PHARMACO - Cours 3 ( 20 NOV) Flashcards
Diférencier médicament à action spécifique et à action non-spécifique
- Médicament à action spécifique: l’action résulte d’une interaction avec une macromolécule (un récepteur)
- Médicament à action non-spécifique: l’action n’implique pas d’interaction avec un récepteur, mais résulte des propriétés physico-chimiques intrinsèques du médicament.
Définir : Sites d’action d’un Rx
partie du corps (organe, tissu, cellule, structure subcellulaire) où le Rx se fixe à son récepteur.
Nommez les types de sites d’action et des examples pour chaque.
- Extracellulaire (ex: héparine et facteurs de la coagulation)
- Membrane cellulaire: très riche en cibles potentielles (récepteurs, canaux et transporteurs) → pour médiateurs endogènes et la plupart des Rx
- Intracellulaire
- Le cytoplasme: enzyme, organelles intra-cellulaires (membranes et canaux)
- Le noyau: cible des stéroïdes, des anti-mitotiques, hormones thyroïdiennes
Fonctions des récepteurs
- Reconnaissance: le récepteur reconnaît entre tous son ligand
- Transduction: conversion d’un signal extracellulaire en un signal
- intracellulaire qui se traduit par une réponse biologique
- Adaptation: Perte progressive de la sensibilité des récepteurs
Les récepteurs constituent la plus grande famille des cibles pharmacologiques
Nommez les quatre sous-familles:
- Récepteurs canaux (ou ionotropiques)
- Récepteurs couplés aux protéines G (ou à sept domaines transmembranaires)
- Récepteurs à activité enzymatique
- Récepteurs nucléaires
Définir : Récepteur canal
- protéine transmembranaire avec canal ionique intégré, dont l’activité (ouverture ou fermeture) est déclenchée par la liaison d’un ligand.
- Ils sont sélectifs à un type d’ion (Na+, K+, Ca2+ ou Cl-)
Définir : Canaux ioniques dépendants du voltage:
- protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui permet le passage sélectif d’ions inorganiques (K+, Na+, Ca2+, Cl-), et dont l’ouverture dépend d’une modification de la polarité membranaire.
- Ils ont un rôle central dans la physiologie des cellules excitables (ex: cellules cardiaques).
- Le Rx agira ici comme un modulateur de l’activité du canal, une fois fixé à son récepteur
Définir : Récepteur couplé à une protéine G
- protéine transmembranaire couplée avec une protéine sous-membranaire: la protéine G.
- La liaison du Rx au récepteur entraîne un changement de conformation du récepteur qui active la protéine G, qui en retour altère l’activité d’un effecteur (enzyme, canal ionique).
Fonction : Récepteur couplé à une protéine G
métabolisme cellulaire, sécrétion, neurotransmission, différentiation et croissance cellulaire, réponses inflammatoires et immunitaires.
Ligands des récepteurs couplés à une protéine G
Nombreux, allant du photon lumineux, aux hormones (glycoprotéiques, peptidiques, chemokines) et aux neurotransmetteurs.
Définir : Récepteur à activité enzymatique
protéine transmembranaire possédant une activité enzymatique intégrée ou associée au récepteur.
Fonctions des récepteurs à activité enzymatique
division cellulaire, croissance, différentiation, inflammation, apoptose, réponses immunitaires, contrôle de la glycémie, relaxation du muscle lisse vasculaire (vasodilatation), natriurèse, diurèse…
Ligands des récepteurs à activité enzymatique
nombreux facteurs de croissance, insuline, monoxyde d’azote, peptides natriurétiques…
Définir : Récepteurs nucléaires
localisés dans le noyau, ou dans le cytosol. Dans ce dernier cas, les récepteurs lorsque liés à leur ligands, migrent vers le compartiment nucléaire, se lient à l’ADN et contrôlent la transcription génique.
Fonction : Récepteurs nucléaires
régulation de la transcription et de la synthèse de protéines. Ils contrôlent l’expression génique associée au développement, à la croissance et au maintien de l’homéostasie.
Ligands: Récepteurs nucléaires
hormones stéroïdiennes (œstrogène, progestérone, androgène, minéralocorticoïde, glucocorticoïde), hormones thyroïdiennes, vitamine D, vitamine A, dérivés prostanoïques, leucotirène B4…
Définir la liaison médicament-récepteur
- Liaison généralement spécifique et réversible
- Spécificité du lien: Site de liaison du récepteur n’est reconnu que par un nombre limité de molécules.
- Réversibilité du lien: Processus dynamique caractérisé par des associations et dissociations entre Rx et récepteur. Pour quelques Rx la liaison est irréversible ex: le parathion inhibiteur irréversible de l’acétylcholinestérase.
- Force de liaison → fonction de la nature et du nombre de liens formés entre Rx et récepteu
Énunérez les liaisons chimiques impliquées dans l’intéraction médicament-récepteur
- Liaisons ioniques
- Liaisons de covalences
- Forces de Van der Waals
- Liaisons hydrogène
Définir : Liaisons ioniques
- Attraction électrostatique entre molécules de charges opposées.
- Force qui dépend de la distance entre les ions (F = 1/D2)
- Plus fort que liaison hydrogène et forces de Van der Waals
- Ex: Na+ - Cl-
Définir : Liaisons de covalences
- 2 atomes partagent une paire d’électron
- ~20 fois plus fort que liaison ionique. Lien responsable de la stabilité chimique des molécules organiques. Ex: H+ + H+ → H :H
Définir : Forces de Van der Waals
- Force d’attraction très faible entre 2 atomes neutres ou groupes atomiques.
- F = 1/D7
Définir : Liaison hydrogène
- Liaison intermoléculaire impliquant un atome d’hydrogène et un atome électronégatif (oxygène, azote, fluor).
- Liaison moins forte que liaison ionique. Un seul lien hydrogène confère peu de stabilité à l’association de 2 molécules.
Dans une intereaction médicament-récepteur, quelle(s) liaison(s) chimique(s) initie la liaison Rx-récepteur et quelle(s) liaison(s) chimique(s) l’a stabilise?
Initiation de la liaison Rx-récepteur.
- La liaison ionique
- Rapidité
- Action à distance, (F= 1/D2)
Maintien de la liaison Rx-récepteur.
- Les liaisons hydrogènes
- Les forces de Van der Waals
- Permettent de contrer l’énergie d’agitation thermique.
- Procurent une plus grande stabilité à la liaison.
Trois types de molécules peuvent occuper un récepteur. Nommez les.
- Médiateur endogène spécifique au récepteur (hormone, neurotransmetteur)
- Agoniste: substance capable de se lier à un récepteur et de l’activer, de façon à produire un effet dont l’amplitude peut être maximale (agoniste pur ou complet) ou intermédiaire (agoniste partiel).
- Antagoniste: substance capable de prévenir ou renverser l’effet d’un agoniste.
Certains Rx sont des agonistes et d’autres des antagonistes
Nommez les différents types d’antagonistes
- Compétitif
- Non compétitif
- Irréversible
- Chimique
- Fonctionnel (ou physiologique)
Définir : Antagoniste compétitif
- se lie au même site que l’agoniste, mais ne cause aucun effet, sinon celui de prévenir ou renverser l’effet de l’agoniste.
- Une ↑ de la concentration d’agoniste peut réussir à déplacer l’antagoniste.
Définir : Antagoniste Non compétitif
- inhibe l’effet d’un agoniste en se liant à un site distinct.
- La liaison de l’antagoniste au récepteur induit souvent un changement conformationnel de ce dernier ce qui empêche l’agoniste de s’y lier et d’induire un effet maximal.
Définir : Antagoniste Irréversible
- empêche l’agoniste d’agir ou renverse l’effet de celui-ci, en formant une liaison covalente (ou irréversible) avec les récepteurs de l’agoniste.
- Son effet est durable et la synthèse de nouveaux récepteurs est nécessaire pour retrouver la fonction desservie par ces récepteurs.
Définir : Antagoniste chimique
inhibe l’effet de l’agoniste en se liant chimiquement avec lui, ce qui neutralise son effet et l’empêche de se fixer à ses récepteurs.
Définir : Antagoniste Fonctionnel (ou physiologique)
substance qui inhibe l’effet d’un agoniste en produisant un effet opposé à ce dernier. Ceci implique des sites et modes d’action différents pour les 2 agents.
Définir : Affinité
- propension d’un agoniste (ou Rx) à se lier à son récepteur.
- Dépend de la nature et du nombre de liens formés entre l’agoniste et son récepteur, et la complémentarité structurale entre ces 2 molécules.
Définir : Activité intrinsèque (AI; efficacité)
Concept correspondant à l’observation expérimentale de la variation de l’effet maximal induit par divers agonistes d’un même récepteur.
- AI = 1 → agoniste complet (i.e. donnant l’effet maximal le plus élevé)
- AI = entre 1 et 0 → agoniste partiel (i.e. effet maximal < à agoniste complet)
- AI = 0 → antagoniste neutre
- AI < 0 → agoniste inverse
Définir : Sélectivité
- Capacité d’un Rx à ne produire un seul effet.
- Propriété reposant sur l’existence, l’abondance et la distribution des récepteurs du Rx.
- Influencée par voie d’administration, dose du Rx, ou modification de sa structure chimique.
- Peut être estimée en se basant sur l’écart séparant les doses auxquelles se produisent divers effets. (Ex: héparine → Rx très sélectif).
Définir : Spécificité
- Rx agissant sur un récepteur spécifique et qui a un seul mécanisme d’action.
- Propriété reposant sur l’existence, l’abondance et la distribution de récepteurs spécifiques pour Rx.
- Influencée par voie d’administration, dose du Rx, ou modification structurale.
- Peut être estimée en se référant au nombre de mécanismes d’action impliqué dans les divers effets d’un Rx.
- Ex.: Atropine → très spécifique (antagonise l’action de l’acétylcholine)
- Chlorpromazine → non spécifique (antagonise de multiple récepteurs d’amines biogènes (D2/dopamine, H1/histamine, α/catécholamines, muscarinique/acétylcholine))
Mode d’action n’impliquant pas la participation de récepteur
Définir : Posologie
dose et fréquence?
Définir : Courbe dose réponse (CDR)
Relation quantitative entre dose d’un Rx et la réponse induite. On distingue la CDR graduée et la CDR tout ou rien (ou « quantale »)
La vitesse d’apparition de l’effet du médicament dépend de quoi?
- Propriétés physicochimiques du Rx
- Phase biopharmaceutique (Désintégration, dissolution du Rx)
- Phase pharmacocinétique (ADBE)
- La vitesse d’association du Rx à son R → affinité, efficacité (liaison)
- Concentration des substances réagissantes (Rx, R) → Théorie d’occupation
Expliquez ce schéma
L’intensité de la réponse biologique est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés
Quelle est l’utilité de la courbe dose-réponse graduée
Sert à déterminer et comparer :
- Efficacité, efficacité relative
- Puissance, puissance relative
- Écart thérapeutique (DME et Dtox)
- Rationaliser le choix du Rx en thérapeutique
Entre la présentation graphique ordinaire et semi-logarithmique de la courbe dose-réponse, laquelle est le plus utile? Pourquoi?
Présentation semi-logarithmique est plus utile:
- Comporte une portion linéaire (pente mesurable)
- Plus large fourchette de doses sur l’axe des X.
- Meilleure visualisation des effets aux faibles et fortes doses
- Centre de symétrie à 50% de l’Emax:
- DE50 -> Puissance du Rx
- E max -> Efficacité du Rx
- Plus facile de comparer la puissance et l’efficacité relative de différents Rx
Comment déterminer si 2 Rx agissent sur récepteurs identiques ou différents (en se basant sur la CDR)
- Une forme identique de courbes sigmoïdes est une indication de mécanisme d’action similaire.
- Centre de symétrie parallèle = Récepteurs identiques
- Centre de symétrie non parallèle = Récepteurs différents
- Courbe parallèle à celle de l’agoniste complet, mais centre de symétrie différent ⇒ Agoniste partiel
Que dire au sujet de A, B, et C?
Que dire au sujet de D?
Que dire au sujet de E?
Que dire au sujet de A, B, et C?
- Agonistes complets agissant sur le même récepteur
Que dire au sujet de D?
- Agoniste partiel ⇒ même mécanisme d’action, même récepteur, mais moins efficace que A,B,C
Que dire au sujet de E?
- E agit sur un récepteur et par un mécanisme différents
Définir : Puissance
- « Dose nécessaire d’un Rx pour produire un effet d’une amplitude pré-déterminée. »
- DE50 ⇒ caractérise la puissance d’un Rx, et permet la comparaison entre différents Rx.
- Varie inversement avec la dose requise pour produire l’effet désiré.
- Influencée par l’affinité du Rx pour son R et par les facteurs qui influencent [Rx] à son site d’action (ie dose, ADBE, voie d’administration, liaison aux protéines plasmatiques ou tissulaires…)
Comment des quantités égales de médicaments (A,B OU C) produisent-elles des effets de puissances différentes? ou Pourquoi A, B et C ont un ordre de puissance différent pour produire un même effet?
- A, B et C ont des affinités différentes pour R
- Plus l’affinité du Rx pour R est ↑ plus petite sera la dose requise pour produire un effet d’une amplitude désirée, et Rx sera qualifié de plus puissant p/r à un autre Rx de moindre affinité
Définir : Efficacité
Mesure de l’activité du Rx basée sur sa valeur de Emax. Emax peut aussi être utilisée pour établir l’efficacité relative de divers Rx
Expliquez l’influence d’un antagoniste compétitif sur CDR
- Rx se lie de façon réversible au même site que l’agoniste.
- Il ne produit aucun effet et peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste.
- Agoniste et antagoniste compétitionnent pour le même site
- CDR parallèles et déplacées vers la droite
- Déplacement varie en fonction de la dose d’antagoniste
- Emax conservé ⇒ antagoniste peut être déplacé en ↑ dose d’agoniste
Expliquez l’influence d’un antagoniste non-compétitif sur CDR
- Rx se lie à un site différent de l’agoniste. Il ne produit aucun effet et ne peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste.
- Agoniste et antagoniste ne partagent pas le même site
- CDR non parallèles -Pente diminuée
- Emax réduit et ne peut être recouvré en augmentant la dose d’agoniste
Expliquez l’influence d’un antagoniste irréversible sur CDR
- Agoniste et antagoniste partagent le même site, mais l’agoniste ne peut déplacer l’antagoniste fixé au récepteur (ex : organophosphates (inhibiteurs de l’acétylcholinestérase))
- CDR non parallèles
- Pentes diminuées p/r témoin
- Diminution de Emax
- E max peut être maintenu s’il y a R de réserve et que la dose d’antagoniste est faible. Toutefois, à dose élevée d’antagoniste, l’EMax de l’agoniste sera toujours atténué et ne pourra être recouvré en augmentant les doses d’agoniste
Expliquez l’influence d’un antagoniste irréversible ou non-compétitif sur CDR s’il y a présence de récepteurs de réserve:
Définir : CDR tout ou rien (ou quantale) (ou courbe dose-fréquence)
- Présence ou absence d’une réponse
- L’↑ graduelle de la dose cause une ↑graduelle du nombre d’individus présentant une réponse d’une amplitude pré-déterminée ⇒ courbe de distribution
- Les réponses sont de type tout ou rien (ie l’individu a présenté, ou non un signe clinique particulier (ex: nausée, augmentation de la fréquence cardiaque, céphalées, amélioration d’une condition…))
CDR tout ou rien (ou quantale) permet de visualiser quoi?
Permet de visualiser les variations individuelles de sensibilité aux Rx dans un groupe donné d’individus.
- Dans la région des faibles doses ⇒ individus très sensibles
- Dans la région des doses fortes ⇒ individus peu sensibles.
- Dans la région centrale ⇒ individus ayant une sensibilité moyenne
Différencier DE50 et DT50
- DE50 ⇒ dose ayant causé une réponse pré-établie chez 50% des individus (dose efficace médiane ou DEM).
- DT50 ⇒ Lorsque la réponse observée est de nature toxique, la DE50 devient la DT50 (dose toxique chez 50% des individus)
Définir : Indice thérapeutique
rapport de la dose causant un effet toxique (ou indésirable) chez 50% des individus (DT50) sur la dose produisant l’effet thérapeutique attendu chez 50% des individus (DE50)
DT50/DE50
Plus ce rapport est élevée, plus la sécurité du produit est élevée.
Différencier DT50 et DL50
Lorsque la réponse toxique = décès → DT50 est appelée DL50 (dose létale chez 50% des sujets)
Expliquez : Facteur de sécurité certain (FSC)
DL1/DE99
- Si DL1/DE99 > 1 → La dose efficace chez 99% de la population est < à la dose qui est létale chez 1% de la population → le Rx est sécuritaire
- Si DL1/DE99 ≤ 1 → Recouvrement entre la dose maximale efficace et la dose minimale toxique → Rx peu sécuritaire
Définir : Marge de sécurité standard (MSS)
La MSS → le % d’augmentation du DE99 qui permet d’atteindre le DL1
L’aspect temporel de l’effet d’un Rx peut-être divisé en trois phases. Nommez les.
- La mise en action ou délai d’action
- Temps de l’effet pic
- Durée d’action
Expliquez ce graphique (avec T0, T1, T2 et T3)
Expliquez : Cinétique d’absorption d’ordre un
- Vitesse d’absorption varie en fonction de la [Rx]
- Ceci suppose un processus non saturable → Diffusion passive
- ou non saturé → Diffusion par transport spécialisé
Expliquez : Cinétique d’absorption d’ordre zéro
La vitesse d’absorption du Rx demeure constante et est indépendante de sa concentration
- Ceci suppose un processus saturable → Diffusion facilitée, transport actif (lorsque les sites sont saturés)
- utilisation d’un appareil ou d’une forme médicamenteuse qui libère une concentration constante de Rx (timbre cutané, pompe osmotique)
Cinétique d’une diffusion simple comparée à celle d’une diffusion facilitée par transporteurs transmembranaires.
la vitesse d’élimination des Rx suit généralement une cinétique d’ordre 0 ou 1?
- cinétique d’ordre-un (ie vitesse proportionnelle [Rx]plasma)
- Ceci suppose un processus non saturable → Filtration glomérulaire -ou non saturé → sécrétion tubulaire, enzymes microsomales
- dans certaines situations (ex: surdosage), la vitesse d’élimination des Rx peut suivre une cinétique d’ordre-zéro
- Ceci suppose un processus saturable →sécrétion tubulaire et enzymes microsomales (lorsque les sites du transporteur ou enzymatiques sont saturés)
Définir : T1/2 d’élimination du Rx
Temps requis pour réduire de 50% [Rx]plasma –> pour que la valeur de C soit égale à Co/2
Pour prolonger l’effet d’un Rx dans l’organisme, il faut maintenir quoi?
sa concentration plasmatique (C) au dessus d’un niveau minimal (DME).
Pour prolonger l’effet d’un Rx dans l’organisme, il faut maintenir sa concentration plasmatique (C) au dessus d’un niveau minimal (DME).
Ceci peut être réalisé par:
- Infusion i.v. continue et à vitesse constante (ex : mini- pompe)
- Administration de doses répétées.
La Dm (dose de maintenance) d’un Rx pour un patient est-elle la même pour tous les patients?
La Dm d’un Rx pour un patient n’est pas nécessairement la Dm
d’un autre patient
