paramètres de toxicologie 2 Flashcards
on considère qu’un effet est adverse quand?
lorsqu’il empêche l’animal de fonctionner normalement
principe du test AMES
- bactéries dépendant d’histidine traitées avec le med (avec et sans activation métabolique)
- mutation : rétablit fct du gène codant pour histidine
- colonies seront présentes et c’est ce qu’on évalue
test AMES : pourquoi on inclut le med avec et sans activation métabolique (extrait de foie)
pour observer les métabolites formés et ceux qui seront possiblement génotoxiques
principe de l’essai d’aberration chromosomique in vitro
- ¢ exposées au med avec et sans activation métabolique (fraction S9 du foie)
- ¢ arrêtée en métaphase, collectée et colorée
- aberration des chromosomes analysées en microscopie
principe du test du micronoyau sur GB de mammifères in vivo
- cassures de chromatides peuvent entraîner la formation de micronoyaux
- moelle osseuse prélevée de rongeurs avec med et des frottis sont faits
- érythrocytes micronucléés sont comptés en utilisant la microscopie optique ou par cytométrie en flux
cmt se fait la formation de micronoyau
quand érythroblaste devient un réticulo¢, noyau principal est expulsé et les micronoyaux formés restent dans le cytoplasme
test de micronoyaux sur érythro¢ : un accroissement de la fréquence des érythro¢ immatures micronucléés est un signe de quoi?
lésion chromosomique structurale ou numérique induite
objectif des études de carcinogénicité
identifier le potentiel tumorigène du med chez animal et évaluer le risque associé chez l’humain
études de carcinogénicité : pour quels composés
ceux dont l’utilisation est prévue pour au moins 6 mois ou si le med est utilisé de façon intermittente pour le tx d’une maladie chronique ou récurrente (allergie ou dépression)
Cancérogénicité : pourquoi est-il mieux de toujours faire approuver le protocole par des agences gouvernementales
ce sont les études les plus $$ du dével du med (3M $)
études de carcinogénicité : pour quels composés c’est pas nécessaire
- composés génotoxiques sans équivoque (pas de tox pour test de AMES, aberration et micronoyaux)
- pour tx de maladies avec une courte espérance de vie
Cancérogénicité : durée des études habituelles chez le rat
2 ans
Cancérogénicité : durée habituelle des études chez la souris transgénique
6 mois
études habituelles chez le rat : pourquoi 2 gr contrôles?
en cas de backup si le premier gr échoue (études longues et on veut pas recommencer à 0)
études habituelles chez le rat : nbr idéal d’animaux restants dans chaque groupe
15-20 dans chaque groupe
Cancérogénicité : modèle de souris transgénique le plus commun, expliquer sa particularité
- TgrasH2
- copies multiples du gène ras humain qui est un oncogène commun
observations qui augmentent la probabilité de cancérogénicité
- génotox (mais rarement un problème pcq agents génotox éliminés rapidement)
- aug prolongée de la prolifération ¢ augmente la probabilité d’observer une rép tumorale
- aug de l’hyperplasie dans les études de tox chronique
cancérogénicité : nommer 3 paramètres reliés à l’augmentation prolongée de la prolifération cellulaire qu’on peut observer
- hyperplasie thyroïdienne
- augmentation de la sécrétion de la prolactine
- lésion tubulaire rénale du à l’accumulation d’alpha-2u-globuline
télémétrie : paramètres physio mesurables avec le transmetteur
- PA systémique *
- électrocardiogramme *
- P ventriculaire gauche
- EEG
- FR, volume courant et ventilation minute
- pression plueirable
télémetrie CV
évaluation de l’ECG de surface avant la chirurgie
télémétrie CV : à quoi correspond onde P
dépolarisation oreillettes
télémétrie CV : à quoi correspond onde QRS
dépolarisation ventricules
télémétrie CV : à quoi correspond onde T
repolarisation ventricules
télémétrie CV : à quoi correspond onde U
repolarisation muscle papillaires
cycle cardiaque : que représente dP/dt+
contraction puissante du coeur (composé a un effet sur la fonction cardio), avant l’ouverture de la valve
CV : principaux effets adverses
- effets pro-arythmiques
- aug pression artérielle (hypertension)
- diminution pression artérielle (hypotension)
- cardiotox
CV : nommer les effets pro-arythmiques (4)
- prolongation QT
- raccourcissement QT
- arythmie post-infarctus du myocarde
- bloc AV
lequel est + grave : hyper ou hypotension
hypertension
télémétrie CV : 3 éléments pour qu’un ECG soit considéré normal
- toutes les ondes présentes (P, QRS, T)
- distance maintenue entre chaque onde
- rythme cst
télémétrie CV : pause sinusale : expliquer ce que c’est et à quoi ça ressemble sur un ECG
- pause entre battements (>4s)
- sur l’ECG : espace entre les groupes d’onde
télémétrie CV : espèce connue pour avoir arythmie sinusale (normale)
chien
télémétrie CV : expliquer ce que l’arythmie sinusale respiratoire
augmentation de la FC durant l’inspiration (inhibition du tonus vagal par action sympathique)
ralentissement de FC durant l’expiration (stimulation vagal par inhibition de sympathique)
télémétrie CV : blocage AV du 2e degre, expliquer ce que c’est et son allure sur un ECG
- inhibition du potentiel sinusal une fois rendu au noeud AV
- allure sur un ECG : une seule onde P, pas de QRS et onde T
arythmie jonctionnelle
lorsque l’activation électrique du coeur prend naissance proche ou à l’intérieur du NAV au lieu du NS
onde affectée par arythmie jonctionnelle
P (absente ou limitée)
formules de correction standardisées de l’intervalle QT en fct de la FC
- QTc Bazette
- QTc Fridericia
- QTc Van De Water
télémétrie CV : meilleure méthode de correction de l’intervalle QT en fonction de la FC
correction QT individuelle : déterminer la formule propre à l’animal pour connaître la meilleure façon de corriger son QT
télémétrie CV : graphique durée (du potentiel QT) en fonction de la fréquence : idéalement, la pente est droite ou apique ? pourquoi
idéalement droit (horizontale), pour montrer un maintient de la durée des PA malgré une augmentation de leur fréquence
télémétrie CV : indiquer les meilleures méthodes de correction de l’intervalle QT en fonction de la FC pour l’espèce suivante : chien (3)
- QTcF
- QTcV
- QTci (individuelle)
télémétrie CV : indiquer les meilleures méthodes de correction de l’intervalle QT en fonction de la FC pour l’espèce suivante : singe (2)
- QTcB
- QTci
télémétrie CV : indiquer les meilleures méthodes de correction de l’intervalle QT en fonction de la FC pour l’espèce suivante : mini-porc (3)
- QTcB
- QTcF
- QTci
télémétrie CV : seuil de détection de prolongation de QT
5-10 msec (sans cette info, étude est déficiente)
CV : à quoi pourrait être associé un raccourcissement QT?
fibrillation ventriculaire fatale avec un taux de mortalité supérieur à la torsade de pointe
télémétrie CV : seuil de préoccupation de raccourcissement de QTc
-30 msec
conséquences que peut entrainer une aug de 2 mmHg de la PA chez humain
- 10% aug des infarctus
- 7% d’aug des mortalités
v ou f : les études CV non GLP sont souvent effectuées lors de la sélection des composés avant la conduite des études règlementaires
V
cardio préclinique : 2 paramètres évaluées en toxicité cardiaque
- PA
- pv
cardio préclinique : dans quels cas évaluer la PA (2)
- étude dose unique
- étude dose répétée
pourquoi est-il préférable que les animaux soient sous anesthésie lorsqu’on évalue certains médicaments
le stress des animaux pourrait fausser les résultats obtenus
modèles précliniques d’évaluation des effets hémodynamiques : caractéristiques du modèle animal anesthésié
- plus grande sensibilité pour les effets causés par des récepteurs périphériques
- stabilité du niveau de base (+ calme)
- interférence possible de l’anesthésie avec le métabolisme
- interactions
modèles précliniques d’évaluation des effets hémodynamiques : caractéristiques du modèle animal éveillé
- rep + représentative de la pop cible (éveillés)
- recommandé par les agences réglementaires
expliquer l’effet du cycle circadien sur les données de pharmacologie de sécurité
il est important de faire les administrations de méds entre deux populations en même temps, sinon on pourrait penser voir un effet, mais qu’il s’agit uniquement d’un décalage des effets
études sur fct respiratoires : paramètres à mesurer recommandés par les agences règlementaires
- volume tidal (++)
- fréquence respiratoire (++)
- volume minute
- saturation en O2 de l’hémoglobine
respiratoire : quelle espèce est préférée pour mesurer les paramètres ? pourquoi
rats car variation des paramètres moins importante
SNC : évaluation qualitative vs quantitative
qualitative : position, convulsion, comportements…
quantitatif : force, température, activité motrice
SNC : pourquoi est-il nécessaire de surveiller l’animal et non pas de seulement regarder l’EMG
il est possible qu’on voit des variations sur l’EMG qui ne soient pas du à de la tox, mais bien à des fonctions normales
