Depressione Flashcards
Come abbiamo dedotto mecc fisiopatolologici?
Meccanismi d’azione degli psicofarmaci
Ambito impiego antidepressivi
Disturbi d’ansia generalizzata, attacchi di panico, dolore neuropatico, disturbi alimentari come la bulimia, situazioni di iperattività nel bambino e nell’adulto
Riferimento per la classificazione dei disturbi dell’umore
- Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, redatto dalla American Psychiatric Association
- Classificazione internazionale delle sindromi e dei disturbi psichici e comportamentali, a cura dell’OMS
Su quanti criteri si basa la classificazione?
4: sintomatologico, cronologico, funzionale e di esclusione
I disturbi dell’umore si dividono in:
- DISTURBI DEPRESSIVI che comprendono:
- Disturbo depressivo maggiore (uno o più episodi depressivi maggiori), detta anche depressione unipolare
- Disturbo distimico (umore depresso quasi ogni giorno)
- Disturbo depressivo non altrimenti specificato - DISTURBI BIPOLARI
- Disturbo bipolare 1, dove il disturbo depressivo maggiore è accompagnato da uno o più episodi maniacali
- Disturbo bipolare 2, dove i disturbi maniacali sono più leggeri (episodi ipomaniacali)
- Disturbo ciclotimico (alternanza di periodi con sintomi maniacali e periodi depressivi più lievi rispetto al disturbo depressivo maggiore)
- Disturbo ciclotimico (caratterizzato dall’alternanza di periodi con sintomi maniacali e periodi con sintomi depressivi più lievi rispetto al disturbo depressivo maggiore)
- Disturbo bipolare non altrimenti specificato - ALTRI DISTURBI DELL’UMORE
- Disturbo dell’umore dovuto a condizione medica generale
- Disturbo dell’umore indotto da sostanze
Sintomatologia disturbo depressivo maggiore
- Umore depresso
- Preoccupazioni pessimistiche
- Bassa autostima, sentimenti di inadeguatezza, colpa
- Ridotta capacità di concentrazione
- Variazione del peso (aumento o perdita) significativa, dovuta ad alterazioni nell’assunzione di cibo o nell’attività fisica
- Variazione delle caratteristiche del sonno (ipersonnia o insonnia)
- Affaticabilità
- Ridotto interesse per le attività piacevoli
- Pensieri ricorrenti di morte o suicidio
Sintomatologia disturbo maniacale
- Autostima ipertrofica
- Diminuito bisogno di sonno
- Aumentata loquacità
- Distraibilità
- Aumento dell’attività finalizzata, eccessivo coinvolgimento in attività piacevoli con alto potenziale di conseguenze dannose
Criterio cronologico per diagnosi di DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE (DDM)
Almeno 5 dei sintomi elencati si manifestano ogni giorno per almeno 2 settimane
Fisiopatologia DDM
Ipotesi monoamminergica: la depressione sarebbe dovuta a un deficit di monoammine, quindi noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) in specifiche aree del cervello - mentre la mania sarebbe associata a un loro aumento
L’ipotesi monoamminergica si fonda su:
- Alcuni farmaci antipertensivi contrastano l’ipertensione perché portano all’esaurimento delle scorte di monoammine ma per lo stesso motivo inducono contemporaneamente depressione;
- I farmaci antidepressivi agiscono potenziando la trasmissione monamminergica;
- La concentrazione di monoammine e dei loro metaboliti è inferiore nel fluido cerebrospinale dei pz depressi
Perché l’ipotesi monoamminergica appare semplicistica?
Da una parte i farmaci antidepressivi aumentano la concentrazione delle monoammine nello spazio sinaptico in modo immediato; d’altra parte l’azione terapeutica si manifesta dopo 2 o 3 settimane dall’utilizzo dei farmaci
MAO:
Monoammino-ossidasi presente sia nel terminale nervoso a livello cerebrale (MAO-A) che a livello epatico (MAO-B). Inibendo questo enzima aumenterà la quantità delle monoammine che vengono rilasciate.
Di che tipo sono i recettori delle monoammine?
Recettori di tipo metabotropico e, come tali, sono accoppiati a proteine G che fanno avvenire la sintesi di secondi messaggeri.
- La noradrenalina stimola la via dell’adenilato ciclasi che porta alla sintesi del cAMP
- La serotonina aumenta la via del diacilglicerolo che va ad attivare la PK-C
- C’è anche la via della fosfolipasi C che può aumentare il calcio che legandosi alla calmodulina va ad attivare chinasi che dipendono dal complesso calcio-calmodulina
Cos’è CREB?
Fattore di trascrizione che va ad aumentare la trascrizione del fattore di crescita BDNF e questo aumenterà la plasticità sinaptica, la neurogenesi e la sopravvivenza cellulare.
Sembra che una ridotta espressione di CREB e del BDNF sia alla base dei deficit neuronali riscontrati nei soggetti depressi e che i farmaci antidepressivi aumentino la sintesi di fattori neurotrofici soprattutto nell’ippocampo.
Lo stress e i disturbi depressivi:
Stress -> ↑ CRH -> depressione della trasmissione serotoninergica e ↑ produzione di cortisolo che riduce l’espressione di BDNF nell’ippocampo e induce la formazione di spine dendritiche che sono alla base della plasticità sinaptica.
Classi di farmaci
- IMAO (MAO inibitori): inibitori irreversibili sia del MAO-A che del MAO-B (non selettivi);
- RIMA: inibitori reversibili e selettivi per MAOe-A;
- TCA (antidepressivi triciclici): connessi a molti effetti collaterali perché bloccano anche i recettori muscarinici, i recettori H1 dell’istamina e i recettori adrenergici α1; sono inibitori della ricaptazione di NA e 5-HT;
- NRI: Inibitori ricaptazione NA, Reboxetina;
- SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): attualmente i più usati;
- SNRI (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors): si differenziano dai TCA perché, non bloccando anche gli altri recettori non inducono effetti collaterali
- NASSA: Antagonisti specifici recettori NA e 5-HT, di α2 e 5-HT2 recettori;
- SARI: Antagonisti di 5-HT2 e inibitori della ricaptazione di 5-HT, Trazodone e Nefazodone;
- DARI: a questa famiglia appartiene un unico farmaco: il Bubropione.
Conseguenze trattamento cronico con antidepressivi:
Desensibilizza gli autocettori e gli eterocettori presinaptici producendo cambiamenti di lunga durata nella trasmissione monoamminergica.
Considerazioni cliniche sugli antidepressivi:
Latenza terapeutica che dura 3/4 settimane prima che si manifesti una risposta alla terapia; dopo la prima fase di trattamento, se essa si mostra efficace, si prescrive una terapia di mantenimento di 6-12 mesi. Pz cronicamente depresso -> trattamento antidepressivo a vita.
Struttura e origine TCA
3 anelli condensati, con struttura simile a quella delle fenotiazine, pur non possedendo azione antipsicotica. Derivano dalla prometazina (come gli antipsicotici), antistaminico; il che spiega l'interazione dei TCA con i recettori H1. Il sostituente (una catena alifatica) in posizione 3 può essere un'ammina terziaria oppure secondaria.
Ammine tricicliche terziarie:
- Amiltriptina
- Clomipramine
- Doxepina
- Impipramine
Mancanza di selettività: agiscono sia per il trasporto di NA che di serotonina e anche i dosaggi utilizzati sono piuttosto alti -> hanno poca affinità.
Ammine tricicliche secondarie:
- Amoxapine
- Desipramina
- Maprotiline
- Nortriptilina
Maggiore selettività verso il trasportatore della NA. Ciò ha ridotto parte degli effetti secondari di questi farmaci.
SSRI (inibitori selettivi della serotonina):
- Citalopram
- Escitalopram
- Fluoxetina (Prozac)
- Fluvoxamine
- Paroxetine
- Sertralina
Meccanismo d’azione SSRI:
Blocco della ricaptazione della serotonina che porta ad un aumento delle concentrazioni sinaptiche di 5-HT.
Questo determina un aumento dell’attivazione degli autorecettori somatodendritici (5-HT1A) e presinaptici (5-HT1B) ed una transitoria diminuzione del rilascio di serotonina a cui segue una desensibilizzazione recettoriale e un ritorno del rilascio a livelli uguali quasi basali.
Nell’effetto di questi farmaci è importante la down regulation dei recettori 5-HT2A postsinaptici che aumentano la trasmissione noradrenergica. Di fatto i nuovi farmaci atipici bloccano il recettore 5-HT2A.
Struttura, meccanismo d’azione e utilizzo SNRI:
Struttura non triciclica che inibisce la ricaptazione sia della 5-HT sia della NA; approvati negli USA per il trattamento di depressione, disturbi d’ansia e dolore.
Gli SNRI inibiscono sia il SERT sia il NET e determinano un aumento della trasmissione serotoninergica e/o noradrenergica.
Tipi SNRI:
- Venlafaxina (struttura differente dai primi triciclici, però è in grado di bloccare sia la ricaptazione della serotonina, sia della aNA, solo che interagisce meno con i recettori muscarinici, adrenergici e dell’istamina e quindi è correlato a minori effetti collaterali rispetto ai TCA;
- Desvenlafaxina (metabolita demetilato della venlafaxina)
- Duloxetina (utilizzata anche nella terapia della fibromialgia e del dolore neuropatico)
- Milnacipran
Definizione antidepressivi atipici:
Vengono detti ‘atipici’ quei farmaci antidepressivi che hanno un meccanismo d’azione diverso da quello tipico, il blocco del trasporto. Diversi antagonisti della famiglia dei recettori 5-HT2 sono antidepressivi efficaci.
Antidepressivi atipici
- Nefazodone
- Trazodone
- Mirtazapina
- Mianserina
Nefazodone
Debole inibitore della ricaptazione di 5-HT e NA, ma anche antagonista 5-HT2A, agonista parziale 5-HT1 e H1-antagonista
Trazodone
Debole inibitore della ricaptazione di 5-HT, agonista parziale 5-HT1, α1 e H1-antagonista; la sua efficacia può essere leggermente inferiore a quella degli SSRI; tuttavia a basse dosi (50-100 mg) il trazodone è stato utilizzato, sia da solo sia insieme a un SSRI o SNRI, per trattare l’insonnia.
Mirtazapina e Mianserina
Antagonista 5-HT2A/2C, 5-HT3, α2, H1. Ha una significativa azione sedativa e costituisce il ttt ottimale in pz depressi con insonnia.
Meccanismi d’azione del bupropione ( anfebutamone):
Farmaco appartenente alla famiglia dei catinoni, agisce mediante meccanismi molteplici:
- Aumenta l’inibizione noradrenergica mediante l’inibizione della ricaptazione di NET e dopaminergica mediante DAT
- Azione su VMAT2, trasportatore vescicolare delle monoamine
Il metabolita IDROSSIBUPROPIONE può contribuire agli effetti terapeutici del bupropione.
Indicazioni all’utilizzo del bupropione:
- Depressione
- Prevenzione dei disturbi depressivi stagionali
- Trattamento per cessazione del fumo
Effetti del bupropione sull’EEG:
Durante il sonno sono opposti a quelli di molti farmaci antidepressivi
Definizione inibitori della MAO
Farmaci che bloccano selettivamente il metabolismo della NA, della serotonina e della dopamina - generalmente tendono a essere più selettivi per un trasportatore.
Quali sono i farmaci MAO?
- Fenelzina
- Tranilcipromina
- Isocarboxazide
- Selegilina
F e T non sono farmaci selettivi e sono irreversibili
Inibitori delle MAO selettivi:
- MAO-A: clorgilina (irreversibile), moclobemide (reversibile)
- MAO-B: selegilina (irreversibile), che è anche un farmaco anti-parkinson (in quanto la MAO-B è più affine per la dopamina e quindi aumenta la quantità di dopamina disponibile nella sinapsi dopaminergica). Ha effetti su MAO-A ad alte dosi.
Iproniazide
Altra molecola I-MAO, derivata dall’isoniazide (farmaco per ttt TBC) che si scoprì casualmente avere effetti positivi sul tono dell’umore.
Tiramina
Viene metabolizzata da MAO-B a livello epatico; quando l’enzima è inibito all’accumulo di tiramina consegue che essa sarà in grado di utilizzare il trasportatore della noradrenalina determinando un aumento dei livelli di NE con effetto ipertensivo.
Sindrome serotoninergica
- Agitazione
- Tremore
- Miotono
- Disturbi GI
- Fino a convulsioni e coma
Rischio di morte in caso di overdose
Farmacocinetica antidepressivi
Il metabolismo è mediato per la maggior parte dagli enzimi del citocromo P450 (CYP) epatici. Alcuni antidepressivi inibiscono la clearance di altri farmaci da parte del CYP e questa possibile interazione dovrebbe essere un fattore importante di cui tenere conto nella scelta degli stessi.
Farmacocinetica antid triciclici
A: Farmaci lipofili ben assorbiti dopo somministrazione orale
D: Si distribuiscono in modo ampio e si osserva un alto legame a costituenti cellulari per i triciclici
M: 1. Ossidati mediante CYP450 epatici
2. Subiscono glucuronidazione
Circa il 7% dei soggetti metabolizza i TCA lentamente a causa della presenza di un isoenzima variante CYP2D6 che causa in diversi pz una differente concentrazione plasmatica di 30 vv > a parità di dose.
E: t 1/2 plasmatici 8-80 h, il che rende possibile una singola somministrazione giornaliera per la maggior parte dei composti. Concentrazioni stazionarie sono raggiunte in diversi giorni o settimane dall’inizio del ttt.
Aggiustamenti posologia triciclici
Effettuati in base alla risposta clinica e non ai livelli plasmatici; tuttavia il monitoraggio di questi ultimi ha una relazione importante con la risposta al ttt. La finestra terapeutica è infatti ristretta.
Esempio metaboliti triciclici
- Imipramina -> desipramina, intermedio ancora attivo, triciclico-amina secondario (affinità maggiore per il trasportatore della NA)
- Amitriptilina -> nortriptilina, verranno prodotti anche metaboliti ossidrilati che verranno coniugati poi con l’acido glucuronico
- Amoxapina -> D2 (recettori per la dopamina), antagonista.
Farmacocinetica SSRI
A: Avviene per via orale; farmaci lipofili.
M: Fluoxetina, sertralina e venlafaxina sono demetilate a nor-composti e la norfluoxetina è un metabolita attivo e inibitore delle ossidasi epatiche, dunque ha una certa interazione con altri farmaci che sono substrato di queste ossidasi epatiche.
E: I farmaci demetilati hanno delle emivite molto più lunghe; trazodone, nefazodone e VENLAFAXINA (SNRI) hanno brevi emivite.
Interazione tra SSRI e citocromi
- Fluoxetina e paroxetina sono inbitori di CYP2D6; il che può aumentare i livelli plasmatici di:
- Triciclici
- Antipsicotici
- β-bloccanti
- Tamoxifene
- Fluvoxamina inibisce CYP1A2 e CYP2C19;
↑ livelli plasmatici di:
- Clozapina
- Omeprazolo
- Diazepam
- Warfarin (inibizione 1A2 e 2C19)
Venlafaxina e desvenlafaxina (SNRI) sono deboli inibitori di CYP2D6 e quindi non sono controindicati a.e. nell’assunzione di Tamoxifene in K-mammario.
Farmacocinetica SNRI
A e D: sia le preparazioni (compresse o capsule) a rilascio immediato sia quelle a rilascio prolungato di venlafaxina producono livelli plasmatici stazionari del farmaco entro 3 gg.
E: t 1/2 di venlafaxina e desmetil-venlafaxina sono rispettivamente di 5 e 11 h. La desmetil-venlafaxina viene eliminata nonostante disfunzione renale o epatica.
t 1/2 duloxetina: 12 h. Non è indicata nei soggetti con nefropatia o insufficienza epatica.
Eliminazione Mirtazapina (SRI):
E Mirtazapina: t1/2 di 16-30h. Dunque l’intervallo di aggiustamento del dosaggio è di almeno 1-2 settimane. L’eliminazione è diminuita negli anziani e in quelli con disfunzione renale/epatica lieve o moderata.
Meccanismo d’azione del trazodone e del nefazodone
Tendono a deattivare la metaclorofenilpiperazina, che ha attività serotoninergica.
Posologia Mirtazapina
Dose iniziale consigliata: 15 mg/die con una dose max raccomandata di 45 mg/die.
Metabolismo/eliminazione bupropione
Il brupopione, bloccante del trasporto della dopamina, dà metaboliti con azione anfetamino-simile.
t 1/2 di 21 h e la sua eliminazione coinvolge sia la via epatica sia quella renale; quindi i pz cirrotici e con insuf renale -> dosi ↓
Farmacocinetica IMAO
A: Nonostante siano inibitori irreversibili, richiedono dosaggio giornaliero.
M: Metabolizzati mediante processo di ACETILAZIONE. Una percentuale significativa della popolazione è formata da ‘acetilatori lenti’ e presenta livelli plasmatici elevati.
E: Farmaco eliminato in 24 h: Dacché si tratta di inibitori irreversibili, sono richieste due settimane per il recupero della normale funzione enzimatica, che dipende dalla sintesi e dal trasporto di nuove MAO alle terminazioni nervose monaminergiche.
Effetti avversi TCA
I TCA sono quelli che hanno maggiori effetti collaterali:
- Bloccano i recettori muscarinici dell’istamina H1 e α1
- Effetti antimuscarinici:
• rallentamento cognitivo (confusione e deliri)
• effetti avversi mediati dal SN PARASIMPATICO (xerostomia, stipsi, visione offuscata, tachicardia, ritenzione urinaria) - Causano per antagonismo α1 ipotensione posturale
- Hanno attività cardiodepressiva diretta causando il blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendente
- Bloccano i recettori H1 dell’istamina dando SEDAZIONE (effetto comune a mirtazapina, trazodone e nefazodone)
- Altri effetti:
• predisposizione alle convulsioni in soggetti predisposti (anche bupropione)
• aumento ponderale
• alterazioni sessuali
• iperidrosi - Fenomeni dovuti a reazioni di ipersensibilità:
• ittero
• leucopenia
• eruzioni cutanee
TCA amine terziarie, effetti avversi
Effetti con azione pro-convulsivante, danno sedazione per blocco H1, ipotensione per blocco α1 adrenergico e hanno azione antimuscarinica
TCA amine secondarie, effetti avversi
Maggiore selettività e gli effetti per il trasporto della NA sono più attenuati. Hanno meno effetti muscarinici, antitensivanti, pochi effetti GI, poco effetto sul peso però presentano ancora sedazione, effetti pro-convulsivanti, effetti cardiotossici ed effetti sulla sfera sessuale.
effetti avversi SSRI
Hanno minori effetti avversi dei TCA; quelli che rimangono sono:
• Effetti GI come nausea e vomito (anche gli atipici presentano questo effetto)
• Insonnia
• Sonnolenza
• Astenia
• Sugli SSRI permangono gli effetti sulla sfera sessuale
• Possono dare agitazione in base allo stato iniziale del pz
• Cefalea
• Sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIAD)
Meccanismo genesi effetti avversi degli SSRI
- Interazione col recettore 5-HT2 (insonnia, irritabilità, ansia, disturbi della sfera sessuale, perdita appetito e tremori) e con il recettore 5-HT3 (nausea, vomito, cefalea, diarrea, gastralgia) e sono legati all’aumento dell’attività serotoninergica centrale e periferica.
Effetti avversi SNRI:
- Nausea
- Stipsi
- Insonnia
- Cefalea
- Disfunzione sessuale
Formulazione venlafaxina a rilascio immediato può indurre ipertensione diastolica prolungata (>90 mmHg in misurazioni settimanali consecutive) nel 10-15% dei pz ttt ad alte dosi; tale rischio si riduce nelle forme a rilascio prolungato.
La duloxetina non condivide questo effetto collaterale, che quindi potrebbe non essere associato alla sola inibizione del NET.
Effetti avversi SRI:
Bisogna guardarli singolarmente.
- Buroxedina: ha pochissimi effetti indesiderati.
- Mirtazapina, nefazodone e trazodone: conservano l’azione sedativa (sono anche antagonisti del recettore H1 dell’istamina)
- Raro effetto collaterale Mirtazapina: agranulocitosi
- Nefazodone dà impotenza, epatotossicità, rare reazioni di ipersensibilità
- Trazodone: dà priapismo (erezione patologica del pene)
Effetti avversi bupropione
Farmaco pro-convulsivante; altri effetti quasi inesistenti fatta eccezione per sintomi GI
Effetti avversi IMAO
- Ipotensione ortostatica
- Soppressione del sonno REM
- Aumento di peso
- Disfunzioni sessuali
- Aumento degli effetti degli SSRI a causa dell’inibizione del metabolismo della 5-HT -> sindrome serotoninergica
- Crisi ipertensiva da accumulo della tiramina nelle terminazioni dei nervi adrenergici e nelle vescicole NT con stimolo del rilascio neurotrasmettitoriale.
Moclobemide, meccanismo d’azione:
IMAO con azione selettiva nei confronti di MAO-A, dunque ha meno rischi di tossicità da tiamina
Quando si effettua la scelta terapeutica degli IMAO?
Buona efficacia antidepressiva, ma, per via dei copiosi effetti collaterali, considerati farmaci di ultima scelta nel ttt di forme severe di depressione che non rispondono a farmaci meno tossici.
Antidepressivi e gravidanza
La somministrazione degli antidepressivi è generalmente sicura in gravidanza. Sono secreti nel latte e c’è da tener presente un avvelenamento da TCA potenzialmente letale dacché essi hanno effetto tossico a livello cardiaco.
Interferenze TCA
I farmaci che inibiscono CYP2D6 come gli SSRI possono aumentare i livelli plasmatici di TCA, così come gli antipsicotici fenotiazinici e gli antiaritmici di classe 1C.
Non possono essere usati con gli IMAO.
Interazioni tra IMAO e SSRI
Gli IMAO aumentano gli effetti SSRI a causa dell’inibizione del metabolismo di 5-HT -> si può avere un effetto sinergico tra questi due farmaci con aumento dei livelli cerebrali extracellulari di serotonina, portando a SINDROME SEROTONINERGICA.
La somministrazione di SSRI non deve iniziare prima di 14 gg dalla sospensione del ttt con IMAO.
Interazioni tra IMAO e SRI
Sebbene venga suggerito di far trascorrere 14 gg tra la fine di una terapia con IMAO e l’inizio di un ttt con la venlafaxina, un intervallo di soli 7 gg è considerato sicuro. Il ttt con la duloxetina richiede un intervallo simile per poter essere iniziato dopo una terapia con IMAO, ma sono sufficienti 5 gg tra la fine del ttt con duloxetina e l’inizio di quello con un IMAO.
La mancata osservanza di queste tempistiche può comportare lo sviluppo di sindrome serotoninergica.
Dosaggio trazodone:
Può richiedere una riduzione quando questo antidepressivo viene somministrato insieme a farmaci che inibiscono CYP3A4.
Chi metabolizza la mirtazapina?
CYP2D, 1A2, 3A4.
Interazioni bupropione
Possibili interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2D6
Interazioni IMAO
Agenti che inducono depressione del SNC (meperidina, narcotici, alcol e anestetici) non dovrebbero essere usati con gli IMAO.
SSRI e SNRI non devono essere somministrati con IMAO per evitare sindrome serotoninergica, così come bupropione e TCA.
Su cosa si basa la scelta dell’antidepressivo?
- Efficacia antidepressiva del farmaco
- Effetti collaterali
- Tossicità da sovradosaggio
- Possibili interazioni farmacologiche
- Caratteristiche cinetiche
- Caratteristiche del pz
