PHARMACO - Cours 3 ( 20 NOV) Flashcards

1
Q

Diférencier médicament à action spécifique et à action non-spécifique

A
  • Médicament à action spécifique: l’action résulte d’une interaction avec une macromolécule (un récepteur)
  • Médicament à action non-spécifique: l’action n’implique pas d’interaction avec un récepteur, mais résulte des propriétés physico-chimiques intrinsèques du médicament.
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2
Q

Définir : Sites d’action d’un Rx

A

partie du corps (organe, tissu, cellule, structure subcellulaire) où le Rx se fixe à son récepteur.

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3
Q

Nommez les types de sites d’action et des examples pour chaque.

A
  • Extracellulaire (ex: héparine et facteurs de la coagulation)
  • Membrane cellulaire: très riche en cibles potentielles (récepteurs, canaux et transporteurs) → pour médiateurs endogènes et la plupart des Rx
  • Intracellulaire
    • Le cytoplasme: enzyme, organelles intra-cellulaires (membranes et canaux)
    • Le noyau: cible des stéroïdes, des anti-mitotiques, hormones thyroïdiennes
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4
Q

Fonctions des récepteurs

A
  • Reconnaissance: le récepteur reconnaît entre tous son ligand
  • Transduction: conversion d’un signal extracellulaire en un signal
  • intracellulaire qui se traduit par une réponse biologique
  • Adaptation: Perte progressive de la sensibilité des récepteurs
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5
Q

Les récepteurs constituent la plus grande famille des cibles pharmacologiques

Nommez les quatre sous-familles:

A
  1. Récepteurs canaux (ou ionotropiques)
  2. Récepteurs couplés aux protéines G (ou à sept domaines transmembranaires)
  3. Récepteurs à activité enzymatique
  4. Récepteurs nucléaires
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6
Q

Définir : Récepteur canal

A
  • protéine transmembranaire avec canal ionique intégré, dont l’activité (ouverture ou fermeture) est déclenchée par la liaison d’un ligand.
  • Ils sont sélectifs à un type d’ion (Na+, K+, Ca2+ ou Cl-)
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7
Q

Définir : Canaux ioniques dépendants du voltage:

A
  • protéines transmembranaires avec canal ionique intégré qui permet le passage sélectif d’ions inorganiques (K+, Na+, Ca2+, Cl-), et dont l’ouverture dépend d’une modification de la polarité membranaire.
  • Ils ont un rôle central dans la physiologie des cellules excitables (ex: cellules cardiaques).
  • Le Rx agira ici comme un modulateur de l’activité du canal, une fois fixé à son récepteur
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8
Q

Définir : Récepteur couplé à une protéine G

A
  • protéine transmembranaire couplée avec une protéine sous-membranaire: la protéine G.
  • La liaison du Rx au récepteur entraîne un changement de conformation du récepteur qui active la protéine G, qui en retour altère l’activité d’un effecteur (enzyme, canal ionique).
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9
Q

Fonction : Récepteur couplé à une protéine G

A

métabolisme cellulaire, sécrétion, neurotransmission, différentiation et croissance cellulaire, réponses inflammatoires et immunitaires.

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10
Q

Ligands des récepteurs couplés à une protéine G

A

Nombreux, allant du photon lumineux, aux hormones (glycoprotéiques, peptidiques, chemokines) et aux neurotransmetteurs.

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11
Q

Définir : Récepteur à activité enzymatique

A

protéine transmembranaire possédant une activité enzymatique intégrée ou associée au récepteur.

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12
Q

Fonctions des récepteurs à activité enzymatique

A

division cellulaire, croissance, différentiation, inflammation, apoptose, réponses immunitaires, contrôle de la glycémie, relaxation du muscle lisse vasculaire (vasodilatation), natriurèse, diurèse…

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13
Q

Ligands des récepteurs à activité enzymatique

A

nombreux facteurs de croissance, insuline, monoxyde d’azote, peptides natriurétiques…

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14
Q

Définir : Récepteurs nucléaires

A

localisés dans le noyau, ou dans le cytosol. Dans ce dernier cas, les récepteurs lorsque liés à leur ligands, migrent vers le compartiment nucléaire, se lient à l’ADN et contrôlent la transcription génique.

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15
Q

Fonction : Récepteurs nucléaires

A

régulation de la transcription et de la synthèse de protéines. Ils contrôlent l’expression génique associée au développement, à la croissance et au maintien de l’homéostasie.

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16
Q

Ligands: Récepteurs nucléaires

A

hormones stéroïdiennes (œstrogène, progestérone, androgène, minéralocorticoïde, glucocorticoïde), hormones thyroïdiennes, vitamine D, vitamine A, dérivés prostanoïques, leucotirène B4…

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17
Q

Définir la liaison médicament-récepteur

A
  • Liaison généralement spécifique et réversible
    • Spécificité du lien: Site de liaison du récepteur n’est reconnu que par un nombre limité de molécules.
    • Réversibilité du lien: Processus dynamique caractérisé par des associations et dissociations entre Rx et récepteur. Pour quelques Rx la liaison est irréversible ex: le parathion inhibiteur irréversible de l’acétylcholinestérase.
  • Force de liaison → fonction de la nature et du nombre de liens formés entre Rx et récepteu
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18
Q

Énunérez les liaisons chimiques impliquées dans l’intéraction médicament-récepteur

A
  • Liaisons ioniques
  • Liaisons de covalences
  • Forces de Van der Waals
  • Liaisons hydrogène
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19
Q

Définir : Liaisons ioniques

A
  • Attraction électrostatique entre molécules de charges opposées.
  • Force qui dépend de la distance entre les ions (F = 1/D2)
  • Plus fort que liaison hydrogène et forces de Van der Waals
  • Ex: Na+ - Cl-
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20
Q

Définir : Liaisons de covalences

A
  • 2 atomes partagent une paire d’électron
  • ~20 fois plus fort que liaison ionique. Lien responsable de la stabilité chimique des molécules organiques. Ex: H+ + H+ → H :H
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21
Q

Définir : Forces de Van der Waals

A
  • Force d’attraction très faible entre 2 atomes neutres ou groupes atomiques.
  • F = 1/D7
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22
Q

Définir : Liaison hydrogène

A
  • Liaison intermoléculaire impliquant un atome d’hydrogène et un atome électronégatif (oxygène, azote, fluor).
  • Liaison moins forte que liaison ionique. Un seul lien hydrogène confère peu de stabilité à l’association de 2 molécules.
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23
Q

Dans une intereaction médicament-récepteur, quelle(s) liaison(s) chimique(s) initie la liaison Rx-récepteur et quelle(s) liaison(s) chimique(s) l’a stabilise?

A

Initiation de la liaison Rx-récepteur.

  • La liaison ionique
    • Rapidité
    • Action à distance, (F= 1/D2)

Maintien de la liaison Rx-récepteur.

  • Les liaisons hydrogènes
  • Les forces de Van der Waals
    • Permettent de contrer l’énergie d’agitation thermique.
    • Procurent une plus grande stabilité à la liaison.
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24
Q

Trois types de molécules peuvent occuper un récepteur. Nommez les.

A
  1. Médiateur endogène spécifique au récepteur (hormone, neurotransmetteur)
  2. Agoniste: substance capable de se lier à un récepteur et de l’activer, de façon à produire un effet dont l’amplitude peut être maximale (agoniste pur ou complet) ou intermédiaire (agoniste partiel).
  3. Antagoniste: substance capable de prévenir ou renverser l’effet d’un agoniste.

Certains Rx sont des agonistes et d’autres des antagonistes

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25
Q

Nommez les différents types d’antagonistes

A
  • Compétitif
  • Non compétitif
  • Irréversible
  • Chimique
  • Fonctionnel (ou physiologique)
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26
Q

Définir : Antagoniste compétitif

A
  • se lie au même site que l’agoniste, mais ne cause aucun effet, sinon celui de prévenir ou renverser l’effet de l’agoniste.
  • Une ↑ de la concentration d’agoniste peut réussir à déplacer l’antagoniste.
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27
Q

Définir : Antagoniste Non compétitif

A
  • inhibe l’effet d’un agoniste en se liant à un site distinct.
  • La liaison de l’antagoniste au récepteur induit souvent un changement conformationnel de ce dernier ce qui empêche l’agoniste de s’y lier et d’induire un effet maximal.
28
Q

Définir : Antagoniste Irréversible

A
  • empêche l’agoniste d’agir ou renverse l’effet de celui-ci, en formant une liaison covalente (ou irréversible) avec les récepteurs de l’agoniste.
  • Son effet est durable et la synthèse de nouveaux récepteurs est nécessaire pour retrouver la fonction desservie par ces récepteurs.
29
Q

Définir : Antagoniste chimique

A

inhibe l’effet de l’agoniste en se liant chimiquement avec lui, ce qui neutralise son effet et l’empêche de se fixer à ses récepteurs.

30
Q

Définir : Antagoniste Fonctionnel (ou physiologique)

A

substance qui inhibe l’effet d’un agoniste en produisant un effet opposé à ce dernier. Ceci implique des sites et modes d’action différents pour les 2 agents.

31
Q

Définir : Affinité

A
  • propension d’un agoniste (ou Rx) à se lier à son récepteur.
  • Dépend de la nature et du nombre de liens formés entre l’agoniste et son récepteur, et la complémentarité structurale entre ces 2 molécules.
32
Q

Définir : Activité intrinsèque (AI; efficacité)

A

Concept correspondant à l’observation expérimentale de la variation de l’effet maximal induit par divers agonistes d’un même récepteur.

  • AI = 1 → agoniste complet (i.e. donnant l’effet maximal le plus élevé)
  • AI = entre 1 et 0 → agoniste partiel (i.e. effet maximal < à agoniste complet)
  • AI = 0 → antagoniste neutre
  • AI < 0 → agoniste inverse
33
Q

Définir : Sélectivité

A
  • Capacité d’un Rx à ne produire un seul effet.
  • Propriété reposant sur l’existence, l’abondance et la distribution des récepteurs du Rx.
  • Influencée par voie d’administration, dose du Rx, ou modification de sa structure chimique.
  • Peut être estimée en se basant sur l’écart séparant les doses auxquelles se produisent divers effets. (Ex: héparine → Rx très sélectif).
34
Q

Définir : Spécificité

A
  • Rx agissant sur un récepteur spécifique et qui a un seul mécanisme d’action.
  • Propriété reposant sur l’existence, l’abondance et la distribution de récepteurs spécifiques pour Rx.
  • Influencée par voie d’administration, dose du Rx, ou modification structurale.
  • Peut être estimée en se référant au nombre de mécanismes d’action impliqué dans les divers effets d’un Rx.
    • Ex.: Atropine → très spécifique (antagonise l’action de l’acétylcholine)
    • Chlorpromazine → non spécifique (antagonise de multiple récepteurs d’amines biogènes (D2/dopamine, H1/histamine, α/catécholamines, muscarinique/acétylcholine))
35
Q

Mode d’action n’impliquant pas la participation de récepteur

A
36
Q

Définir : Posologie

A

dose et fréquence?

37
Q

Définir : Courbe dose réponse (CDR)

A

Relation quantitative entre dose d’un Rx et la réponse induite. On distingue la CDR graduée et la CDR tout ou rien (ou « quantale »)

38
Q

La vitesse d’apparition de l’effet du médicament dépend de quoi?

A
  • Propriétés physicochimiques du Rx
    • Phase biopharmaceutique (Désintégration, dissolution du Rx)
    • Phase pharmacocinétique (ADBE)
  • La vitesse d’association du Rx à son R → affinité, efficacité (liaison)
  • Concentration des substances réagissantes (Rx, R) → Théorie d’occupation
39
Q

Expliquez ce schéma

A

L’intensité de la réponse biologique est proportionnelle au nombre de récepteurs occupés

40
Q

Quelle est l’utilité de la courbe dose-réponse graduée

A

Sert à déterminer et comparer :

  • Efficacité, efficacité relative
  • Puissance, puissance relative
  • Écart thérapeutique (DME et Dtox)
  • Rationaliser le choix du Rx en thérapeutique
41
Q

Entre la présentation graphique ordinaire et semi-logarithmique de la courbe dose-réponse, laquelle est le plus utile? Pourquoi?

A

Présentation semi-logarithmique est plus utile:

  • Comporte une portion linéaire (pente mesurable)
  • Plus large fourchette de doses sur l’axe des X.
  • Meilleure visualisation des effets aux faibles et fortes doses
  • Centre de symétrie à 50% de l’Emax:
  • DE50 -> Puissance du Rx
  • E max -> Efficacité du Rx
  • Plus facile de comparer la puissance et l’efficacité relative de différents Rx
42
Q

Comment déterminer si 2 Rx agissent sur récepteurs identiques ou différents (en se basant sur la CDR)

A
  • Une forme identique de courbes sigmoïdes est une indication de mécanisme d’action similaire.
  • Centre de symétrie parallèle = Récepteurs identiques
  • Centre de symétrie non parallèle = Récepteurs différents
  • Courbe parallèle à celle de l’agoniste complet, mais centre de symétrie différent ⇒ Agoniste partiel
43
Q

Que dire au sujet de A, B, et C?

Que dire au sujet de D?

Que dire au sujet de E?

A

Que dire au sujet de A, B, et C?

  • Agonistes complets agissant sur le même récepteur

Que dire au sujet de D?

  • Agoniste partiel ⇒ même mécanisme d’action, même récepteur, mais moins efficace que A,B,C

Que dire au sujet de E?

  • E agit sur un récepteur et par un mécanisme différents
44
Q

Définir : Puissance

A
  • « Dose nécessaire d’un Rx pour produire un effet d’une amplitude pré-déterminée. »
  • DE50 ⇒ caractérise la puissance d’un Rx, et permet la comparaison entre différents Rx.
  • Varie inversement avec la dose requise pour produire l’effet désiré.
  • Influencée par l’affinité du Rx pour son R et par les facteurs qui influencent [Rx] à son site d’action (ie dose, ADBE, voie d’administration, liaison aux protéines plasmatiques ou tissulaires…)
45
Q

Comment des quantités égales de médicaments (A,B OU C) produisent-elles des effets de puissances différentes? ou Pourquoi A, B et C ont un ordre de puissance différent pour produire un même effet?

A
  • A, B et C ont des affinités différentes pour R
  • Plus l’affinité du Rx pour R est ↑ plus petite sera la dose requise pour produire un effet d’une amplitude désirée, et Rx sera qualifié de plus puissant p/r à un autre Rx de moindre affinité
46
Q

Définir : Efficacité

A

Mesure de l’activité du Rx basée sur sa valeur de Emax. Emax peut aussi être utilisée pour établir l’efficacité relative de divers Rx

47
Q

Expliquez l’influence d’un antagoniste compétitif sur CDR

A
  • Rx se lie de façon réversible au même site que l’agoniste.
  • Il ne produit aucun effet et peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste.
  • Agoniste et antagoniste compétitionnent pour le même site
  • CDR parallèles et déplacées vers la droite
  • Déplacement varie en fonction de la dose d’antagoniste
  • Emax conservé ⇒ antagoniste peut être déplacé en ↑ dose d’agoniste
48
Q

Expliquez l’influence d’un antagoniste non-compétitif sur CDR

A
  • Rx se lie à un site différent de l’agoniste. Il ne produit aucun effet et ne peut être déplacé par une dose élevée d’agoniste.
  • Agoniste et antagoniste ne partagent pas le même site
  • CDR non parallèles -Pente diminuée
  • Emax réduit et ne peut être recouvré en augmentant la dose d’agoniste
49
Q

Expliquez l’influence d’un antagoniste irréversible sur CDR

A
  • Agoniste et antagoniste partagent le même site, mais l’agoniste ne peut déplacer l’antagoniste fixé au récepteur (ex : organophosphates (inhibiteurs de l’acétylcholinestérase))
  • CDR non parallèles
  • Pentes diminuées p/r témoin
  • Diminution de Emax
  • E max peut être maintenu s’il y a R de réserve et que la dose d’antagoniste est faible. Toutefois, à dose élevée d’antagoniste, l’EMax de l’agoniste sera toujours atténué et ne pourra être recouvré en augmentant les doses d’agoniste
50
Q

Expliquez l’influence d’un antagoniste irréversible ou non-compétitif sur CDR s’il y a présence de récepteurs de réserve:

A
51
Q

Définir : CDR tout ou rien (ou quantale) (ou courbe dose-fréquence)

A
  • Présence ou absence d’une réponse
  • L’↑ graduelle de la dose cause une ↑graduelle du nombre d’individus présentant une réponse d’une amplitude pré-déterminée ⇒ courbe de distribution
  • Les réponses sont de type tout ou rien (ie l’individu a présenté, ou non un signe clinique particulier (ex: nausée, augmentation de la fréquence cardiaque, céphalées, amélioration d’une condition…))
52
Q

CDR tout ou rien (ou quantale) permet de visualiser quoi?

A

Permet de visualiser les variations individuelles de sensibilité aux Rx dans un groupe donné d’individus.

  • Dans la région des faibles doses ⇒ individus très sensibles
  • Dans la région des doses fortes ⇒ individus peu sensibles.
  • Dans la région centrale ⇒ individus ayant une sensibilité moyenne
53
Q

Différencier DE50 et DT50

A
  • DE50 ⇒ dose ayant causé une réponse pré-établie chez 50% des individus (dose efficace médiane ou DEM).
  • DT50 ⇒ Lorsque la réponse observée est de nature toxique, la DE50 devient la DT50 (dose toxique chez 50% des individus)
54
Q

Définir : Indice thérapeutique

A

rapport de la dose causant un effet toxique (ou indésirable) chez 50% des individus (DT50) sur la dose produisant l’effet thérapeutique attendu chez 50% des individus (DE50)

DT50/DE50

Plus ce rapport est élevée, plus la sécurité du produit est élevée.

55
Q

Différencier DT50 et DL50

A

Lorsque la réponse toxique = décès → DT50 est appelée DL50 (dose létale chez 50% des sujets)

56
Q

Expliquez : Facteur de sécurité certain (FSC)

DL1/DE99

A
  • Si DL1/DE99 > 1 → La dose efficace chez 99% de la population est < à la dose qui est létale chez 1% de la population → le Rx est sécuritaire
  • Si DL1/DE99 ≤ 1 → Recouvrement entre la dose maximale efficace et la dose minimale toxique → Rx peu sécuritaire
57
Q

Définir : Marge de sécurité standard (MSS)

A

La MSS → le % d’augmentation du DE99 qui permet d’atteindre le DL1

58
Q

L’aspect temporel de l’effet d’un Rx peut-être divisé en trois phases. Nommez les.

A
  1. La mise en action ou délai d’action
  2. Temps de l’effet pic
  3. Durée d’action
59
Q

Expliquez ce graphique (avec T0, T1, T2 et T3)

A
60
Q

Expliquez : Cinétique d’absorption d’ordre un

A
  • Vitesse d’absorption varie en fonction de la [Rx]
    • Ceci suppose un processus non saturable → Diffusion passive
    • ou non saturé → Diffusion par transport spécialisé
61
Q

Expliquez : Cinétique d’absorption d’ordre zéro

A

La vitesse d’absorption du Rx demeure constante et est indépendante de sa concentration

  • Ceci suppose un processus saturable → Diffusion facilitée, transport actif (lorsque les sites sont saturés)
  • utilisation d’un appareil ou d’une forme médicamenteuse qui libère une concentration constante de Rx (timbre cutané, pompe osmotique)
62
Q

Cinétique d’une diffusion simple comparée à celle d’une diffusion facilitée par transporteurs transmembranaires.

A
63
Q

la vitesse d’élimination des Rx suit généralement une cinétique d’ordre 0 ou 1?

A
  • cinétique d’ordre-un (ie vitesse proportionnelle [Rx]plasma)
    • Ceci suppose un processus non saturable → Filtration glomérulaire -ou non saturé → sécrétion tubulaire, enzymes microsomales
  • dans certaines situations (ex: surdosage), la vitesse d’élimination des Rx peut suivre une cinétique d’ordre-zéro
    • Ceci suppose un processus saturable →sécrétion tubulaire et enzymes microsomales (lorsque les sites du transporteur ou enzymatiques sont saturés)
64
Q

Définir : T1/2 d’élimination du Rx

A

Temps requis pour réduire de 50% [Rx]plasma –> pour que la valeur de C soit égale à Co/2

65
Q

Pour prolonger l’effet d’un Rx dans l’organisme, il faut maintenir quoi?

A

sa concentration plasmatique (C) au dessus d’un niveau minimal (DME).

66
Q

Pour prolonger l’effet d’un Rx dans l’organisme, il faut maintenir sa concentration plasmatique (C) au dessus d’un niveau minimal (DME).

Ceci peut être réalisé par:

A
  1. Infusion i.v. continue et à vitesse constante (ex : mini- pompe)
  2. Administration de doses répétées.
67
Q

La Dm (dose de maintenance) d’un Rx pour un patient est-elle la même pour tous les patients?

A

La Dm d’un Rx pour un patient n’est pas nécessairement la Dm

d’un autre patient