paramètres de toxicologie 1 Flashcards
dose plus importante de la phase 1
NOAEL
comment sont choisis les doses à tester?
selon les resultats obtenus lors des études de dose range finding
critères pour définir la dose élevée
- MTD
- dose limite (1000 mg/kg/jour ou 2000 mg/kg/jour)
- dose max basée sur la saturation de l’exposition
- dose maximale possible (MFD) : limité par faisabilité technique
- dose max basée sur la marge d’exposition de 50x
formulation pour laquelle MFD est pertinente
IV ou intranasale
expliquer MTD
dose où la tox pour les organes cibles peut être observée mais la dose est pas élevée au point de menacer la vie
paramètres à monitorer pdt études précliniques
- condition générale
- poids
- consommation nourriture
- PK
- hématologie
- biochimie préclinique plasmatique
- urine
causes de l’expo non proportionnelle à la dose
- élimination non-linéaire
- absorption non linéaire
expo non proportionnelle à la dose : expliquer l’élimination non linéaire
- processus enzymatique d’élimination saturable
- élimination rénale saturable
**saturation de l’élimination
expo non proportionnelle à la dose : expliquer l’absorption non linéaire
- transport actif dans le GI actif
- med peu soluble (dissolution incomplète)
**mécanisme pour prendre med est satuable donc augmentation de dose augmente pas l’absorption
but du métabolisme
rendre les molécules plus hydrosolubles pour favoriser l’élimination
rx biochimiques impliquées dans le métabolisme et l’organe impliqué
rx de phase 1 et 2 dans le foie
buts de l’étude AME avec la radioactivité
- savoir par quelle voie le med est éliminé
- savoir métabolites majeurs du med (>10%) et cmt ils sont éliminés
expliquer cmt le POIDS est un paramètre non spécifique utilisé comme mesure de tox chez toutes les espèces
diminution poids à court terme :
- diminution appétit (anorexie)
- déshydratation : consomme moins d’eau et dirrhée
diminution à long terme :
- perte chronique d’appétit
- lipolyse
- perte masse muscu
- croissance retardée
age du rat pour le début du tx dans les études de tox
6 semaines
pourquoi ne fait on pas d’études sur les rat en bas de 6 semaines
considérés trop jeunes, 6 semaines = début de l’adolescence
quelle souche de porc utiliser pour des études de croissance en toxicologie, porc lourd ou léger?
léger car on paye un montant par kilos (léger = moins cher)
race de porc plus utilisée
Gottingens
éléments essentiels dans l’interprétation des courbes de poids
- comparer poids des animaux ayant les mêmes conditions d’alimentation
- anlayser mâle et femelle séparément
- évaluer corrélation entre les signes cliniques et la consommation alimentaire pour déterminer l’origine des chgmt
V ou F : la réversibilité des lésions oculaires est plus rapide que les autres organes
F, plus lente donc risque d’être irréversible
V ou F : la tox oculaire peut être difficile à détecter
V, car aucun effet sur le poids, hématologie
méthode plus sensible : histopathologie ou examen ophtalmo?
examen ophtalmo
nommer les couches de la cornée
- épithélium
- membre de Bowman
- stroma
- membrane de Descemet
- endothélium
éléments de la rétine
- bâtonnets : vision noir et blanc, lumière faible, scotopique
- cônes : vision couleur, haute lumière, photopique
décrire l’examen ophtalmo préclinique
- mydriatique (agent dilatant la pupille)
- lampe à fente : évalue la cornée, chambre antérieure, cristallin et rétine
ophtalmoscope indirect
permet d’examiner la rétine lors de chambre antérieure ou postérieure trouble
V ou F : l’examen ophtalmologique donne des données fonctionnelles sur la tox préclinique
F
fct de l’électrorétinographie (ERG)
évaluation fonctionnelle de l’oeil lors des études de tox préclinique
espèces utilisées pour évaluations ERG
- lapins
- chien
- primate non humain
- mini porc
- rat
décrire le système pour l’évaluation de ERG
- stimulateur Ganzfield (flash lumineux qui active ERG)
- électrodes cornéens (enregistre ERG)
- électrodes cutanés (électrode de référence)
décrire la réponse ERG
- onde a : 1re déflection négative
- onde b : 1re déflection positive
- potentiels oscillatoires : ondes sur la phase ascendante de l’onde b
tonométrie
mesure de la pression intraoculaire de l’oeil
facteurs pouvant influencer la pression intraoculaire
- production et drainage de l’humeur aqueuse
- administration de med topiques ou systémiques
valeurs normales de la pression intraoculaire
10-20 mmHg
types de GR
- érythro¢ : GR mature
- réticulo¢ : GR immature
érythro¢ vs réticulo¢ : lequel a un volume corpusculaire plus élevé
réticulo¢
types de GB
- granulo¢ : neutrophiles, basophiles, éosinophiles
- mono¢ : noyau large bilobé
- lympho¢ : noyau rond central
type ¢ plus important des GB
neutrophile
rôle neutrophile
- première ligne de défense immunitaire arrivant au site suite à un phénomène de chémotaxie
- ¢ phagocytiques pouvant ingérer d’autres ¢ ou agents pathogènes
V ou F : les neutrophiles ont une courte 1/2 vie
V, 1/2 vie de qq heures
V ou F : une prise de sang est basé sur la quantité totale de cellules
F, slm celles circulantes
où se les neutrophiles qui sont pas en circulation?
adhérées aux parois des différents vaisseaux grâce à des facteurs d’adhésion
¢ responsable de la réponse immunitaire suite à des stimulations chroniques
mono¢
V ou F : les mono¢ ont une courte 1/2 vie
F, suite à la migration tissulaire, le mono¢ devient un macrophage qui a une 1/2 vie de qq mois
type ¢ provenant des organes lymphoides
lymphocytes
nommer des organes lymphoides
- thymus
- rate
- noeuds lymphatiques
- plaques de Peyer
1/2 des lymphocytes B et T
plusieurs semaines à plusieurs années (mémoire immunitaire)
rôles lymphocytes B et T
- B : production d’AC (immunité humorale)
- T : produit dans thymus, responsable de l’immunité cellulaire
les plaquettes sont formées à partir de quoi?
mégacaryocytes
cellules constituant la 1re ligne d’hémostase
plaquettes
1/2 vie des plaquettes
8-12 jours
V ou F : les plaquettes ont un noyau
F
pourquoi devons-nous parfois prendre plusieurs prélèvements pour mesurer les plaquettes?
agrégation rapide et fréquente mais pas tjr signe d’un problème
expliquer cmt les plaquettes sont impliquées dans les manifestations secondaires de tox
- déplétion des plaquettes et des facteurs de coag –> saignement
- dépot de fibrine = formation de caillot
sites de production/maturation des lignées cellulaires
- moelle osseuse (GR, plaquettes, mono¢, granulo¢)
- rate et noeuds lymphatique (lymphocyte B et ¢ NK)
- thymus (lymphocyte T)
paramètres liés aux GR qui sont évalués
- compte de GR
- compte de réticulo¢
- hématocrite
- [hémoglobine]
hématocrite
proportion (%) d’érythrocytes dans le volume total sanguin après centrifugation
conséquence de l’hémolyse
diminution de l’hématocrite
causes de l’augmentation des paramètres érythroïdes (aug HCT et HGB)
- déshydratation (moins d’eau augmente le % d’hématocrite)
- polycythémie
causes de la diminution des paramètres érythroïdes (diminution HCT et HGB)
- perte GR
- diminution de la production au niveau de la moelle osseuse
- diminution de la production d’EPO
paramètres liés aux GR qui sont évalués
compte de. :
- GB
- neutrophiles
- basophiles
- éosinophiles
- mono¢
- lympho¢
- plaquettaire
volume plaquettaire moyen
effet des catécholamines sur les GB
phénomène de démarginalisation des neutrophiles (décollement des neutrophiles adhérés aux parois) et augmentent le compte de neutrophiles sanguins
effet de la cortisol sur les GB
lymphocytolyse (désintégration des lympho¢) = réduction des comptes des lympho¢
par quoi est causé l’augmentation des GB et neutrophiles et la diminution de lymphocytes
STRESS
effet de la myélotoxicité sur les GB
diminution de toutes les lignées cellulaires de la moelle osseuse
effet de rx d’hypersensibilité sur les GB
augmentation d’éosinophiles et basophiles
facteurs qui pourraient augmenter la qt de monocyte
- inflammation chronique
- glucocorticoides
expliquer cmt les niveaux plasmatiques d’enzymes du cytosol sont un indicateur de dommages cellulaires
- dommage cellulaire
- libération d’enzyme dans l’espace interstitiel
- diffusion de l’espace interstitiel dans les vaisseaux sanguins
- aug [enzyme] au niveau plasmatique
paramètres de biochimie préclinique évalués en toxicologie
- phosphatase alkaline (ALP)
- alanine aminotransférase (ALT)
- aspartate transaminase (AST)
- créatinine kinase (CK ou CKP)
- gamma glutamyl transférase (GGT)
BM des dommages des muscles squelettiques
augmentation de :
- CK**
- ALT
- AST
BM des dommages au parenchyme hépatique
augmentation de :
- ALT
- AST
BM des dommages aux canalicules biliaires
augmentation de :
- GGT
- ALP
protéines plasmatiques
- albumine (60%)
- globuline
fct albumine
- maintien de la pression oncotique (pour que eau reste dans les vaisseaux)
- transport d’hormones, acide gras et composés liposolubles
conséquence d’un dommage aux glomérules rénaux
perte d’albumine
conséquence d’un dommage hépatique chronique
diminution des niveaux d’albumine
créatinine
déchet du métabolisme musculaire éliminé au niveau du rein par filtration glomérulaire et excrétion du tubule proximal
qu’entraine une diminution de la fct rénale
aug créatinine plasmatique
conséquences d’un insuffisance pré-rénale
- déshydratation (aug hématocrite et concentration des protéines plasmatiques)
- hypovolémie (diminution pression artérielle)
conséquences d’un insuffisance rénale
dommage au tissu rénal avec diminution/perte de fct (néphrotox)
conséquences d’un insuffisance post-rénale
obstruction des canaux
mesures de coagulation
- hémostase primaire : bouchon plaquettaire immédiatement après le dommage vasculaire
- hémostase secondaire : formation d’un caillot avec dépôt de fibrine
mesure de coagulation : paramètres évalués de l’hémostase primaire
- compte de plaquettes (diminution sévère)
- évaluation fonctionnelle (aggrégation, temps de saignement)
mesure de coagulation : paramètres évalués de l’hémostase secondaire
- formation de caillot composé de plaquettes
- fibrinogène (précurseur de la fibrine)
- temps de prothrombine (PT)
- temps de prothrombine partielle activée (aPTT)
voies de l’activation de la prothrombine en thrombine
- voie intrinsèque
- voie extrinsèque
- voie commune
temps de prothrombine (PT)
temps de transformation du fibrinogène en fibrine par voie commune et extrinsèque de la coagulation
temps de prothrombine partielle activée (aPTT)
temps de transformation du fibrinogène en fibrine par voie commune et intrinsèque
utiliter de l’analyse urinaire
évalue fct rénale
analyse urinaire : densité
- évalue la capacité de concentration du rein
- aug densité peut être due à une déshydratation
analyse urinaire : bilirubine
produit lors de la destruction de GR en hème et bilirubine
- hémolyse
- aug lors de la tox hépatique
analyse urinaire : urobilinogène
produit de la réduction de la bilirubine
- aug lors de tox hépatique
V ou F : glucose normalement absent de l’urine
V
dans quels cas les corps cétoniques sont présents dans l’urine
- jeûne
- hyperglycémie prolongée
- diabète
sédiment urinaire
évaluation des ¢ et résidus après centrifugation de l’urine
types de protéinuries
- de surchage
- tubulaire
- hyperperméabilité glomérulaire
protéinurie de surcharge
qt anormale de protéine de faible poids moléculaire dans l’urine
protéinurie tubulaire
- protéines de faible poids moléculaire non réabsorbées par le tubule proximal
- tox à certain antibio
protéinurie de hyperperméabilité glomérulaire
dommage au glomérule induisant une albuminurie
clinical laboratories historical data
plage de réf standard pour hématologie, biochimie, coagulation et analyse urinaire
paramètres de pathologie évalués en tox
nécropsie (autopsie chez animaux)
- évaluation macroscopique des tissus (évalue lésions macroscopiques pour évaluer la tox d’un composé)
- mesure du poids des organe (atrophie, hypertrophie, inflammation et oedème)
observations courantes sur le poids des organes
- diminution du poids du thymus et aug du poids des glandes surrénales du au stress
- aug poids du foie
- diminution poids des reins
lien entre hypertrophie glande surrénale et axe HHS
axe tjr activé à cause du stress ce qui fait travailler constamment la glande et l’hypertrophie
préparation de lames pour évaluation microscopique : coloration de base
hématoxyline et éosine (gold standard pour histopatho)
cellules évaluées dans le frottis de moelle osseuse
- ¢ myéloides (éosinophile, basophile, neutrophile0
- ¢ érythroides
- calcul du ratio myélocyte : érythroide
immunohistochimie
utilise AC pour identifier densité d’un antigène sur une lame histologique
