2. études non cliniques Flashcards
nommer les éléments du cadre réglementaire
loi –> règlement –> ligne directrice
qu’est-ce que les règlements et à quoi ils servent?
- modes d’application de la loi
- standardise les processus via les bonnes pratiques (de lab, manufacture, clinique)
qui rédige les réglements?
les fonctionnaires
différence entre les règlements et les lignes directrices
lignes directrices + souples que règlements (règlements = contraignants)
que sont les lignes directrices
- énoncés d’orientation reflétant la pensée des agence réglementaire
- recommandations de stratégie pour la conduite des études
V ou F : les lignes directrices sont juridiquement contraignants
F, cadre de référence slm
pourquoi a-t-on établi des bonnes pratiques de lab?
- négligence dans la gestion des lab
- absence de surveillance adéquate par les compagnies commanditaires
- ø de vérification des données scientifiques
- faut cadre réglementaire
quoi faire pour être conforme aux BPL
- déviation des études doit être documentée (design prospectif)
- collecte des données
- archives complètes et sécuritaires (retraçable - avoir historique du développement avec détails et imputable - qui a fait quoi quand et cmt)
V ou F : la conformité aux standards BPL est obligatoire pour les études non cliniques
V
qui émet les lignes directrices?
ICH
cmt faire un design d’études cliniques? paramètres à savoir?
- commencer avec la fin en tête
- avoir un plan de développement clinique (savoir indication, pop cible, schéma poso, dose max, plans de phase I, II, III
monographie de produit
document scientifique factuel sur le med
que décrit la monographie
- propritétés
- allégations
- indications
- mode d’emploi
- effets indésirables
- interactions med
- symptômes
- tx de surdosage
- poso et mode d’admin
- pharmaco et toxico
éléments importants dans un design d’études
- PK
- PD
- niveaux d’impuretés
- parfois nécessite études d’arrimage (bridging)
V ou F : les composés à l’étude doivent avoir un GMP
F, mais doit être
- bien caractérisé (identité, pureté, puissance, stabilité)
- avoir un certificat d’analyse
- doit être en qt suffisante
cmt est la formulation dans le design des études?
- véhicule/formulation biologiquement compatibles (devrait ø être dilué)
- éviter d’utiliser nouveaux excipients dont leur tox est pas caractérisée
- méthodes d’analyse doivent être validées GLP
- [ ] et homogénéité de la formulation monitorées
dans quels cas les méthodes d’analyse du composé doivent être validées GLP?
lorsqu’on veut mesurer le composé
- dans le véhicule/formulation de l’étude
- à l’intérieur de l’écart de [ ] attendu dans l’étude
- de façon stable dans les conditions de l’étude
quels aspects de la formulation doivent être monitorés dans le design des études?
- [ ] (au début et à la fin)
- homogénéité (au début slm)
que cherchons-nous dans les études de toxicocinétique?
- dose toxique
- si l’effet max/exposition sont affectés par la durée ou la fréquence d’admin
- effets à long terme sur les systèmes
- relation dose vs tox
- si on a fait le bon choix d’animal
cmt se fait la sélection de modèles animaux?
- choix des espèces selon les données de Pk et PD
- il faut généralement un rongeur et un non rongeur
nommer les modèles animaux utilisés dans les études
- rongeurs : rat, souris
- non rongeurs : lapin, souvent chien, porc, primate
le lapin est utilisé pour quels types d’études?
- tox embryo-foetales (car similaire à humain)
- tox spéciale (ophtalmo)
le chien est utilisé pour quels types d’études?
- tox non-clinique
- potentiel long QT
pourquoi le porc est utilisé dans certaines études?
systèmes CV et tégumentaires semblables à humain
% de pouvoir prédictif des études animales
max 70% (donc 70% détectable et 30% non détectable chez animaux)
durée optimale des études animales pour mesurer la tox détectable? pourquoi?
28 jours car 95% du signal de tox est obtenu à moindre coût
la prédictivité des tox humaines détectées chez l’animal varie selon quoi?
- selon systèmes : GI - hématopoiétique - CV
- selon espèce : chien > rat > primate > souris
en début d’études, on cherche + la sensibilité ou la spécificité?
sensibilité (on veut le plus de vrais +)
à quels profils PK et PD s’attendons-nous à voir en sélectionnant nos modèles animaux?
- profil PD comparable à celui attendu chez l’humain : cible est présente et sensible à la molécule
- profil PK comparable à celui attendu chez humain :
quels sont les techniques pour réduire, raffiner et remplacer l’usage d’animaux?
- optimiser les design d’études (nbr d’animaux justifié)
- réutiliser les animaux si études sont pas terminales
- développer modèles in vitro
V ou F : des animaux des 2 sexes doivent être évalués dans les études de tox
V, sauf si le composé est pour 1 sexe slm
cmb de rongeurs sont utilisés pour les études de tox définitives?
10/sexe/groupe
pour des études non GLP, faut-il + ou - d’animaux/groupe?
moins
cmb de rongeurs sont utilisés pour surveiller la récupération post tx ?
5 par sexe pour les groupes témoins et dose max
cmb de non rongeurs sont utilisés pour surveiller la récupération post tx ?
2/sexe pour groupes témoins et dose max
cmb de non rongeurs sont utilisés pour les études chroniques?
4/sexe/groupe
à quoi servent les études faites sur des non rongeurs?
confirmer les observations chez les rongeurs
que sont les études non glp
- admin de doses répétées (pour trouver 3 doses)
- études exploratoires qui testent différentes doses pour atteindre un effet thérapeutique
quelle formulation de med est utilisée durant les études exploratoires?
admin IV car on veut tester la tolérance au med (bien toléré = on teste PO, mal toléré = on oublie PO)
à quoi servent les dose range finding studies?
déterminer les 3 doses critiques
nommer les 3 doses critiques
- NOAEL : no observed adverse effect level (dose sans effet toxique)
- intermédiaire
- MTD : maximum tolerated dose (dose causant une perte de poids < 10% et aucun signe réduisant l’espérance de vie de l’animal)
donner des exemples de données recueillies avant pdt et après les études
- condition clinique
- poids
- consommation de nourriture
- hématologie (sang)
- urine
études non cliniques glp : données requises avant la phase I
- génotoxicité in vitro
- toxicité à dose répétées avec évaluation TK
- innocuité sur systèmes vitaux (nerveux, CV, respiratoire)
études non cliniques glp : données requises avant la phase II
- données PK et PD
- tox à doses répétées prolongée
- tolérance locale (GI, cutanée)
- innocuité
- génotox in vivo
- TK
- carcinogénicité
études non cliniques glp : données requises avant la phase III
études de tox reproductives et développementale
études non cliniques glp : données requises avant la probation
- tox à doses répétées prolongée
- carcinogénicité
- irritation locale par différentes voie d’admin
- études arrimage
éléments à évaluer dans les études d’innocuité du SNC
- activité motrice
- chgmt comportement
- coordination
- réflexes
- temp corporelle
éléments à évaluer dans les études d’innocuité du système CV
- pression artérielle
- rythme cardiaque
- ECG
- LQT
éléments à évaluer dans les études d’innocuité du système respiratoire
- rythme et volume respiratoire
- saturation en O2
études requises en post-IND (tox développementale et de reproduction) et quand les faire
- fertilité des femelles et mâles
- dével embryo-foetale (rongeur et non rongeur)
- dével péri et post natal
- à faire max avant le début des études de phase III
cmt peut-on voir la tox de fertilité masculine?
- dommage aux organes reproducteurs
- dysfct endocrinien qui affecte gamètes
- comportement d’accouplement altéré
cmt peut-on voir la tox de fertilité féminine?
comme mâle mais avec alteration du nbr de sites d’implantation d’ovules fécondées
quels sont les conséquences de la tox développementale?
- altération structurales et fonctionnelles
- accouchement
- lactation (qt et qualité)
- croissance (retard)
- dysmorphogenèse
- atteintes fonctionnelles
- mortalité
ligne directrice + importante concernant la carcinogénicité
ICH S1A : rodent carcinogenicity studies of pharmaceuticals
nommer les qualités d’un bon candidat thérapeutique
- PD : compréhension de la relation structure - activité et preuve de mécanisme
- PK : prop physico-chi permettant bonne biodispo in vivo (ADME)
- aspects tox : on connait les EI
- relations PK/PD et TK/TOX bien caractérisées
