Depressione Flashcards
Come abbiamo dedotto mecc fisiopatolologici?
Meccanismi d’azione degli psicofarmaci
Ambito impiego antidepressivi
Disturbi d’ansia generalizzata, attacchi di panico, dolore neuropatico, disturbi alimentari come la bulimia, situazioni di iperattività nel bambino e nell’adulto
Riferimento per la classificazione dei disturbi dell’umore
- Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, redatto dalla American Psychiatric Association
- Classificazione internazionale delle sindromi e dei disturbi psichici e comportamentali, a cura dell’OMS
Su quanti criteri si basa la classificazione?
4: sintomatologico, cronologico, funzionale e di esclusione
I disturbi dell’umore si dividono in:
- DISTURBI DEPRESSIVI che comprendono:
- Disturbo depressivo maggiore (uno o più episodi depressivi maggiori), detta anche depressione unipolare
- Disturbo distimico (umore depresso quasi ogni giorno)
- Disturbo depressivo non altrimenti specificato - DISTURBI BIPOLARI
- Disturbo bipolare 1, dove il disturbo depressivo maggiore è accompagnato da uno o più episodi maniacali
- Disturbo bipolare 2, dove i disturbi maniacali sono più leggeri (episodi ipomaniacali)
- Disturbo ciclotimico (alternanza di periodi con sintomi maniacali e periodi depressivi più lievi rispetto al disturbo depressivo maggiore)
- Disturbo ciclotimico (caratterizzato dall’alternanza di periodi con sintomi maniacali e periodi con sintomi depressivi più lievi rispetto al disturbo depressivo maggiore)
- Disturbo bipolare non altrimenti specificato - ALTRI DISTURBI DELL’UMORE
- Disturbo dell’umore dovuto a condizione medica generale
- Disturbo dell’umore indotto da sostanze
Sintomatologia disturbo depressivo maggiore
- Umore depresso
- Preoccupazioni pessimistiche
- Bassa autostima, sentimenti di inadeguatezza, colpa
- Ridotta capacità di concentrazione
- Variazione del peso (aumento o perdita) significativa, dovuta ad alterazioni nell’assunzione di cibo o nell’attività fisica
- Variazione delle caratteristiche del sonno (ipersonnia o insonnia)
- Affaticabilità
- Ridotto interesse per le attività piacevoli
- Pensieri ricorrenti di morte o suicidio
Sintomatologia disturbo maniacale
- Autostima ipertrofica
- Diminuito bisogno di sonno
- Aumentata loquacità
- Distraibilità
- Aumento dell’attività finalizzata, eccessivo coinvolgimento in attività piacevoli con alto potenziale di conseguenze dannose
Criterio cronologico per diagnosi di DISTURBO DEPRESSIVO MAGGIORE (DDM)
Almeno 5 dei sintomi elencati si manifestano ogni giorno per almeno 2 settimane
Fisiopatologia DDM
Ipotesi monoamminergica: la depressione sarebbe dovuta a un deficit di monoammine, quindi noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) in specifiche aree del cervello - mentre la mania sarebbe associata a un loro aumento
L’ipotesi monoamminergica si fonda su:
- Alcuni farmaci antipertensivi contrastano l’ipertensione perché portano all’esaurimento delle scorte di monoammine ma per lo stesso motivo inducono contemporaneamente depressione;
- I farmaci antidepressivi agiscono potenziando la trasmissione monamminergica;
- La concentrazione di monoammine e dei loro metaboliti è inferiore nel fluido cerebrospinale dei pz depressi
Perché l’ipotesi monoamminergica appare semplicistica?
Da una parte i farmaci antidepressivi aumentano la concentrazione delle monoammine nello spazio sinaptico in modo immediato; d’altra parte l’azione terapeutica si manifesta dopo 2 o 3 settimane dall’utilizzo dei farmaci
MAO:
Monoammino-ossidasi presente sia nel terminale nervoso a livello cerebrale (MAO-A) che a livello epatico (MAO-B). Inibendo questo enzima aumenterà la quantità delle monoammine che vengono rilasciate.
Di che tipo sono i recettori delle monoammine?
Recettori di tipo metabotropico e, come tali, sono accoppiati a proteine G che fanno avvenire la sintesi di secondi messaggeri.
- La noradrenalina stimola la via dell’adenilato ciclasi che porta alla sintesi del cAMP
- La serotonina aumenta la via del diacilglicerolo che va ad attivare la PK-C
- C’è anche la via della fosfolipasi C che può aumentare il calcio che legandosi alla calmodulina va ad attivare chinasi che dipendono dal complesso calcio-calmodulina
Cos’è CREB?
Fattore di trascrizione che va ad aumentare la trascrizione del fattore di crescita BDNF e questo aumenterà la plasticità sinaptica, la neurogenesi e la sopravvivenza cellulare.
Sembra che una ridotta espressione di CREB e del BDNF sia alla base dei deficit neuronali riscontrati nei soggetti depressi e che i farmaci antidepressivi aumentino la sintesi di fattori neurotrofici soprattutto nell’ippocampo.
Lo stress e i disturbi depressivi:
Stress -> ↑ CRH -> depressione della trasmissione serotoninergica e ↑ produzione di cortisolo che riduce l’espressione di BDNF nell’ippocampo e induce la formazione di spine dendritiche che sono alla base della plasticità sinaptica.
Classi di farmaci
- IMAO (MAO inibitori): inibitori irreversibili sia del MAO-A che del MAO-B (non selettivi);
- RIMA: inibitori reversibili e selettivi per MAOe-A;
- TCA (antidepressivi triciclici): connessi a molti effetti collaterali perché bloccano anche i recettori muscarinici, i recettori H1 dell’istamina e i recettori adrenergici α1; sono inibitori della ricaptazione di NA e 5-HT;
- NRI: Inibitori ricaptazione NA, Reboxetina;
- SSRI (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): attualmente i più usati;
- SNRI (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors): si differenziano dai TCA perché, non bloccando anche gli altri recettori non inducono effetti collaterali
- NASSA: Antagonisti specifici recettori NA e 5-HT, di α2 e 5-HT2 recettori;
- SARI: Antagonisti di 5-HT2 e inibitori della ricaptazione di 5-HT, Trazodone e Nefazodone;
- DARI: a questa famiglia appartiene un unico farmaco: il Bubropione.
Conseguenze trattamento cronico con antidepressivi:
Desensibilizza gli autocettori e gli eterocettori presinaptici producendo cambiamenti di lunga durata nella trasmissione monoamminergica.
Considerazioni cliniche sugli antidepressivi:
Latenza terapeutica che dura 3/4 settimane prima che si manifesti una risposta alla terapia; dopo la prima fase di trattamento, se essa si mostra efficace, si prescrive una terapia di mantenimento di 6-12 mesi. Pz cronicamente depresso -> trattamento antidepressivo a vita.
Struttura e origine TCA
3 anelli condensati, con struttura simile a quella delle fenotiazine, pur non possedendo azione antipsicotica. Derivano dalla prometazina (come gli antipsicotici), antistaminico; il che spiega l'interazione dei TCA con i recettori H1. Il sostituente (una catena alifatica) in posizione 3 può essere un'ammina terziaria oppure secondaria.
Ammine tricicliche terziarie:
- Amiltriptina
- Clomipramine
- Doxepina
- Impipramine
Mancanza di selettività: agiscono sia per il trasporto di NA che di serotonina e anche i dosaggi utilizzati sono piuttosto alti -> hanno poca affinità.
Ammine tricicliche secondarie:
- Amoxapine
- Desipramina
- Maprotiline
- Nortriptilina
Maggiore selettività verso il trasportatore della NA. Ciò ha ridotto parte degli effetti secondari di questi farmaci.
SSRI (inibitori selettivi della serotonina):
- Citalopram
- Escitalopram
- Fluoxetina (Prozac)
- Fluvoxamine
- Paroxetine
- Sertralina
Meccanismo d’azione SSRI:
Blocco della ricaptazione della serotonina che porta ad un aumento delle concentrazioni sinaptiche di 5-HT.
Questo determina un aumento dell’attivazione degli autorecettori somatodendritici (5-HT1A) e presinaptici (5-HT1B) ed una transitoria diminuzione del rilascio di serotonina a cui segue una desensibilizzazione recettoriale e un ritorno del rilascio a livelli uguali quasi basali.
Nell’effetto di questi farmaci è importante la down regulation dei recettori 5-HT2A postsinaptici che aumentano la trasmissione noradrenergica. Di fatto i nuovi farmaci atipici bloccano il recettore 5-HT2A.
Struttura, meccanismo d’azione e utilizzo SNRI:
Struttura non triciclica che inibisce la ricaptazione sia della 5-HT sia della NA; approvati negli USA per il trattamento di depressione, disturbi d’ansia e dolore.
Gli SNRI inibiscono sia il SERT sia il NET e determinano un aumento della trasmissione serotoninergica e/o noradrenergica.
Tipi SNRI:
- Venlafaxina (struttura differente dai primi triciclici, però è in grado di bloccare sia la ricaptazione della serotonina, sia della aNA, solo che interagisce meno con i recettori muscarinici, adrenergici e dell’istamina e quindi è correlato a minori effetti collaterali rispetto ai TCA;
- Desvenlafaxina (metabolita demetilato della venlafaxina)
- Duloxetina (utilizzata anche nella terapia della fibromialgia e del dolore neuropatico)
- Milnacipran
Definizione antidepressivi atipici:
Vengono detti ‘atipici’ quei farmaci antidepressivi che hanno un meccanismo d’azione diverso da quello tipico, il blocco del trasporto. Diversi antagonisti della famiglia dei recettori 5-HT2 sono antidepressivi efficaci.
Antidepressivi atipici
- Nefazodone
- Trazodone
- Mirtazapina
- Mianserina
Nefazodone
Debole inibitore della ricaptazione di 5-HT e NA, ma anche antagonista 5-HT2A, agonista parziale 5-HT1 e H1-antagonista
