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2052 > 2. études non cliniques > Flashcards

2. études non cliniques Flashcards

1
Q

nommer les éléments du cadre réglementaire

A

loi –> règlement –> ligne directrice

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Q

qu’est-ce que les règlements et à quoi ils servent?

A
  • modes d’application de la loi
  • standardise les processus via les bonnes pratiques (de lab, manufacture, clinique)
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3
Q

qui rédige les réglements?

A

les fonctionnaires

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4
Q

différence entre les règlements et les lignes directrices

A

lignes directrices + souples que règlements (règlements = contraignants)

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Q

que sont les lignes directrices

A
  • énoncés d’orientation reflétant la pensée des agence réglementaire
  • recommandations de stratégie pour la conduite des études
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6
Q

V ou F : les lignes directrices sont juridiquement contraignants

A

F, cadre de référence slm

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7
Q

pourquoi a-t-on établi des bonnes pratiques de lab?

A
  • négligence dans la gestion des lab
  • absence de surveillance adéquate par les compagnies commanditaires
  • ø de vérification des données scientifiques
  • faut cadre réglementaire
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8
Q

quoi faire pour être conforme aux BPL

A
  • déviation des études doit être documentée (design prospectif)
  • collecte des données
  • archives complètes et sécuritaires (retraçable - avoir historique du développement avec détails et imputable - qui a fait quoi quand et cmt)
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9
Q

V ou F : la conformité aux standards BPL est obligatoire pour les études non cliniques

A

V

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10
Q

qui émet les lignes directrices?

A

ICH

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11
Q

cmt faire un design d’études cliniques? paramètres à savoir?

A
  • commencer avec la fin en tête
  • avoir un plan de développement clinique (savoir indication, pop cible, schéma poso, dose max, plans de phase I, II, III
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12
Q

monographie de produit

A

document scientifique factuel sur le med

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13
Q

que décrit la monographie

A
  • propritétés
  • allégations
  • indications
  • mode d’emploi
  • effets indésirables
  • interactions med
  • symptômes
  • tx de surdosage
  • poso et mode d’admin
  • pharmaco et toxico
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14
Q

éléments importants dans un design d’études

A
  • PK
  • PD
  • niveaux d’impuretés
  • parfois nécessite études d’arrimage (bridging)
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15
Q

V ou F : les composés à l’étude doivent avoir un GMP

A

F, mais doit être
- bien caractérisé (identité, pureté, puissance, stabilité)
- avoir un certificat d’analyse
- doit être en qt suffisante

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16
Q

cmt est la formulation dans le design des études?

A
  • véhicule/formulation biologiquement compatibles (devrait ø être dilué)
  • éviter d’utiliser nouveaux excipients dont leur tox est pas caractérisée
  • méthodes d’analyse doivent être validées GLP
  • [ ] et homogénéité de la formulation monitorées
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17
Q

dans quels cas les méthodes d’analyse du composé doivent être validées GLP?

A

lorsqu’on veut mesurer le composé
- dans le véhicule/formulation de l’étude
- à l’intérieur de l’écart de [ ] attendu dans l’étude
- de façon stable dans les conditions de l’étude

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18
Q

quels aspects de la formulation doivent être monitorés dans le design des études?

A
  • [ ] (au début et à la fin)
  • homogénéité (au début slm)
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19
Q

que cherchons-nous dans les études de toxicocinétique?

A
  • dose toxique
  • si l’effet max/exposition sont affectés par la durée ou la fréquence d’admin
  • effets à long terme sur les systèmes
  • relation dose vs tox
  • si on a fait le bon choix d’animal
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20
Q

cmt se fait la sélection de modèles animaux?

A
  • choix des espèces selon les données de Pk et PD
  • il faut généralement un rongeur et un non rongeur
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21
Q

nommer les modèles animaux utilisés dans les études

A
  • rongeurs : rat, souris
  • non rongeurs : lapin, souvent chien, porc, primate
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22
Q

le lapin est utilisé pour quels types d’études?

A
  • tox embryo-foetales (car similaire à humain)
  • tox spéciale (ophtalmo)
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23
Q

le chien est utilisé pour quels types d’études?

A
  • tox non-clinique
  • potentiel long QT
24
Q

pourquoi le porc est utilisé dans certaines études?

A

systèmes CV et tégumentaires semblables à humain

25
Q

% de pouvoir prédictif des études animales

A

max 70% (donc 70% détectable et 30% non détectable chez animaux)

26
Q

durée optimale des études animales pour mesurer la tox détectable? pourquoi?

A

28 jours car 95% du signal de tox est obtenu à moindre coût

27
Q

la prédictivité des tox humaines détectées chez l’animal varie selon quoi?

A
  • selon systèmes : GI - hématopoiétique - CV
  • selon espèce : chien > rat > primate > souris
28
Q

en début d’études, on cherche + la sensibilité ou la spécificité?

A

sensibilité (on veut le plus de vrais +)

29
Q

à quels profils PK et PD s’attendons-nous à voir en sélectionnant nos modèles animaux?

A
  • profil PD comparable à celui attendu chez l’humain : cible est présente et sensible à la molécule
  • profil PK comparable à celui attendu chez humain :
30
Q

quels sont les techniques pour réduire, raffiner et remplacer l’usage d’animaux?

A
  • optimiser les design d’études (nbr d’animaux justifié)
  • réutiliser les animaux si études sont pas terminales
  • développer modèles in vitro
31
Q

V ou F : des animaux des 2 sexes doivent être évalués dans les études de tox

A

V, sauf si le composé est pour 1 sexe slm

32
Q

cmb de rongeurs sont utilisés pour les études de tox définitives?

A

10/sexe/groupe

33
Q

pour des études non GLP, faut-il + ou - d’animaux/groupe?

A

moins

34
Q

cmb de rongeurs sont utilisés pour surveiller la récupération post tx ?

A

5 par sexe pour les groupes témoins et dose max

35
Q

cmb de non rongeurs sont utilisés pour surveiller la récupération post tx ?

A

2/sexe pour groupes témoins et dose max

36
Q

cmb de non rongeurs sont utilisés pour les études chroniques?

A

4/sexe/groupe

37
Q

à quoi servent les études faites sur des non rongeurs?

A

confirmer les observations chez les rongeurs

38
Q

que sont les études non glp

A
  • admin de doses répétées (pour trouver 3 doses)
  • études exploratoires qui testent différentes doses pour atteindre un effet thérapeutique
39
Q

quelle formulation de med est utilisée durant les études exploratoires?

A

admin IV car on veut tester la tolérance au med (bien toléré = on teste PO, mal toléré = on oublie PO)

40
Q

à quoi servent les dose range finding studies?

A

déterminer les 3 doses critiques

41
Q

nommer les 3 doses critiques

A
  • NOAEL : no observed adverse effect level (dose sans effet toxique)
  • intermédiaire
  • MTD : maximum tolerated dose (dose causant une perte de poids < 10% et aucun signe réduisant l’espérance de vie de l’animal)
42
Q

donner des exemples de données recueillies avant pdt et après les études

A
  • condition clinique
  • poids
  • consommation de nourriture
  • hématologie (sang)
  • urine
43
Q

études non cliniques glp : données requises avant la phase I

A
  • génotoxicité in vitro
  • toxicité à dose répétées avec évaluation TK
  • innocuité sur systèmes vitaux (nerveux, CV, respiratoire)
44
Q

études non cliniques glp : données requises avant la phase II

A
  • données PK et PD
  • tox à doses répétées prolongée
  • tolérance locale (GI, cutanée)
  • innocuité
  • génotox in vivo
  • TK
  • carcinogénicité
45
Q

études non cliniques glp : données requises avant la phase III

A

études de tox reproductives et développementale

46
Q

études non cliniques glp : données requises avant la probation

A
  • tox à doses répétées prolongée
  • carcinogénicité
  • irritation locale par différentes voie d’admin
  • études arrimage
47
Q

éléments à évaluer dans les études d’innocuité du SNC

A
  • activité motrice
  • chgmt comportement
  • coordination
  • réflexes
  • temp corporelle
48
Q

éléments à évaluer dans les études d’innocuité du système CV

A
  • pression artérielle
  • rythme cardiaque
  • ECG
  • LQT
49
Q

éléments à évaluer dans les études d’innocuité du système respiratoire

A
  • rythme et volume respiratoire
  • saturation en O2
50
Q

études requises en post-IND (tox développementale et de reproduction) et quand les faire

A
  • fertilité des femelles et mâles
  • dével embryo-foetale (rongeur et non rongeur)
  • dével péri et post natal
  • à faire max avant le début des études de phase III
51
Q

cmt peut-on voir la tox de fertilité masculine?

A
  • dommage aux organes reproducteurs
  • dysfct endocrinien qui affecte gamètes
  • comportement d’accouplement altéré
52
Q

cmt peut-on voir la tox de fertilité féminine?

A

comme mâle mais avec alteration du nbr de sites d’implantation d’ovules fécondées

53
Q

quels sont les conséquences de la tox développementale?

A
  • altération structurales et fonctionnelles
  • accouchement
  • lactation (qt et qualité)
  • croissance (retard)
  • dysmorphogenèse
  • atteintes fonctionnelles
  • mortalité
54
Q

ligne directrice + importante concernant la carcinogénicité

A

ICH S1A : rodent carcinogenicity studies of pharmaceuticals

55
Q

nommer les qualités d’un bon candidat thérapeutique

A
  • PD : compréhension de la relation structure - activité et preuve de mécanisme
  • PK : prop physico-chi permettant bonne biodispo in vivo (ADME)
  • aspects tox : on connait les EI
  • relations PK/PD et TK/TOX bien caractérisées

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