4. organes cibles de la tox Flashcards
nommer les déterminants de la tox spécifique aux organes
- exposition (absorption/distribution de la dose, irrigation sanguine)
- sensibilité particulière (ex : niveaux de prolifération, contenu en lipide, métabolisme, pompes d’efflux)
expliquer cmt les différentes voies d’absorption peuvent mener à de la tox
- PO (tox + locale) : exposition GI et toxicité des AINS, métabolisme hépatique
- pulmonaire et cutanée : risque local
V ou F : les effets toxique liés à l’absorption sont prévisibles selon la tox intrinsèque et la dose
V
cmt l’irrigation sanguine peut affecter l’absorption du med et sa tox?
la vascularisation des organes va affecter la dose de med reçue (+ vascularisé = + de med reçu et + grand risque de tox)
quelle est l’origine des GR, GB et thrombo¢?
origine des ¢ souches
nommer les troubles de l’hémostase
- thrombocytopénie
- coagulation
BM de l’hématotox
- décompte plaquettaire
- PT, INR, aPPT
déf thrombocytopénie
- inhibition de la prolifération des mégakaryo¢ (précurseurs des thrombo¢)
- auto-AC contre héparine (anticoagulant) –> hémorragies
1er symptome de la tox médullaire (moelle osseuse)
hémorragies
cmt la coagulation peut entraîner de l’hématotox?
marge de sécurité étroite et risques d’interactions med
cmt les érythro¢ peuvent causer de l’hématotox?
- anémie
- hématopoièse diminuée (différenciation des ¢ souches) : inhibition de la prolif des GR par anticancéreux et diminution de synthèse du noyau hème de l’Hb dans mitochondrie
quelles sont les causes d’une survie érythrocytaire diminuée?
- mécanisme d’origine non immune : SO –> dommage aux membranes et impact sur les protéines
- mécanisme d’origine immune : formation hapten avec liaison AC et liaison de med à la surface des GR
- retrait prématuré des GR de la circulation
- hémolyse –> relache Hb et risque de tox rénale
rôle de Na/K ATPase dans les protéines membranires
pompe tjr active dans GR et empêche la ¢ d’éclater par osmose (ø pompe = risque de lyse de GR)
BM d’hématotox causée par GR
- décompte GR
- [hémoglobine]
- hématocrite (% de GR dans sang)
expliquer cmt les leuco¢ peuvent causer de l’hématotox
par ses effets :
- cytotoxiques
- cancérigènes
nommer les effets cytotoxiques des leuco¢
- agranulocytose : tox chimique, tox idiosyncrasique
- anémie aplasique : effet général sur les lignées hématopoiétiques et thrombocytopénie avec saignement
quelles sont les vulnérabilités des leuco¢ aux effets cytotoxiques de l’hématotox?
- taux de prolifération élevé
- métabolisme oxydatif élevé
nommer les effets cancérigènes des leuco¢
- peut affecter les lignées myéloides et lymphoides et mener à des leucémies
- agents alkylants
BM des leuco¢ dans l’hématotox
décomptes différentiels
V ou F : la vulnérabilité envers le SO est uniforme dans le foie
F
quel est le gradient de [gluthation intra¢]
veine porte vers veine centrolobulaire
quel est le gradient de l’expression des cyp450?
veine centrolobulaire vers veine porte
nommer une des manifestation les + fréquentes de tox
hépatotox
quelle est la principale cause de retrait de med post-marketing?
hépatotox
qui est + susceptible de faire de l’hépatotox?
- enfants > adultes
- femme > homme
nommer le site qui est important en [composés]
système biliaire
cmt se traduit l’hépatotox au niveau du système biliaire?
- cholestase canaliculaire (diminution de la sécrétion de bile)
- lésions aux canaux biliaires (relâche de ALP de la mebrane des ¢ épithéliales)
conséquences d’un problème du système biliaire sur l’hépatotox
- accumulation des composés dans le foie –> risque de toxicité
- jaunisse (rétention de bilirubine)
V ou F : les conséquences des problèmes biliaires sur le foie sont réversibles
V, si exposition courte. en cas d’expo chronique, risque de disparition de canaux
qu’est-ce que la stéatose non alcoolique?
accumulation de goutelettes lipidiques due à :
- dysfct du métabolisme lipidique et mitochrondrial
- phospholipidose
cause non pharmaco de la stéatose
obésité
cmt l’hépatotox peut mener à la mort ¢?
par accumulation de composés réactifs et formation d’adduits
que se passe-t-il en cas d’accumulation de composés réactifs et de rx d’hypersensibilité en présence d’adduits?
lésions et mort ¢
type de mort ¢ en cas de dysfct métabolique sans rx hypersensibilité
- dysfct majeure avec MAINTIEN ATP : apoptose
-dysfct majeure avec BAISSE ATP : nécrose
V ou F : le foie peut se régénérer. si oui, cmt?
V, se fait par :
- prolifération des hépato¢ matures
- effet dépend de la dose
-
BM sériques (sérum) pour les dommages hépatiques
- ALT 3x + élevé que normal
- ALP 2x + élevé que normal
- TBL (bilirubine) 2x + élevé si associé à élévation des 2 premiers
BM sériques (sérum) pour les dommages hépato¢
prédominance de ALT élevée
BM sériques (sérum) pour les dommages cholestatiques
prédominance ALP élevée
ALP et ALT : lequel est + spécifique? quelle est la solution pour celui qui est moins spécifique?
- ALT + spécifique
- puisque ALP - spécifique, on le combine avec TBL
quelle est la particularité du coeur? nommer les 3 étapes d’un battement
- pompe qui a 4 cavités qui doivent se remplir et se vider + que 60x/min
- étapes : excitation, contraction, relaxation
composition ¢ du coeur
- 25% : cardiomyo¢ (75% de la masse car grosses et musclées)
- 70% : fibroblastes (capacité proliférative, petites ¢) normalement quiescentes
- 5% ¢ vasculaires
nommer les atteintes fonctionnelles possibles du coeur
- rythme/force de contraction
- conductibilité ou excitabilité
nommer les atteintes structurelles possibles du coeur
- hypertrophie et mort des cardiomyo¢ (peut altérer FORCE)
- prolifération des fibroblastes (peut altérer COMPLIANCE du muscle)
- accumulation matrice extra¢ (peut altérer CONDUCTIBILITÉ)
- géométrie de la cavité ventriculaire (hypertrophie et dilatation)
expliquer le remodelage ventriculaire gauche
cardiomyopathie peut altérer la structure du coeur (ventricule devient + large et + mince donc moins de sang expulsé)
nommer les classes de med qui peuvent causer de la cardiotox
- anti-arythmiques
- inotrophiques
- antihypertenseurs
V ou F : les altérations du rythme cardiaque sont transitoires
V
des altérations à quels niveaux peuvent mener à la défaillance cardiaque?
- homéostasie du calcium
- voies tyrosine kinase
expliquer la cardiotox du trastuzumab
- HER2 sert de facteur de résistance et de survie des cardiomyo¢
- trastuzumab neutralise HER2 et interfère avec l’effet protecteur crdiaque
V ou F : on peut combiner des agents chimiothérapeutiques à HER2
F, car haut risque de tox
conséquence de l’inhibition du canal KV11.1
inhibition de hERG prolonge la repolarisation des cardiomyo¢ ce qui augmente a durée du potentiel d’action –> prolongation de QT –> arythmies ventriculaires
bloqueurs de hERG interaggisent avec quelle face du port?
face intra¢ du pore potassique à l’état ouvert
de quoi est composé le canal KV11.1 ?
4 SU de la protéine hER
BM de la cardiotox
- mesures échocardiographiques
- mesures de l’ECG
- BM sanguin
nommer les BM sanguins de la cardiotox
- troponine cardiaque T et I (réf) : peut présent dans le plasma si ø de lésion (slm dans myocarde donc spécificité de 100%)
- BNP : sécrété par ventricule hypertrophié, corrélation avec tension ventriculaire
- autres utilisés en combinaison car moins spécifiques(myoglobine)
nommer les déterminants de la vulnérabilité du SN face à la toxicité
- certaines régions du SN a BHE
- haute dmd énergétique du SNC
- géométrie des neurones
- milieu riche en lipide (tox : phospholipidose)
- fct spécialisée : transmission de l’info via synapse
- conduction électrique
- patrons de régénérescence des neurone
nommer les régions où ya pas de BHE
- ganglions dorsal et autonomiques
- glande pinéale, glande pituitaire postérieure
- noyau OVLT
- foetus
V ou F : les courts axones sont + vulnérables que les longs axones
F, longs axones + vulnérables car difficile à remplacer une fois dégénérée
quel système a une tox réversible, SNP ou SNC?
SNP
par quoi se fait le pontage des neurofilaments axonaux ?
par agents bivalents (alkylants)
via quelles structures peut-il y avoir toxicité des axones?
- via microtubules
- via myéline (phospholipidose)
cmt prévenir la neurotox via les microtubules?
- prévention de la polymérisation des microtubules
- prévention de la dépolymérisation des microtubules
cmt se traduit la toxicité des synapses?
il y a une interférence avec la voie des neurotransmetteurs ayant comme fct la synthèse, métabolisme, sécrétion, recapture
qu’est-ce qui mène à des toxidromes?
si on bloque les fct des neurotransmetteurs
quels sont les toxidromes courants?
- anticholinergique
- sympathomimétique
- cholinergique
- opioide
- bzd
quels sont les signes d’un toxidrome anticholinergique?
blocage des récepteurs muscariniques:
- membranes muqueuses sèches
- rougeurs de la peau
- rétention urinaire et intestinale
- statut mental altéré
- pupilles dilatées
- cycloplégie (paralysie muscles oeil)
quels sont les signes d’un toxidrome sympathomimétique?
- agitation psychomotrice et physique
- hypertension
- tachycardie
- hyperpyrexie (fièvre intense)
- diaphorèse (intense sueur)
- pupilles dilatées
- tremblements
- convulsions
causé par amphétamines et nicotine
quels sont les signes d’un toxidrome cholinergique?
- salivation
- larme
- miction
- défécation
- symptomes GI
- vomissements
- expectorations (cracher)
- bronchospasme
- bradycardie
quels sont les signes d’un toxidrome opioide?
- dépression SNC
- myosis (diminution du diamètre de la pupille)
- dépression respiratoire
- bradycardie
- hypotension
- coma
quels sont les signes d’un toxidrome BDZ?
- sédation légère
- comateux avec signes vitaux stables
- hypotension transitoire
- dépression respiratoire
*petit index thérapeutique donc peut être grave lorsque combiné à alcool
quel site est le + altéré avec les neurotoxines?
système visuel
vulnérabilités du système visuel face à la toxicité
- flot sanguin élevé dû à métab rétinal très élevé
- exposition aux uv
- mélanine intraoculaire
- ø barrière sang-rétine vis a vis le disque optique
quel est l’EI courant des agents anticancéreux, anti-métabolite et inhibiteurs mitotiques?
tox de la rétine
qu’est-ce qui explique la vision altérée par les cardiostimulants?
la forte expression de NA+K+ ATP ase
vulnérabilités de la rétine qui peut causer la tox?
- haute act métabolique (mitochondriale)
- irrigation élevée
qu’est-ce qui peut causé des dommages à la cornée, la lentille ou la rétine?
photo-activation de composés réactifs
cmt se traduit la tox de la peau? qu’est-ce qui les cause?
- dermatite de contact (par antibio et analgésique)
- photo-tox (rx cutanée par lumière) : causé par tétracyclines et sulfonamides
V ou F : le rein est un site majeur de tox médicamenteuse
V
vulnérabilités du rein face à la tox
- rein = 25% de l’output cardiaque
- processus de filtration
- tox dépend de la [ ]
- concentration des composés = précipité dans les tubule = défaillance rénale aigue
- métabolisme et bioactivation par CYP
- transporteurs = site d’interactions
site principal de tox du néphron
tubule proximal
V ou F : le rein peut se régénérer
V, épithélium slm mais PAS GLOMÉRULES
tox du glomérule est causé par quoi?
- complexes immunitaires circulants
- dimères d’hémoglobine
- activation leucocytaire
- excès de vasoconstricteurs
conséquence : baisse de filtration glomérulaire
cmt se traduit la tox de l’hanse de henle, du tubule distal et du canal collecteur?
polyurie (défaut de [urine])
le rein a une capacité remarquable de compenser. expliquer cmt c’est une couteau à double tranchant
- compenser = bonne chose
- mais lésions peuvent être non détectables jusqu’à seuil significatif de lésion
- la compensation est taxante pour les néphrons et ils peuvent développer inflammation et une sclérose précoce
que veut dire l’acronyme PSTC?
predictive safety testing consortium
rôle du PSTC
tester l’innocuité du med en se basant sur des BM pour évaluer la tox (identifie les BM + sensible et + spécifique)
qu’est-ce que Z? quel est son range
- ratio entre la dispersion faible mais une fenêtre thérapeutique large
- 0,5 < Z < 1
que signifie Z = 0
ø de chevauchement,
quel est la valeur de Z pour la majorité des tests en études non cliniques? que faut-il faire pour discriminer les résultats dans ce cas?
- Z < 0
- on fixe une valeur seuil et on pose un diagnostique + ou - de part et d’autre de la valeur
quel est le diagnostique à droite et à gauche du seuil établi lorsque Z < 0?
- à droite du seuil : vrai +
- à gauche du seuil : faux -
cmt la performance du test Z est elle évaluée?
performance évaluée en comparaison avec le test de réf sans erreur
que permet l’analyse ROC?
- optimiser la sélection du seuil
- comparer la performance des tests entre eux
prop intrinsèques d’un test
- sensibilité : pour identifier un positif (VP/ (VP + FN)), réparti items toxiques
- spécificité : identifie un négatif (VN/(FP + VN)), réparti item non toxiques
qu’est-ce qui est + important : précision ou exactitude?
exactitude
qu’est-ce qui est + important : sensibilité ou spécificité?
ça dépend
que permet l’AUC se la courbe ROC?
comparaison de tests/BM entre eux
cmt fait-on la qualification de BM de tox rénale?
on pose des valeurs seuils pour comparer les BM
que veut on observer lors de l’évaluation de BM ?
on veut que les points (représentant rép de l’animal au med) augmentent graduellement au fur et à mesure qu’on augmente la valeur seuil (on veut qu’elle soit en haut de la valeur seuil)
critères d’évauation des BM de tox
- test analytique validé
- biologiquement plausible
- mécanisme connu
- forte association aux issues pathologiques
- dépend de l’exposition
- fiable pour plusieurs med et les 2 sexes
- présent dans tissus/fluides accessibles
