : opioïdes)
Urticaire Tx MNP
Trouver et éviter contact avec allergènes en cause (tenir journal afin de déterminer facteurs déclenchants)
◦ Pas de long bain chaud (peut exacerber sx via vasodilatation)
◦ Éviter vêtements serrés (causent frottement et favorisent apparition de nouvelles plaques)
◦ Éviter café, alcool, tabac, AINS, chaleur (peut aggraver sx, surtout urticaire chronique)
◦ Garder peau hydratée (car xérose peut ↑ prurit)
Urticaire - Traitements topique
Épisode peut se résoudre de lui-même sans Rx (2/3 des cas)
Tx topiques ont démontré efficacité limitée :
◦ Lotions à base de calamine, pramoxine, camphre ou
menthol prn (démangeaisons)
◦ Avoine colloïdale saupoudrée dans eau du bain (éviter long trempage car peut causer xérose) (ex: Aveeno® Bain de traitement apaisant)
◦ Attention Benadryl topique : ne doit pas être utilisé sur peau lésée
◦ Corticostéroïdes topiques à court terme et en mince couche (↓ rougeur, enflure et démangeaisons)
Hydrocortisone 0,5-1% (Cortate®) T-QID : stéroïde de classe 7
Butyrate de clobétasone 0,05% (Spectro® EczemaCare) B-TID : stéroïde de classe 6
Urticaire - Traitements 1er ligne
1ère ligne de tx : anti-H1 PO 2e gén.
◦ Moins d’ES, DIE vs. QID et aussi efficace que 1ère gén.
↓ prurit, durée, grosseur et # de lésions d’urticaire
- efficace pour ↓ fréquence et gravité de l’œdème
◦ Car autres facteurs impliqués (ex: récepteurs H2, substances vasoactives)
Urticaire chronique : prise d’anti-H1 régulière est + efficace que PRN
Certains recommandent 2e gén. AM et 1ère gén. HS (risque de sédation diurne résiduelle)
Si soulagement inadéquat avec anti-H1 seul, ajout d’un anti-H2 peut parfois être essayé (pourrait renforcer modestement la réponse : évidence limitée)
Urticaire - Traitementsrisque eS
Certains Md recommandent dose 2 à 4 X + élevée d’anti-H1 de 2e gén. si dose usuelle n’est pas efficace:
◦ Méthode préconisée dans lignes directrices (basée en grande partie sur l’opinion d’experts)
◦ Études limitées et n’a pas démontré ↑ d’efficacité avec tous les agents
◦ Attention au risque ↑ d’ES avec doses + élevées
Ajout d’un antagoniste des leucotriènes (ex :
montelukast)
Tx court de cortico PO peut être ajouté à anti-H1 si sx persistants et graves
Autres utilisations thérapeutiques Anaphylaxie
◦ Épinéphrine = tx initial de choix
Effets α-adrénergiques : ↑ TA, ↓angiœdème et ↓ urticaire
Effets β-adrénergiques : bronchodilatation, ↑ contractilité cardiaque et ↓ relâchement des médiateurs par mastocytes et basophiles
◦ Adjuvant : anti-H1, anti-H2, cortico, bronchodilatateur
◦ Anti-H1 = pourrait ↓ prurit, urticaire, angioedème, « flushing » et sx nasaux et oculaires, mais pas bronchospasme, hypotension et choc
Tx de l’anaphylaxie
◦ Histamine est rapidement dégradée; laisse croire que anti-H1 ne joue pas un grand rôle dans tx aigu de l’anaphylaxie
◦ Anti-H1 n’empêche pas dégranulation mastocytaire comme le fait l’épinéphrine
◦ Délai d’action : 30-60 mins…
◦ Revue de littérature n’a pu conclure sur efficacité des anti-H1 en anaphylaxie, mais font partie de plusieurs lignes directrices
◦ Combinaison avec anti-H2 (ex: ranitidine) : pourrait avoir effet additionnel pour prurit et urticaire
Certaines lignes directrices supportent la combinaison (évidences minimales)
Angioedème (ou œdème de Quincke) Tx
◦ Similaire à l’urticaire, sauf que se produit dans couches + profondes de la peau
◦ Sx : œdème (visage, paupières, oreilles, bouche, mains, pieds ou parties génitales); prurit (moins que urticaire), douleur et sensation de brûlure
◦ Apparait de façon isolée, accompagné d’urticaire, ou en tant que composante de l’anaphylaxie
◦ Anti-H1 (+ parfois anti-H2) et corticostéroïdes = principaux tx si angioedème de cause allergique sans anaphylaxie
Si anaphylaxie ou si sx d’angioedème accélèrent : ajouter épinéphrine
Prurit Tx
Exemple : prurit accompagnant dermatite atopique et de contact, urticaire, piqûres d’insecte, herbe à puce, etc.
◦ Prurit associé à urticaire et piqûres d’insecte : anti-H1 2e gén. aussi efficace que 1ère gén. et moins d’ES
◦ Anti-H1 bloque récepteurs H1 des fibres nerveuses afférentes C et inhibe libération de médiateurs prurigineux par mastocytes
◦ Prurit sans processus allergique serait parfois soulagé par anti-H1
◦ Effet sédatif des anti-H1 1ère gén. est souvent bénéfique chez pts souffrant d’exacerbation du prurit durant la nuit
asthme tc
◦ 75% des gens qui souffrent d’asthme souffrent aussi de rhinite allergique
◦ 20-30% des gens avec rhinite allergique souffrent aussi d’asthme
◦ Histamine participe à la pathogénèse de l’inflammation des voies respiratoires
◦ Anti-H1 pourrait ↓ bronchoconstriction induite par histamine ?
◦ Lignes directrices ne recommandent pas d’anti- H1 pour traiter l’asthme (même si certaines données démontrent effets bénéfiques possibles)
asthme tx
◦ Anti-H1 de 2e gén. pourrait être utilisé chez patient atteint d’asthme saisonnier léger coexistant avec rhinite allergique
Pas en thérapie unique (plutôt en adjuvant aux tx usuels d’asthme)
◦ Anti-H1 de 1ère gén. pourrait en théorie exacerber l’asthme en épaississant sécrétions des voies respiratoires (effets anticholinergiques)…
Pour soulager les symptômes de rhume et grippe
◦ Utilisé en combinaison dans plusieurs produits pour rhume et grippe (ex: Tylenol Sinus Jour et Nuit®, etc.)
◦ Utilisation pour cette indication est controversée
◦ Vise entre autres à contrecarrer effet stimulant du
décongestionnant par la somnolence
◦ Efficacité limitée puisque l’histamine n’est pas impliquée dans rhume/grippe
◦ Serait plutôt via effets anticholinergiques que 1ère gén. pourrait :
Soulager faiblement la toux (en ↓ écoulements rhinopharyngés ou « postnasal drip »)
Améliorer modestement la rhinorrhée
Pour soulager les symptômes de rhume et grippe(suoite)
◦ Mais effet asséchant au niveau de bouche et voies respiratoires pourrait parfois induire la toux
◦ Sécrétion + épaisse pourrait être + difficile à expulser (apportant congestion du nez et des voies respiratoires)
◦ ES doivent aussi être considérés dans décision de les utiliser ou non (risques vs. bénéfices)
◦ 2e gén. n’est pas efficace pour soulager sx de rhume et grippe (pas d’effets anticholinergiques)
◦ Santé Canada ne recommande pas l’administration des anti-H1 pour soulager sx de rhume/grippe chez < 6 ans
Nausées/vomissements (N/V) de la grossesse :
◦ Doxylamine (en association avec vitamine B6/pyridoxine = Diclectin), dimenhydrinate, diphenhydramine
N/V induits par chimiothérapie ou radiothérapie :
◦ P-e en adjuvant, mais d’autres antiémétiques + efficaces existent
autre tx
N/V post-op ou d’origine médicamenteuse
N/V reliés à gastroentérite :
Dimenhydrinate, diphenhydramine
Mal des transports (MT)
◦ Dimenhydrinate, diphenhydramine, prométhazine (+ efficace mais très sédatif), hydroxyzine et méclizine
◦ Efficacité pour MT principalement via effets anticholinergiques et antihistaminiques
◦ Administrer 1h avant voyage pour ↓ sx associés au MT
◦ Traiter après début des N/V est rarement bénéfique
Vertige
◦ Parfois bénéfique pour problèmes vestibulaires (ex: maladie de Ménière, labyrinthite)
◦ Dimenhydrinate et méclizine
Sédatif/hypnotique
◦ Dans MVL : diphenhydramine 25 ou 50 mg (ex: Nytol, Sleep-Eze, Dormiphen, Unisom, etc.)
◦ Courbe dose-réponse plate à des doses > 50 mg
◦ Hydroxyzine : sédatif et légèrement anxiolytique
◦ Tolérance aux effets sédatifs peut survenir
◦ Utilisation régulière n’est pas recommandée
◦ Utiliser à court terme la + petite dose possible + MNP
◦ Risque de somnolence diurne
Traitement prophylactique avant l’administration d’un Rx pouvant libérer de l’histamine
◦ Ex: opioïdes, agents de radiocontraste
◦ Anti-H1 peut ↓ sx a un niveau tolérable
Effet antiparkinsonien
◦ Diphenhydramine (car effet anticholinergique)
◦ Au stade précoce de la maladie de Parkinson
◦ ↓ effets extrapyramidaux des antipsychotiques et autres agents antidopaminergiques
Anesthésique local faible
◦ Diphenhydramine et prométhazine
◦ Ex : diphenhydramine dans magistrale de rince- bouche « magique » lors de lésions buccales
Test d’allergie – cutané/sanguin (pourquoi)
Utilisé pour détecter allergies aux éléments de l’environnement (ex: acariens, poussière, plumes, moisissures, pollens, allergènes d’animaux), aliments, venins d’insectes, médicaments (ex: pénicilline), etc.
Est utile si dx n’est pas clair, si sx peu contrôlés, coexistence d’asthme ou de sinusite/otite
Cutané :
◦ Période d’élimination est requise pour éviter que l’anti-H1 ne
dissimule les effets des allergènes : ≈ 5 à 7 fois T1⁄2
◦ Approche générale: cesser tous les anti-H1 7 jours avant test
Sanguin :
◦ Pas nécessaire d’arrêter l’anti-H1 avant le test
Immunothérapie sous-cutanée (quoi)
Appelée aussi « désensibilisation »
Administration SC progressive de qte croissante d’allergènes afin de moduler réponse immunitaire indésirable à ces allergènes (développer tolérance) et soulager sx allergiques à long terme
Ex d’allergènes injectés : chat, acariens, mélange de graminées, herbe à poux, bouleau, etc.
Pour qui ? Ex: si sx persistent malgré Rx/MNP ou si ne tolère pas Rx
Immunothérapie sous-cutanée (comment)
Injection q sems X 4 à 6 mois puis q mois X 3 à 5 ans
Effets bénéfiques se manifestent habituellement dans la 1ère année
Après 3-5 ans, pts peuvent décider d’arrêter tx et s’attendre à un soulagement continu X plusieurs années, mais risque de rechute. Si rechute, possibilité de recommencer.
◦ Certains choisissent de poursuivre injections q3-4 sems +/- indéfiniment afin d’éviter rechutes
≈ 80-85% des gens recevant immunothérapie pour pollens observeront amélioration de leur condition
Immunothérapie sublinguale
Comprimés sublinguaux
◦ Oralair (juillet 2012)
Extraitallergéniquedepollendegraminées(dactyleaggloméré,
flouve odorante, ivraie vivace, pâturin des prés et fléole des prés)
◦ Grastek (janvier 2014)
Extraitallergéniquedepollendegraminées(fléoledesprés)
◦ Ragwitek (avril 2014)
Extraitallergéniqued’herbeàpoux
◦ Acarizax (novembre 2017)
Extraitd’allergènesd’acariensdepoussièredemaison
Immunothérapie sublinguale
Solution sublinguale
◦ Pas de produit commercialisé au Canada, mais utilisée “off
label” par certains Md
◦ Utilisée depuis > 30 ans dans plusieurs pays d’Europe
Immunothérapie sublinguale (mécanisem)
Pour tx de rhinite allergique modérée ou grave associée à pollen de graminées, herbe à poux ou acariens de poussière de maison
◦ Chez patients qui ont subit au moins 2 saisons polliniques, avec résultats positifs à test d’allergie et qui n’ont pas répondu ou toléré tx classiques
Mécanisme : stimulation de la tolérance immunologique (↓ durable de la réponse des lymphocytes T aux allergènes)
Pourrait avoir des bénéfices cliniques après 2-4 mois
Pourrait conférer persistance de l’effet bénéfique à long terme comme l’immunothérapie SC
Immunothérapie sublinguale (quanfd)
Débuter au moins 2 à 4 mois (selon l’agent) avant début de la saison pollinique et poursuivre ad fin de la saison
1er comprimé : pris sous surveillance médicale (+ observation X 30 mins)
Co. SL : mettre sous la langue ad dissolution complète. Éviter d’avaler X ≈ 1 min. Ne pas manger et boire X 5 mins.
ES locaux légers à modérés (ex: œdème de la bouche, prurit oral et de l’oreille, irritation de la gorge, etc).
ES systémiques : rare
Dispendieux
Voir monographies individuelles pour + de détails
Xolair (omalizumab) 2005
Anticorps monoclonal neutralisant les IgE
◦ Se fixe aux IgE circulantes et empêche leur fixation sur les récepteurs des mastocytes, donc empêche leur dégranulation
◦ Réduit ainsi quantité d’IgE circulantes pouvant déclencher réactions allergiques
Indiqué chez > 12 ans :
◦ Asthme persistant modéré à grave dont sx ne sont pas maîtrisés
avec corticothérapie en inhalation
◦ Urticaire chronique idiopathique dont sx persistent malgré anti-H1
Administré SC de 150 à 375 mg q 2-4 sems
◦ Dose et fréquence d’administration varient en fonction du poids
et des [ ] sériques d’IgE totales mesurées avant début du tx
Coût : 1 fiole de 150 mg = 729$!
Voir monographie pour + de détails
Bétahistine (Serc)
Faible effet agoniste H1
Puissant effet agoniste inverse H3
Indiqué pour atténuer vertiges récurrents liés au syndrome de Ménière
Posologie : 8-16 mg TID ou 24 mg BID prn
Mécanisme d’action (partiellement élucidé) :
◦ Effet agoniste H1 au niveau de l’oreille interne : vasodilatation et ↑ perméabilité des vaisseaux (↓ pression endolymphatique)
◦ Effet agoniste inverse H3 : production d’histamine à partir des terminaisons nerveuses histaminergiques; ↑ donc activité agoniste H1
◦ Effet agoniste inverse H3 : ↑ niveaux de neurotransmetteurs dans tronc cérébral, donc inhibe activité des noyaux vestibulaires et aide à rétablir l’équilibre/↓ sx de vertiges
