Immuno 4 Flashcards
Types de microorganismes infectieux
- Virus
- Bactéries intracellulaires • Bactéries extracellulaires • Protozoaires
- Vers (Helminthes)
Les types de défense
- Epithelia
- Muco-ciliaire
- Acidité gastrique
- Peptides antibactériens • Flores commensales
Infections virales (type) (réponse produit, une dosi franchi les barrière)
- Particules virales libres
- Interaction avec un récepteur cellulaire
- Infection cellulaire
- Éventuelle phase de latence
- Expression de protéines virales par la cellule infectée
- Synthèse de nouveaux virions et recrutement de nouvelles cellules
Intervention précoce (C quoi)
neutralisation des particules virales libres par des anticorps neutralisants
• Intervention au site d’entrée du virus dans l’organisme
• Rôle important mais pas exclusif des IgA sécrétoires (il y a des anticorps neutralisants dans le sang)
Anticorps neutralisants Les mécanisme
Plusieurs types de mécanismes
• Antagonisme de récepteurs viraux intervenant dans l’adhésion aux épithélias
ou aux cellules cibles
• Activation du complément et lyse des virions enveloppés
• Agglutination et opsonisation avec facilitation de la phagocytose (car trop virus trop petit)
Les anticorps anti-viraux (fonction)
• Permettre la lyse par le complément des cellules infectées
• Faciliter la fixation des cellules NK pour la lyse (Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity)
(Peuvent expriemr de sprotiéines viral esqui peuvent êtrereconnu par des antigèens ce qui déclench elalyse sde la cellule)
Elimination des cellules infectées par l’ADCC (étape)
- Anticorp s’attache au clle infecté par virus
- Cell Nk s’attache aux anticorps avec un recepteur CD16
- Cell Nkémet des granulse cytotoxique et cytokine antiviral afin de tué les cell infecrté
De quoi est-ce que la citotoxicité peut -être dépendant
des anticorps
Hématopoïèse
Ainsi l’hématopoïèse est un renouvellement cellulaire régulé qui permet de maintenir constante la numération des cellules sanguines
C’est quoi l’acronyme KIR
(Killer Inhibitory Receptors)
Qui a des KIR
Les cellules NK
Qui élimine les débris après la phagocytose
Le macrophage
V/F Cellule n’est pas capable de tuer par ADCC
Faux
Fontion naturelles des Cell NK
prévient que les antigène diminue le nombre de CMH sur leur surfac e
Type de récepteur sur la cell NJ
-Activateur (va intéragir avec tous les truxcs sur la surface des molécules (afin de reconnaitre la celliule)
(dès qu’il y a ttavhement , il veut tuer la cell
-inhibiteur (pour emp^her les effet des récepteur activateur
réaction indépendant de antigène
Comment un anticorps qui n’est pas neutralisant peut-il avoir un effet antiviral?
- Activation du complément (IgM)
- Complète, jusqu’au MAC (virus enveloppés)
- Incomplète et accrochage de fragments de compléments (p. ex. C3b) sur le complexe immun avec acquisition d’un effet neutralisant (encombrement plus important)
- Opsonisation
V/F La réponse humorale est généralement inutile lors d’une primo-infection virale
V
le temps nécessaire à l’obtention de titres élevés d’anticorps est trop long
Par contre, l’obtention d’un titre élevé d’anticorps spécifiques (par exemple IgA) après une première infection ou un vaccin peut être protectrice
Les défenses antivirales de seconde ligne
- Un médiateur soluble de l’immunité naturelle : les interférons a et b
- Sécrétion induite dans plusieurs types cellulaires par l’ARN viral double brin
- Inhibe la synthèse de protéines en favorisant la dégradation des ARNm (L-RNAse) et en inactivant un facteur d’initiation de la traduction (PKR)
- Action sur les cellules avoisinantes
Effet de l’interféron sur les cellules avoisinantes
Activer des cellules
Comment tous ces acteurs (anticorps, lymphocytes T cytotoxiques, immunité naturelle) se mettent-ils en place?
Ça dépend du caractère primaire, secondaire ou chronique de l’infection!
Comment tous ces acteurs (anticorps, lymphocytes T cytotoxiques, immunité naturelle) se mettent-ils en place?
Lors d’une infection primaire
• Pas le temps de produire des anticorps neutralisants
• Première ligne de défense (généralement insuffisante)
- IgM et complément
- Immunité naturelle
• Seconde ligne de défense
- Lymphocytes T cytotoxiques
Comment tous ces acteurs (anticorps, lymphocytes T cytotoxiques, immunité naturelle) se mettent-ils en place?
Les défenses antivirales de seconde ligne
Dès que les premières cellules sont infectées, les lymphocytes T cytotoxiques et leurs auxiliaires, les lymphocytes T CD4+ de type Th1, peuvent contrôler l’infection virale
- Toute cellule infectée exprime des antigènes viraux présentés par des molécules CMH de classe I
- La lyse des cellules infectées interrompt la synthèse de nouveaux virion et livre les virions déjà synthétisés à l’action neutralisante des anticorps
Cinétique de la réponse cytotoxique antivirale
En cas de primoinfection, les réponses cytotoxiques deviennent détectables après 3-4 jours mais ne culminent qu’après 10 jours
Mécanismes d’échappement des virus
Antagonisme des effets des interférons a et b
- Virus de l’hépatite C : protéine qui inhibe la PKR Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH
- Herpès simplex : inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP)
Antagonisme de la présentation des peptides viraux par le CMH (ce qu’il inhibite)
- Inhibition des transporteurs de peptides (protéines TAP) (Herpès simplex)
- inhibition de l’expression des molécules CMH de classe I (CMV)
- Inhibition de l’expression des molécules CMH de classe II (CMV, rougeole, VIH)
La parade à la perte d’expression des molécules CMH I par les cellules infectées :
Les cellules natural killer (NK)
Cinétique de la réponse NK (étape)
- Premier élément quand infection dans sang= interféron de type 1 qui cause la fièvre
- apres 3-4 jour fièvre baisse/sécrétion de certain anticorps qui activent ..
- retarde infection qui va êtreéliminre par les lymphocytes T
Lors d’une exposition secondaire ou chez un individu immunisé
(étape)
• Les anticorps neutralisants peuvent empêcher toute infection
• Si nécessaire, seconde ligne de défense beaucoup plus rapidement mise en place
- Réponse mémoire des lymphocytes T CD8 cytotoxiques
Lors d’une infection chronique (virus latents type Herpès, HIV, HPV)
Rôle essentiel des lymphocytes T CD8+ dans l’établissement d’une « cohabitation pacifique » avec le virus.
Mécanismes d’échappement des virus (antagoniste et variation génétique)
- Antagonisme des effets des interférons a et b
- Antagonisme de la présentation des peptides viraux
- Variation antigénique (influenza, rhinovirus, VIH) • « C’est toujours comme la première fois »
- Induction d’une synthèse de cytokines immunosuppressives pour les réponses cytotoxiques
- VIL-10 (EBV)
Comment Influenza échappe-t-elle
- Le récepteur viral : la glycoprotéine HA (hémagglutinine) qui se lie à des molécules d’acide sialique des glycoprotéines et glycolipides des cellules de l’hôte
- Lors d’une réponse secondaire : rôle protecteur (neutralisant) d’anticorps dirigés contre HA
Deux types de variations génétique à l’influenza
Antigenic drift (dérive antigénique)
• Accumulation progressive de mutations ponctuelles avec modification lente des déterminants de l’HA
-Les anticorps neutralisants gardent une certaine compétence
Antigenic shift (changement antigénique)
• Modification totale et subite des déterminants
-Perte de compétence totale et subite des ac neutralisants
Drift et shift
Drift: mécanisme de variation =accumulation de mutation parmi lesgène qui code les sites liée aux anticorps
Shift: protection contre un virus , un nouveaa virus vient et se mélange pour avoir une combinaison des antigène sur la aproi
Infections virales types
- Primaires : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire (Tc et Th1) pour mettre un terme à l’infection
- Secondaires : dans certains cas, rôle protecteur des anticorps neutralisants
- Persistantes : rôle essentiel de l’immunité à médiation cellulaire pour limiter le degré de réplication virale (virus de la famille herpès, HIV,…)
Thérapies biologiques : interférons (ce que ca fait)
- Antivirale – interfèrent avec la réplication virale en inhibant la synthèse protéique (IFNα/b)
- Immunomodulation – Augmentent l’activité des cellules NK, des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques (IFNgamma)
Interférons – Thérapies
Roferon A
(IFN-α2a recombinant) Roche Laboratories
Melanome
Leucémie à tricholeucocytes (Hairy-Cell leukemia)
Sarcome de Kaposi Lymphome Hépatite B et C
Interférons – Thérapies
Roferon A
(IFN-α2a recombinant) Roche Laboratories
Leucémie à tricholeucocytes (Hairy-Cell leukemia)
Sarcome de Kaposi
Leucémie myeloide chronique
Interférons – Thérapies
Avonex
(IFN-b1a recombinant) Biogen
Sclérose en plaque
Interférons – Thérapies
Actimmune
(IFN- recombinant) InterMune
Maladie granulomateuse chronique Cancer ?
Interférons – Effets secondaires
- Symptomes de la grippe – fièvre, douleurs musculaires, maux de tête (communs)
- Fatigue (très commun)
- Effets neurologiques – dépression
- Rash, alopécie
- Neutropénie (commun)
- Anomalies du foie (commun)
- Cardiovasculaires
Infections bactériennes distinction
• Bien distinguer les bactéries purement extracellulaires (les plus fréquentes) des bactéries qui peuvent « se cacher » à l’intérieur des cellules
Anticorps -activation et opsonisation
• Activation de la voie classique et lyse par le MAC
-Surtout pour bactéries Gram-
• Opsonisation
- Surtout pour bactéries Gram+ (Staphylocoque, streptocoque, pneumocoque)
- Propriété directe des IgG – récepteurs Fc
- Propriété indirecte des IgM via C3b
Complément(méca et production)
• Soit voie classique soit voie alterne
• Soit lyse de la bactérie par le MAC (Gram-) soit
opsonisation via le C3b
• Production d’anaphylatoxines
• Dégranulation des basophiles
• Recrutement de lymphocytes T, de macrophages, de polynucléaires
Role Infections par des bactéries extracellulaires
• Rôle fondamental des anticorps et des phagocytes (polymorphonucléaires neutrophiles et macrophages)
• Pas de rôle significatif des lymphocytes T cytotoxiques et des cellules NK
• Rôle fondamental des anticorps
-Oui mais ne pas oublier les lymphocytes T CD4+ auxiliaires qui permettent leur commutation isotypique et leur maturation d’affinité (Th2)
Importance de la neutralisation de certaines toxines bactériennes par les anticorps
• Toxine tétanique
• Toxine diphérique
Permet de neutraliser
Anticorps et bactéries extracellulaires (étapes)
1-toxin de neutralization
2-lyse complement dépendant (Essentiellement bactéries Gram-)
3-opsonization et phagocytose (L’opsonisation est ESSENTIELLE pour la phagocytose des bactéries qui possèdent des capsules polysaccharidiques (Pneumocoque, hemophilus influenzae, méningocoque)
4- Anaphylatoxine dépenden de celliule mast degranulation
Bactéries intracellulaires ex
Bactéries intracellulaires
Bactéries intracellulaires efficcaité, improtance,système
- Peu d’efficacité des anticorps
- Importance de l’immunité à médiation cellulaire
- Les systèmes microbicides du macrophage ne sont capables de tuer les bactéries que s’il y a eu exposition à l’interféron gamma
Mycobacterium tuberculosis
-Cell TDTH
-Macrophages activé
-Macrophage bacilli
-Cellule caseous
de extérieur vers centre
Les maladies auto-immunes c’est quoi
réponse immunitaire innaproprié
• Inflammations chroniques dans lesquelles les lésions sont dues à une réaction immunitaire contre des antigènes du soi
• Selon les maladies, la part respective de l’un et de l’autre varie considérablement
Organe possible avec autoimmune possible
Tous
Cause defs maladies auto-immune
• Résultent généralement d’une interaction de l’environnement avec un contexte génétique particulier
Les principales victimes des maladies
auto-immunes
-Touchent environ 10% de la population mondiale
-3e cause de morbidité après les maladies cardiovasculaires et les cancers
-Occupent le 3e poste du budget de la santé dans les pays développés
(plus femme que homme)
Deux grands types de maladies autoimmunitaires
• Les maladies auto-immunes spécifiques à un organe
- Exemple : diabète de type I, thyroïdite, Biermer
• Les maladies auto-immunes systémiques avec atteinte de plusieurs organes ubiquistes
-Lupus, sclérodermie
La pathogénie des deux types de maladies autoimmunitaires est en grande partie distincte (spécifique)
• Autoimmunité spécifique d’un organe
-Événement fortuit provoquant la rupture de tolérance,
système immunitaire ~ normal
(Infection et mimétisme moléculaire…)
La pathogénie des deux types de maladies autoimmunitaires est en grande partie distincte (systémique)
Autoimmunité systémique
• Anomalie intrinsèque de la différenciation des lymphocytes
B
• L’autoimmunité n’est qu’une des manifestations du problème
• Selon les cas, elle est au centre ou bien joue un rôle marginal dans l’affection.
Trois mécanismes additionnels de contrôle dans thymus
- L’ignorance : concerne les épitopes des cellules qui n’expriment pas le CMH : les hématies et le tissus adipeux
- L’anergie : état de non réponse induit par la présence de signal 1, sans signal 2 – lymphocyte T inactivé
- La suppression : existence de lymphocytes T suppresseurs (Treg)
Mécanismes de l’auto-immunisation
- Court-circuit des lymphocytes Th tolérants : Le même antigène peut porter un épitope du soi et un du non-soi – coopération avec lympho B
- Expresison anormale des CMH de classe II à la surface de cellules normalement négatives : infections virales
- Hyperactivité des lympho T et/ou B : présence de superantigènes, traitement par IL-2
- Absence de tolérance des antigènes de l’œil, cerveau, testicules
- Mimétisme moléculaire
Épitopes T et B du soi et du non-soi sur la même molécule ou même pahtogène
L’épitope du soi est reconnu par le lymphocyte B, qui endocytose l’antigène et présente l’épitope du non-soi sur son CMH. Le lymphocyte Th est activé et active le lymphocyte B
Présence de superantigènes
Il est attaché à la membrane
force une stimulation de cytokine nonspécifique
Anticorps antinucléaires
- Tous les individus produisent des anticorps capables de se lier à des antigènes nucléaires
- La pathogénicité de ces anticorps dépend de :
- Leurs titres
- Leurs affinités
- L’antigène reconnu
- Leurs isotypes
Les auto-anticorps
Principaux marqueurs des maladies auto-immunes – cause ou conséquence ? (dépend de ce qu’ils reconnaissent)
Rôles dans les lésions :
• Lyse de la cellule par complément (voir cours sur complément)
• Osponisation (voir cours sur complément)
• Modification du signal transmis par récepteur – activation ou inhibition
• Formation de complexes immuns
-Circulants : vascularites
-Déposés – syndrôme de Goodpasture
ex d’auto anticorp
Grave’s disease
Effet des auto-anticorps
peuvent bloquer le flux nerveux dans l’activation des muscles en bloquant des récepteurs dasns le post-synaptique
D’ou viennet les autoanticorp
sont souvent une conséquence parmi d’autres de l’anomalie de régulation de la réponse adaptative
Pourquoi c’est durw de dire l’origine dse autto-anticorps
- Pas nécessairement spécifiques d’une maladie donnée (anticorps antinucléaires dans de multiples maladies)
- N’explique pas nécessairement toutes les manifestations cliniques de l’affection
- Les autoantigènes reconnus ne sont pas nécessairement les mêmes chez tous les malades qui présentent la même maladie
- Dans la plupart des cas, la mise en évidence d’un autoanticorps a peu de valeur en dehors d’un contexte clinique
Aspects épidémiologiques
Incidence variable selon maladie • Sex ratio – souvent plus chez la femme • Facteurs génétiques - CMH (HLA-B27, DR1 et DR4) -NOD-2 • Facteurs hormonaux • Facteurs environnementaux - Infections (mimétisme moléculaire) - Alimentation -UV, médicaments (procaïnamide et lupus) -Substances toxiques
Mimétisme moléculaire
- Certains agents infectieux ont des antigènes très proches d’antigènes du soi (homologie de séquence ou de structure)
- Il peut s’agir d’antigènes T ou d’antigènes B
- Dans le contexte infectieux propice à la rupture de tolérance, un tel agent risque de stimuler l’activation de lymphocytes capables de reconnaître le soi
Exemple de maladies auto-immunes spécifiques
La maladie de Crohn
Interactions anormales de l’immunité naturelle avec les PAMPs de bactéries commensales ?
Exemple de maladies auto-immunes systémique
L’arthrite rhumatoïde
Traitements d’autoimmune but
Buts:
• Éviter les poussées
• Limiter l’évolution • Guérir si possible
Traitements d’autoimmune fonctionnement
Fonctionnement:
• Diminuer l’inflammation aigue (NSAIDs)
• Éliminer les auto-anticorps (plasmaphérèse)
• Éviter l’activation des lymphocytes (cyclosporine A, corticostéroïdes) • Modifier la réponse biologique (anti-TNFα, IL-4, anti-CD28)
Récepteur soluble
Etanercept (2 récepteurs p75 avec portion Fc Ig pour stabiliser)
Anticorps monoclonal
Infliximab (IgG1 chimérique)
Le problème avec les mAb murins ou chimérique
- Diminue nombre d’épitome
- Diminue résistance
Signes d’une immunodéficience
• 8 otites nouvelles en un an • 2 sinusites sévères en un an • 2 mois d’antibiotiques sans effet • 2 pneumonies en un an • 2 infections profondes dans la vie (septicémie, méningite, cellulite) Carré= plus ou égal à
Signes d’une immunodéficience
- retard de croissance staturo- pondérale
- abcès profonds récidivants (peau, organes)
- muguet persistant ou mycose cutanée âge d’un an
- histoire familiale de déficit immunitaireàcarré = plus grand ou égal a
Donc, selon les cas, infections
- inhabituellement fréquentes
- inhabituellement longues
- inhabituellement profondes
- inhabituellement résistantes aux antibiotiques • dans des sites inhabituels
- avec des germes inhabituels
Conséquences de l’activation du complément
- Lyse
- opsonization
- Activation de réponse açinflammatoire
- Clairance de ciomplexe immubne
deux activités antimicrobiennes du complément :
- fournir des opsonines (C3b et iC3b) pour aider la phagocytose
- lyser directement les bactéries (Gram-) par le complexe d’attaque membranaire
Sévérité d’une immunodéficience dépend de
Selon le facteur du complément affecté, l’immundéficience sera plus ou moins sévère
• C1, C2, C4 : peu d’infections
• C3 : infections à germes encapsulés (défaut d’opsonisation)
• C5 à C9 : infections bactériennes (souvent à Neisseria)
Déficit des phagocytes
- Germes : E. Coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, enterobacter, serratia, Staph. Epidermidis, Candida, Aspergillus
- Déficits quantitatifs
- Neutropénies et agranulocytoses
- Importancefondamentale
- Déficits qualitatifs
- Migration, phagocytose, dégranulation, explosion oxydative
Déficits qualitatifs des phagocytes
Acquis
• Leucémies : LMA, LLA, LMC, LLC, syndromes myélodysplasiques
• Médicaments : corticoïdes
• Atopie : cytokines de type Th2 et fonctions microbicides
- Syndrome de Job (hyperIgE)
• Diabète
• Carence en zinc?
Déficits génétique des phagocytes
- Génétiques
- Maladies granulomateuses chroniques
- Déficit en myélopéroxydase, NAPDH oxydase • Déficit en récepteur pour iC3b
- Leukocyte Adhesion Deficiency
Traitement des déficits phagocytaires
- Facteurs de croissance (GM-CSF ou G-CSF)
- Interféron gamma
- Transfusion de granulocytes
- Greffe de moelle osseuse
Déficits de l’immunité humorale (bactérienne)
Surtout infections bactériennes • Germes encapsulés - Streptococcuspneumoniae - Hemophilusinfluenzae - StreptococoquesdugroupeB • Staphylococcus aureus • Bacilles entériques gram-
Déficits de l’immunité humorale (virale)
Infections virales
• Souvent primo-infections normales en fréquence et en
sévérité
• Déficit de la mémoire à long terme
• Rougeoles et varicelles à répétition
• Infections sévères à entérovirus (atteintes
neurologiques)
• Infections parasitaires : giardiases
Causes des déficits de l’immunité humorale
Phénomènes lymphoprolifératifs • Myélome • Leucémie lymphoïde chronique B Perte de protéines • Syndrome néphrotique • Brûlures • Entéropathie avec perte de protéines • Malnutrition
Exemple, déficit en IgA (déficit de immunité humorale)
Présentation
• IgA sériques indétectables (<0.05g/l)
• Pas d’IgA salivaire, présence d’IgG et d’IgM
• Souvent bénin (sauf si déficit associé IgG2)
• Infections ORL fréquentes, plus rarement bronchectasies, diarrhée chronique (giardiases)
• Phénomènes allergiques (IgE accrues) et autoimmunitaires
• Réactions transfusionnelles
Immunité cellulaire
Germes intracellulaires
• parce que seul la présentation par des molécules de CMH de classe I ou II permet au système immunitaire de percevoir ces agents qui se cachent dans les cellules (les anticorps ne peuvent les atteindre)
• les systèmes de microbicidie oxydative des macrophages ont besoin des cytokines de type Th1 (IFN-gamma, IL-12) pour être activés
• infections mycotiques (candidose mucocutanée,…)
• infections virales (souvent virus latents de la famille
herpès)
• pneumocystoses
• bactéries intracellulaires (mycobactéries)
• souvent déficits qualitatifs de l’immunité humorale
- taux d’anticorps normal mais anticorps de mauvaise classe (rôle des lymphocytes T dans l’immunopoïèse B)
On peut déduire le déficit selon les symptômes
• Infections bactériennes extracellulaires : immunité innée (neutrophiles,
complément)
• Infections bactériennes intracellulaires : immunité acquise (lymphocytes T, macrophages)
• Infections virales : immunité acquise (lymphocytes T, B)
Les syndromes auto-inflammatoires
• Maladies génétiques rares
• Inflammation systémique récurrente non provoquée
• Symptômes similaires aux maladies rhumatismales auto-immunes
systémiques (MRAS)
• Hyperactivation du système immunitaire inné
• Hyper-sécrétion de cytokines
Les syndromes auto-inflammatoires sx
- Fièvres récurrentes non-provoquées
- Arthrite
- Problèmes cutanés (dermatite, pyoderme, acné)
- Inflammation neurologique (surdité, perte visuelle, etc)
- Présence de plus d’un symptôme, et symptômes récurrents
