Oppioidi Flashcards
Sostanze alcaloidi naturali (contenute nell’oppio)
Fenantreni:
- morfina
- codeina
- tebaina
Benzoisochinolonici:
- papaverina
- noscapina
Classif. Oppioidi
Alcaloidi naturali dell’oppio: morfina, codeina, tebaina
Derivati semisintetici: eroina (diacetilmorfina)
Sintetici: fenilpiperidine e congeneri (difenossilato, LOPERAMIDE (IMODIUM)) - fenilpropilammine (metadone) - anilidopiperidine (fentanyl) - benzomorfani (pentazocina)
Oppioidi endogeni: encefaline (preproencefalina > proencefalina), endorfine (pre-POMC > POMC > ACTH, alfaMSH, beta-lipotropina da cui beta-encefalina > alfa e gamma encefalina), dinorfine (da preprodinorfina > prodinorfina); + nocicettina (senza Tyr in dominio oppioide, funzione proalgesica e analgesica)
Distribuzione oppioidi endogeni (e funzioni)
POMC = n. Arcuato, n. Tratto solitario, midollo > invia proiezioni ad aree limbiche, tronco enc. e midollo
Proencefaline e prodinorfine = diffuse nell’SNC
> percezione dolore (midollo e n. Trigemino), comportamento affettivo (amigdala e aree limbiche), controllo motorio (n. Caudato, globo pallido), regolazione SNA (bulbo), modulaz. Endocrina (eminenza mediana)
proorfanina = aree limbiche, corteccia (aree sensoriali) > resp. Stress, apprendimento, dolore e appetito
Motivo oppioide
Motivo a 4 aa terminale Tyr -Gly -Gly -Fenilalanina
Recettori e Azione su recettori
● I recettori sono mu, k e delta, con sottotipi derivanti da splicing alternativo
MU 1 e 2; DELTA 1 e 2; K 1,2,3.
● Possono formare omo e eterodimeri (delta/mu, delta/gamma): gli eterodimeri sono altamente affini per agonisti NS.
● sono accoppiati a Gi e Go.
Agonisti+ MU: Morfina, Metadone, Levorfanolo, Fentalyl, Encefaline, Endorfine K: U50,4BB, U69,593, dinorfine DELTA: encefaline, endorfine NS tutti e 3 i rec: Etorfina
Antagonisti- MU K DELTA: DPDPE NS : Naloxone, Naltrexone
EFFETTI MISTI
K+, MU+parz > Butorfanolo, Pentazocina, Brupenorfina
Meccanismo recettoriale oppioidi
GPCR:
Gi > alfa1 > - cAMP, inibisce fosforilazione PLB e attivazione SERCA
Go > beta-gamma > +Kv con iperpolarizzazione; PLC > PKC > fosforilaz. NMDA (sempre iperpolarizzazione); +MAPK > PKC > +proliferazione e differenziamento
Meccanismi di tolleranza
ACUTA
Tachifilassi, fosf recettore da parte di PKC e PKA > Perdita di affinità
CRONICA
• internalizzazione (non di k): fosf da parte di GPCRchinasi > legame del sito recettoriale con beta arrestina. In sede intracell. media altre vie di segnalazione
• aumento di cAMP legato a inattivazione di recettori associati a Gi.
L’unternalizz avviene per vie distinte ligando-dipendenti (es. Se è morfina i recett. Mu non sono internalizzati)
Effetti degli opp
Analgesia Sedazione, sonnolenza (narcotici) Euforia (eroina) Appannamento mentale NO amnesia e incoordinazione!! (Diff. Benze)
Depressione del respiro (not ideal in pneumopatici e + pressione endocranica)
Antitussivo (codeina, ma po esse che le vie aeree ti si riempiono di merd)
Ipotermia
Depr. Vasomotoria
A livello del bulbo > CTZ > proemetico
nucleo edinger-wesphal > miosi
Vago > bradicardia e - richiesta funzionale di O2
Efficacia sul dolore
Limitata a dolore sordo e continuo, effetto parziale su neuropatico
AZIONE ANALGESICA SPINALE > limita la trasm. Dello stimolo nocicettivo
AZ. ANALGESICA SOPRASPINALE > attivazione dei circuiti di controllo discendenti da mesencefalo
Localizzaz. Centrale dei recettori e effetti analgesici
Sono PRESINAPTICI > regolano il rilascio di Glut; inibiscono GABA (nei neuroni periacqueduttali e del bulbo) togliendo l’inibizione alla trasmissione NE e serotoninergica discendente > +proiezione al bulbo RVM e midollo
● μ e κ > grigio periacqueduttale pontino, formazione reticolare pontina, n. Reticolare gigantocell, rafe mediano e magno, midollo sp (lamina II del corno dorsale, presinaptici)
● δ tutti tranne rafe
Terminale afferente nocicettivo
Recettori per oppioidi e cannabinoidi e canali K+ che ne vengono inibiti
Canali attivati da protoni e capsaicina
Recettori della bradichinina e prostaglandine (nocicettivi)
Via afferente periferica
Gangli > II lamina spinale (rec PRESINAPTICI) > diramaz. a T verso l’alto > talamo > corteccia sensitiva
Effetto sull’umore
Gratificazione > potenziamento della via dopaminergica tramite inibizione del tono GABAergico (in area tegmentale ventrale che proietta a n. Accumbens) > via MESOLIMBICA
