Pharmaco Anti-Cancéreuse Flashcards
Quels sont les principes et les limites de la chimiothérapie cytotoxique à dose maximale tolérable ?
Principes : Molécules (en association pour augmenter l’efficacité tout en diminuant la toxicité et l’apparition de résistances) les plus toxiques => tuent toutes les cellules (en prolifération le plus souvent).
Non spécifique, induit l’apoptose mais les cellules cancéreuses sont plus sensibles car elles ont une capacité plus faible de récupération => différence quantitative et cinétique entre cellules normales et cancéreuses.
Spécifique ou non du cycle cellulaire (SCC).
Ex : protocole CHOP
Limites : Une dose maximale est tolérable par le patient, cela se traduit par l’apparition de
signes correspondant à la Toxicité Limitant la Dose => Suivi du patient et monitorage biologique nécessaires. Molécules pour la majorité cytotoxiques avec effets secondaires. Résistances (iatrogènes, si le traitement n’est pas adapté en termes de nombre de molécules et de dose, ou acquises).
Coût parfois difficilement accepté en médecine vétérinaire. Contraintes fortes pour le préparateur.
Quels sont les principes et les limites de la chimiothérapie cytotoxique métronomique ?
-
Principes : Dose faible ou à long terme, une seule molécule cytotoxique par voie orale prise très fréquemment et sans interruption. Faible toxicité donc préservation de la qualité de vie et coût réduit. Effet anti-angiogénique. Stimulation de l’immunité anti-tumorale.
Effets anti-tumoraux directs réduits (concentration le plus souvent insuffisante).
Ex : traitement à la chlorofucide -
Limites : Mécanismes partiellement compris, mise en œuvre encore empirique (niveau de
preuve d’efficacité encore faible, essais cliniques nécessaires).
Quels sont les principes et les limites de la chimiothérapie par thérapie ciblée ?
-
Principes : Cibler des mécanismes propres aux cellules cancéreuses (mutations carcinogènes inactivant des suppresseurs de tumeurs ou activant l’expression d’oncogènes et caractéristiques indispensables au développement des cellules cancéreuses)
Parfois effet anti-tumoral complémentaire (cytostatique ou anti-agiogénique)
Les molécules cytotoxiques sont supérieures aux thérapies ciblées mais la présence de la cible augmente leur efficacité. - Limites : Nécessité de la présence de la cible pour une efficacité maximale, développement rapide de résistances et coût élevé.
Quels sont les principaux mécanismes de résistances à la chimiothérapie ?
Résistances naturelles :
- les cellules quiescentes (ne sont pas en train de se diviser donc ne sont pas impactées par les molécules anticancéreuses, mais se réactivent plus tard et peuvent alors se diviser)
- l’existence de foyers de résistances naturelles ( Encéphale, testicules : sanctuaires protégés par BHE et BHT, Tumeurs hétérogènes : présence de zones mal vascularisées)
- Nature cellulaire limitant l’efficacité des drogues : Cellules ne possédant pas la cible d’une molécule de thérapie ciblée (ex : gène muté), cellules en hypoxie ou en phase G0, beaucoup moins sensibles aux molécules cytotoxiques et radiations (radiothérapie))
Résistances acquises (apparaissant en cours de traitement et difficilement évitable) :
- Forte instabilité génomique => acquisition de mutations
- Sélection des clones les plus résistants/ agressifs/ capables de dissémination
- Nombreux mécanismes
Résistances iatrogènes :
- si molécules trop peu nombreuses
- dose insuffisante
- traitements trop espacés
Quelles sont les modalités de mise en oeuvre de la chimiothérapie cytotoxique à dose maximale tolérable ?
Ce traitement fonctionne par phases pour laisser le temps aux cellules des tissus normaux de se reconstituer et pour ne pas compromettre la survie de l’individu.
Nécessite un calcul de la dose en fonction de la surface corporelle de l’individu, reflet du métabolisme basal, de manière à ajuster le rapport efficacité / toxicité.
Il faut agir le plus précocement possible car au début du développement de la tumeur, le nombre de cellules tumorales est moins important et elles sont plus sensibles.
Suivi du patient et monitorage biologique nécessaires (TLD).
Quelles sont les modalités de mise en oeuvre de la chimiothérapie cytotoxique métronomique ?
Une seule molécule faiblement dosée par voie orale, prise très fréquemment, sans interruption et sur une longue durée. La mise en œuvre est encore empirique et des essais cliniques sont nécessaires pour choisir la molécule, la dose, le type de cancer, la durée et les autres modalités de traitement.
Les modalités de mise en œuvre dépendent du rôle de cette chimiothérapie, elle peut être
utilisée comme chimiothérapie :
- D’entretien (après une chimiothérapie à dose maximale tolérée ou parfois combinée à une
thérapie ciblée)
- Palliative (pour gagner du temps ou de la qualité de vie)
- Combinée avec une dose maximale tolérable (rare)
- D’attaque en absence de traitement de référence
Quelles sont les modalités de mise en oeuvre de la chimiothérapie par thérapie ciblée ?
Une cible est à définir (Oncogene addiction = expression d’un gène devenu indispensable aux cellules cancéreuses, pour leur prolifération, leur dissémination et leur survie) et à identifier chez le patient (séquençage / marquage) car la réponse dépend de la présence de la cible (pharmacogénétique).
Il faut aussi élaborer une stratégie en choisissant des AC monoclonaux visant une cible (ligand ou récepteur) = « immunothérapie passive » ou des petites molécules (comme des inhibiteurs de tyrosine kinases).
Expliquer les principales toxicités des molécules cytotoxiques
La majorité des molécules cytotoxiques présentes de fortes toxicités, imposant alors d’introduire une Toxicité Limitant la Dose pour ne pas compromettre la vie du patient
Principales toxicités des molécules cytotoxiques :
Atteinte de la moelle osseuse
- Neutropénie avant thrombopénie, avant anémie
- Neutropénie : 7 à 10 jours après traitement
- Risque mortel : septicémie due à la neutropénie
- Nécessité de 3-4 semaines entre deux traitements pour récupération
Ex : TLD pour cyclophophamide, lomustine, carboplastine, methotrexate
Atteinte de l’épithélium intestinal
- Diarrhée, vomissements, ulcérations buccales, gastriques et entériques
- Moins fréquente que chez l’être humain
- Risque de déshydratation, septicémie
Ex : doxorubicine, méthotrexate
Stérilité mâle et femelle
- Agents alkylants surtout
Alopécie
- Mineure par rapport à l’être humain
- Perte des poils ou poils plus fins, perte des moustaches
- Parfois un mois après traitement
- Chez les chiens à croissance folliculaire continue (bichon frisé, caniche, bobtail, terriers, Lhassa apso, Shih Tsu…)
- Alopécie liée à la doxorubicine chez un bichon frisé, puis repousse
Nausées, vomissements
- Action centrale (+ périphérique si atteinte de l’épithélium intestinal)
- Dans les heures suivant l’injection (dérivés de platine) ou qq jours après (doxorubicine)
- Prise en charge par des anti-émétiques
Réactions allergiques (rare)
- Urticaire, érythème, agitation, œdème, hypotension
- Pré-traitement avec anti-histaminique H1
Nécrose locale
- Si extravasation
- Cathéter veineux doit être sûr : mieux vaut ne pas traiter que de risquer une extravasation
Propriétés mutagènes, carcinogènes, tératogènes
- Lésions de l’ADN => mutations => cancers secondaires possibles à long terme
- Idem avec la radiothérapie
- Surtout avec agents alkylants et doxorubicine
Définir la Toxicité Limitant la Dose (TLD) et citer les principaux exemples en chimiothérapie anti-cancéreuse.
Effet toxique principal qui pourrait compromettre la survie du patient et qui impose la dose maximale utilisable. Les principaux effets en chimiothérapie anti-cancéreuse sont : les neutropénies, les atteintes digestives et les atteintes cardiaques.
Rang B : Définir ce qu’est une action spécifique du cycle cellulaire
Action d’une molécule cytotoxique spécifique du cycle cellulaire (SCC) = action pendant le cycle cellulaire (hors G0), avec parfois une spécificité de phase du cycle
Rang B : Citer la toxicité particulière de la doxorubicine.
Cette molécule génère beaucoup de radicaux libres, une dose limite cumulée ne doit pas être dépassée.
Toxicité : Myélosuppression, irritation locale, alopécie, hypersensibilité, vomissements, diarrhée, cancers secondaires, cardiotoxicité immédiate (arythmies, arrêt cardiaque) + cumulative (cardiomyopathie dilatée => insuffisance cardiaque congestive)
Rang B : Citer les inhibiteurs de tyrosine kinase utilisables chez le chien. Préciser leurs indications et les cibles visées.
Les tyrosines kinases sont parfois surexprimées ou constitutivement activées dans les cancers.
Les inhibiteurs sont rarement spécifiques et inhibent plusieurs kinases. Ils sont peu toxiques et administrés par voie orale, mais nécessitent la présence de la cible pour une efficacité maximale, induisent rapidement le développement de résistances et leur coût est élevé.
En médecine vétérinaire, le récepteur c-KIT est visé car il est constitutivement activé dans certains mastocytomes et tumeurs stromales gastrointestinales chez le chien. Nous pouvons ainsi utiliser les inhibiteurs Masitinib et Tocéranib. L’intérêt individuel est relatif, les inhibiteurs sont parfois plus efficaces que l’exérèse mais moins que d’autres anti-cancéreux.
Donner le chef de file des agents alkylants (moutarde azotée), le mode d’action et s’il s’agit de molécules spécifiques du cycle cellulaire (=SCC) ou non (=NSCC)
Cyclophosphamide
*Agissent pendant tout le cycle cellulaire**
Se donne par voie orale
Toxicité principale = baisse des neutrophiles (= neutropénie) et cystite hélorragique stérile
- Inhibition de la synthèse et transcription de l’ADN*
NSCC
Donner le chef de file des agents alkylants (nitroso-urée) , le mode d’action et s’il s’agit de molécules spécifiques du cycle cellulaire (=SCC) ou non (=NSCC)
Lomustine
NSCC
Inhibition de la synthèse et transcription de l’ADN
Toxicité = HÉPATHOTOXICITÉ, Myélosuppression, néphrotoxicité
Donner le chef de file des agents complexes à base de platine, le mode d’action et s’il s’agit de molécules spécifiques du cycle cellulaire (=SCC) ou non (=NSCC)
Carboplatine
NSCC
Réactions avec ADN : ponts intra et inter-brins => inhibition de synthèse et transcription de l’ADN
Toxicité : REINS, Neutropénie, vomissements
