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SNC farmacologia > benzodiazepine - da completare > Flashcards

benzodiazepine - da completare Flashcards

1
Q

3-idrossi-BZD (gruppo OH in posizione 3)

A

il farmaco non è metabolizzato da CYP > passa direttamente a reaz di fase II (glucuronidazione).
Lorazepam, Oxazepam (metaboliti del Diazepam)

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2
Q

7-nitro-BZD (gruppo nitroso in posizione 7)

A

+ attività anticonvulsivante, - attività sedativa.

Clonazepam, Flunitrazepam

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3
Q

1,5-BZD (N in posizione 5)

A

Clobazam (Frisium), mantiene attività ansiolitica/anticonvulsivante delle 1,4BZD e diminuisce quella sedativa

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4
Q

differenza BZD e barbiturici

A

BZD: modulatori allosterici positivi di GABAa, aumentano l’affinità di GABAa per GABA, determinando iperpolarizzaz. delle cellule GABA-dipendente.
Barbiturici: attivano GABAa (agonisti) e inibiscono AMPA/cainato (antagonisti del glutammato), bloccano canali di Na++ e K+ ad alte dosi. Effetto tossico GABA-indipendente.
-> BZD hanno margine di sicurezza sul dosaggio

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5
Q

effetti BZD

A

per potenziamento delle vie gabaergiche:
> inibizione di neuroni monoaminergici = sedazione e effetto ansiolitico
> potenziam. vie gabaergiche nel nevrasse = miorilassamento e effetto antiepilettico (convulsioni miocloniche, assenze, spasmi infantili)

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6
Q

GABA sintesi - metabolismo

A
  • sintetizzato da a. glutammico da glutammato decarbossilasi;
  • immagazinato in vescicole sinaptiche;
  • liberato per esocitosi;
  • ricaptato dopo interazione post sinaptica;
  • degradato da GABA-transaminasi -> semialdeide succinica
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7
Q

GABA azione

A

GABAa > SNC e SNP
GABAb > SNC (soprattutto presinaptico) e SNP
GABAc > retinico

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8
Q

GABAa struttura e funzione

A
  • pentamero omomerico
  • ciascuna sub > 2alfa, 2 beta e 1gamma (esistono 6 isoforme di alfa, 3 beta e 3 gamma)
  • possiede diversi siti di legame: 2 ortosterici per il GABA tra alfa e beta, 1 allosterico per BZD tra alfa e gamma
  • conduce Cl-
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9
Q

GABAa siti di legame

A

possiede diversi siti di legame: 2 ortosterici per il GABA tra alfa e beta, 1 allosterico per BZD tra alfa e gamma.
Siti per modulatori allosterici negativi: azione ansiogena, convulsivante e sonnolitica.
Siti per sostanze antagoniste (Flumazenil).
Sito per barbiturici (agiscono senza mediazione di GABA ad alte dosi).
Siti di legame per composti endogeni.
Siti di legame per anestetici generali e endovenosi (Etomidato e Propofol)

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10
Q

Sottotipi recettoriali più diffusi

A
  • alfa1 beta2 gamma2
  • alfa2 beta3 gamma2
  • alfa3 beta3 gamma2
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11
Q

Funzioni subunità GABAa

A

alfa1 media effetti:

  • sedativo-ipnotici
  • anticonvulsivanti
  • anamnestici anterogradi
  • di addiction (psicologica?)
  • i composti Z hanno maggior affinità per questa subunità (sono meno coinvolti in azione ansiolitica)

alfa2 media effetti:

  • ansiolitici
  • miorilassanti
  • alta affinità per BDZ e Flumazenil

alfa3 media effetti:

  • ansiolitici
  • miorilassanti
  • anamnestici

alfa4:
- insensibile a BZD e Zolpidem

alfa5:

  • miorilassante
  • anamnestico

alfa6:

  • non lega BZD
  • lega agonista inverso RO15-4513
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12
Q

struttura chimica BZD

A

5-aril-1,4-BZD.

caratterizzate da 1 anello aromatico benzenico (A) e 1,4-diazepinico a 7atomi (B) e un gruppo arilico in 5

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13
Q

2-chetobenzodiazepine

A

Diazepam

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14
Q

Triazolobenzodiazepine

A

Triazolam

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15
Q

Flumazenil

A

antagonista del recettore BZD; l’anello C è sostituito da un gruppo chetonico in posizione 5 e un sostituente metilico in 4 > 1 mg a somm. ripetuta e.v. (5 mg risolvono overdose)

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16
Q

Effetti tessuti periferici BZD

A

Vasodilatazione coronarica e blocco neuromuscolare, osservabili a dosi molto elevate

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17
Q

Effetti generali BZD

A

Sedazione, ipnosi, riduzione dell’ansia, rilassamento muscolare, amnesia anterograda, attività anticonvulsivante (effetti dose-dipendenti)

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18
Q

Anestesia BZD

A

Non c’è perdita della coscienza e rilasciamento muscolare tale da essere utilizzati in intraoperatorio

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19
Q

Tolleranza

A

Si sviluppa in seguito a uso cronico; in particolare in qualche giorno se si vuole ottenere effetto sedativo, miorilassante o anticonvulsivante;
in 3/4 settimane per effetto ansiolitico.

Dunque non le usiako per eventi cronici; efficaci nel breve termine.

20
Q

Effetti BZD sugli stadi del sonno

A
  • Riducono la latenza del sonno
  • Riducono il numero di risvegli notturni
  • Aumentano il tempo totale di sonno
  • Riducono la durata del sonno REM (ad eccezione di Zolpidem) e degli stadi 1, 3 e 4 del sonno non-REM e aumentano 2, dunque aumenta il tempo di sonno totale
  • Non modificano i tempi notturni di GH, PRL e LH
  • Si può FENOMENO DEL RIMBALZO, per sospensione brusca dopo l’uso cronico con riduzione del tempo di sonno ma non insonnia
  • Tolleranza entro qualche giorno
21
Q

Effetti BZD sul CV

A

Effetti minimi nei soggetti sani, eccetto che in casi di grave intossicazione.
A dosi preanestetiche può dare ipotensione arteriosa e tachicardia per accumulo di adenosina con cardiopressione e aumento flusso coronarico (in particolare Diazepam su ventricola sx e Midazolam dimunuisce le RVP)

22
Q

Effetti BZD sul sistema GI

A

Alcuni ritengono migliorino molti disturbi GI correlati all’ansia

23
Q

Effetti BZD su apparato respiratorio

A
  • Privi di effetti nei soggetti sani per dosi ipnotiche
    Attenzione a somministrazione pediatrica/ in pz epatopatici, con BPCO e OSAS
  • A dosi preanestetica/ da endoscopia: deprimono ventilazione alveolare e causano acidosi respiratoria ; effetti potenziati nei pz con BPCO e pz con OSAS
24
Q

Quando è richiesta assistenza respiratoria in intossicazione da BDZ?

A

Solo quando avviene la concomitante ingestione di etanolo

25
Q

Effetti BDZ sull’EEG

A

Riduzione dell’attività alfa ma aumento dell’attività rapida a basso voltaggio

26
Q

ADME BDZ

A

A= farmaci lipofili; alti coefficienti di distribuzione ottanolo-acqua.
Assorbimento completo per via orale; via rettale quando p.o. non permessa : pz con convulsioni; ev: effetto rapido, ttt di emergenza e in anestesia.

D= alto grado di legame alle proteine plasmatiche,quindi si legano bene però non ci sono interazioni cliniche significative.
Distribuzione molto rapida e la concentrazione nel liquor è equivalente a quella del farmaco libero nel plasma.
Cinetica a due compartimenti
Attraversano placente e latte materno

M= producono metaboliti attivi:

  • brevissima durata d’azione
  • breve (t/2 < 6h)
  • intermedia (6-24)
  • lunga (>24)

Farmaci lipofili metabolizzati da citocromi ossidativi, dal CYP3A4 (tutti tranne–>) e dal CYP2C19 (Oxazepam, Lorazepam, Tamazepam).
Fase I > dealchilazione (> metaboliti attivi), idrossilazione in 3 sull’anello 1,4diazepinico (>metaboliti attivi)
Fase II > glucuronidazione

27
Q

Metaboliti intermedi BZD

A

Metaboliti attivi derivano da:

  • Diazepam > idrossilazione > Lorazepam/Oxazepam
  • Clorazepato
  • Flurazepam

Metaboliti intermedi non attivi farmacologicamente:

  • Triazolam
  • Alprazolam
28
Q

Durata d’azione e uso terapeutico BZD

A
  • BREVISSIMA (<8h):Triazolam e Midazolam > sedativi e miorilassanti: gastro/colonscopia
  • BREVE (8-24h): Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam-> sono ipnoinducenti (insonnia iniziale), ansia occasionale e non grave, anestesia. BZD che non richiedoso fase I da prediligere in epatopatici e anziani
  • INTERMEDIA (24-48): Flunitrazepam, Nitrazepam, Bromazepam, Estazolam
  • LUNGA (>48): Diazepam, Prazepam, Clordiazepossido, Flurazepam-> ipnoinducenti (insonnia terminale), ansia generalizzata cronica, anticonvulsivanti, miorilassanti, sindrome da astinenza da etanolo (Clordiazepossido)
29
Q

Ipnotico ideale

A

Rapida insorgenza, lunga durata, assenza di hangover
Triazolam si avvicina a questa definizione ma dà insonnia terminale (brevissima emivita)
Quindi usiamo es. Flurazepam (>48h)

30
Q

Altri effetti

A

INDESIDERATI

  • astenia
  • cefalea
  • nausea e sintomi GI
  • perdita di coordinazione motoria con aumento tempi di reazione
  • confusione (anziani)
  • deficit cognitivi
  • vertigini

SINERGIA

  • etanolo > effetto anamnestico
  • acido valproico (antiepilettico) > effetti psicotici

EFFETTI PARADOSSI
occasionali/rari
- incubi (tossicodipendenti Rohypnol)
- euforia, agitazione, allucinazioni, disinibizione
- paranoia, depressione, ideazione suicida

DIPENDENZA in particolare associata a brevi emivite > sindrome da astinenza (irritabilità, disforia, sudorazione, tremori, cardiopalmo, ansia e insonnia)

ALLERGIE (incidenza bassa)

TOLLERANZA: a cui si associa sempre dipendenza

Intensità e incidenza di tossicità su SNC aumentano con l’età

31
Q

Dipendenza fisica

A

Per utilizzo per 3 sett > 10%
6 mesi > 30%
2 anni > 60%

32
Q

Gravita sintomi da astinenza

A

Dipendono da durata trattamento, dosi e caratteristiche farmacocinetiche (t1/2 e durata d’azione) e farmacodinamiche (potenza)

33
Q

Dipendenza psicologica

A

In base a personalità del pz e tendenza all’abuso di sostanze

34
Q

Meccanismi di tolleranza

A

Farmacodinamici: per modifica delle subunità che compongono il recettore e fosforilazione che causa desensibilizzazione recettoriale

35
Q

Crisi d’astinenza

A

Interrompere il dosaggio in maniera graduale
Ci può essere intensificazione dei problemi che hanno portato all’assunzione (ansia, insonnia ecc)
I sintomi compaiono da 3 a 7 giorni dopo interruzione trattamento e regrediscono dopo alcune settimane

36
Q

Uso nell’ansia

A

Emivita breve aumenta tendenza all’abuso, lunga dà accumuli e può causare deficit neurologici (anziano)

Emivita breve

  • oxazepam 30-120mg/die
  • lorazepam 2-6 mg

Emivita lunga

  • Diazepam 4-40 mg
  • Alprazolam 0,75-2 ansia generalizzata, 1.5-10 attacchi di panico; dà minore sonnolenza ed è preferibile al diazepam
  • Clordiazepossido sindrome da astinenza alcol
37
Q

Ansia vs attacco di panico

A

Ansia: stato di preoccupazione, paura, apprensione + sintomi fisici. Diventa un disturbo quando insorge in contesti non appropriati

Attacco di panico:
- manifestazioni neuro-vegetative:
Palpitazione, sudorazione, brividi o vampate di calore, tremori o sussulti, senso di soffocamento, dolori al torace, nausea o disturbi addominali
- Sintomi neurologici:
Perdita del controllo, parestesie, vertigini, instabilità e debolezza, depersonalizzazione, paura di morire

38
Q

Perché le BDZ sono più utili in attacco di panico rispetto al trattamento dell’ansia cronica?

A

Agiscono immediatamente
Tolleranza in poco tempo
Causano dipendenza

39
Q

Trattamento preferenziale in disturbi d’ansia

A

> in OCD e fobie: SSRI
ansia cronica: SSRI, SNRI, agonista parziale della 5-HT1a (busipirone: antidopaminergico, non interagisce con GABAa, non dà sedazione/effetti cognitivi, non dà tolleranza o dipendenza, azione terapeutica si instaura dopo 2-3 sett)
BDZ non vanno usate in pz PTSD!!! che sono soggetti ad abuso di sostanze

40
Q

Controindicazioni all’uso di BDZ

A
  • insuff respiratoria
  • patologie croniche ostruttive
  • insuf. Epatica grave
  • anziank
  • stati depressivi (rischio suicidio)
  • personalità deboli
  • gravidanza
  • assunzione alcol
41
Q

Insonnia

A

Transitoria > si risolve in 1-3 notti
Di breve durata > 4 notti
Cronica > preferibilmente non trattare con bdz e fare terapia comportamentale

Bdz a emivita breve se si ha difficoltà ad addormentarsi
Lunga se risvegli precoci

Triazolam, Temazepam e Estazolam
Composti Z: Eszopiclone, Zolpiden e Zaleplon
Agonisti recettore melatonina: Ramelteon

42
Q

Composti Z

A

Zolpidem
Zaleplon
Zopiclone e Eszopiclone

Non analoghi alle bdz strutturalmente ma agonizzano sito di legame su GABAa

Selettività per alfa1 > ipno-inibitori

Non hanno insonnia da rimbalzo se sospesi bruscamente

43
Q

Quale farmaco anticonvulsivante per crisi acuta (male epilettico)

A

Diazepam, 5-10 mg igni 15-20 minuti fino alla scomparsa della crisi (maz 100 mg in 24h)

Se lo dò e.v. può dare depressione respiratoria > da usare in contesto ospedaliero

44
Q

Terapia paralisi centrale

A

Le bdz si possono usare perché danno rilassamento fibre scheletriche
Es in paralisi centrale (spasmi dei flessori, aumento riflessi estensori e debolezza muscolare) > diazepam in ass. Con baclofen o tizanidina (potenziano azione gabaergica centrale)

45
Q

Flumazenil

A

Antagonista competitivo selettivo del sito bdz, somministrato e.v. per inibire effetti sedativi di bdz.
Non utilizzabile in sovradosaggio da barbiturici.
Solo uso venoso
Emivita di 1h e breve durata d’azione
Somministrazioni ripetute 1mg (5mg risolvono crisi)
Usi clinici: sospetta intossicazione da bdz e antagonismo effetti sedativi indotti da anestesia generale

46
Q

Clonazepam epilessia

A

assenze, contraz. miocloniche nei bambini

47
Q

Diazepam, Lorazepam (in associazione con fenitoina) epilessia

A

male epilettico, e.v. (ospedaliero)

SNC farmacologia (6 decks)

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