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benzodiazepine - da completare Flashcards

1
Q

3-idrossi-BZD (gruppo OH in posizione 3)

A

il farmaco non è metabolizzato da CYP > passa direttamente a reaz di fase II (glucuronidazione).
Lorazepam, Oxazepam (metaboliti del Diazepam)

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2
Q

7-nitro-BZD (gruppo nitroso in posizione 7)

A

+ attività anticonvulsivante, - attività sedativa.

Clonazepam, Flunitrazepam

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3
Q

1,5-BZD (N in posizione 5)

A

Clobazam (Frisium), mantiene attività ansiolitica/anticonvulsivante delle 1,4BZD e diminuisce quella sedativa

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4
Q

differenza BZD e barbiturici

A

BZD: modulatori allosterici positivi di GABAa, aumentano l’affinità di GABAa per GABA, determinando iperpolarizzaz. delle cellule GABA-dipendente.
Barbiturici: attivano GABAa (agonisti) e inibiscono AMPA/cainato (antagonisti del glutammato), bloccano canali di Na++ e K+ ad alte dosi. Effetto tossico GABA-indipendente.
-> BZD hanno margine di sicurezza sul dosaggio

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5
Q

effetti BZD

A

per potenziamento delle vie gabaergiche:
> inibizione di neuroni monoaminergici = sedazione e effetto ansiolitico
> potenziam. vie gabaergiche nel nevrasse = miorilassamento e effetto antiepilettico (convulsioni miocloniche, assenze, spasmi infantili)

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6
Q

GABA sintesi - metabolismo

A
  • sintetizzato da a. glutammico da glutammato decarbossilasi;
  • immagazinato in vescicole sinaptiche;
  • liberato per esocitosi;
  • ricaptato dopo interazione post sinaptica;
  • degradato da GABA-transaminasi -> semialdeide succinica
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7
Q

GABA azione

A

GABAa > SNC e SNP
GABAb > SNC (soprattutto presinaptico) e SNP
GABAc > retinico

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8
Q

GABAa struttura e funzione

A
  • pentamero omomerico
  • ciascuna sub > 2alfa, 2 beta e 1gamma (esistono 6 isoforme di alfa, 3 beta e 3 gamma)
  • possiede diversi siti di legame: 2 ortosterici per il GABA tra alfa e beta, 1 allosterico per BZD tra alfa e gamma
  • conduce Cl-
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9
Q

GABAa siti di legame

A

possiede diversi siti di legame: 2 ortosterici per il GABA tra alfa e beta, 1 allosterico per BZD tra alfa e gamma.
Siti per modulatori allosterici negativi: azione ansiogena, convulsivante e sonnolitica.
Siti per sostanze antagoniste (Flumazenil).
Sito per barbiturici (agiscono senza mediazione di GABA ad alte dosi).
Siti di legame per composti endogeni.
Siti di legame per anestetici generali e endovenosi (Etomidato e Propofol)

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10
Q

Sottotipi recettoriali più diffusi

A
  • alfa1 beta2 gamma2
  • alfa2 beta3 gamma2
  • alfa3 beta3 gamma2
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11
Q

Funzioni subunità GABAa

A

alfa1 media effetti:

  • sedativo-ipnotici
  • anticonvulsivanti
  • anamnestici anterogradi
  • di addiction (psicologica?)
  • i composti Z hanno maggior affinità per questa subunità (sono meno coinvolti in azione ansiolitica)

alfa2 media effetti:

  • ansiolitici
  • miorilassanti
  • alta affinità per BDZ e Flumazenil

alfa3 media effetti:

  • ansiolitici
  • miorilassanti
  • anamnestici

alfa4:
- insensibile a BZD e Zolpidem

alfa5:

  • miorilassante
  • anamnestico

alfa6:

  • non lega BZD
  • lega agonista inverso RO15-4513
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12
Q

struttura chimica BZD

A

5-aril-1,4-BZD.

caratterizzate da 1 anello aromatico benzenico (A) e 1,4-diazepinico a 7atomi (B) e un gruppo arilico in 5

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13
Q

2-chetobenzodiazepine

A

Diazepam

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14
Q

Triazolobenzodiazepine

A

Triazolam

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15
Q

Flumazenil

A

antagonista del recettore BZD; l’anello C è sostituito da un gruppo chetonico in posizione 5 e un sostituente metilico in 4 > 1 mg a somm. ripetuta e.v. (5 mg risolvono overdose)

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16
Q

Effetti tessuti periferici BZD

A

Vasodilatazione coronarica e blocco neuromuscolare, osservabili a dosi molto elevate

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17
Q

Effetti generali BZD

A

Sedazione, ipnosi, riduzione dell’ansia, rilassamento muscolare, amnesia anterograda, attività anticonvulsivante (effetti dose-dipendenti)

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18
Q

Anestesia BZD

A

Non c’è perdita della coscienza e rilasciamento muscolare tale da essere utilizzati in intraoperatorio

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19
Q

Tolleranza

A

Si sviluppa in seguito a uso cronico; in particolare in qualche giorno se si vuole ottenere effetto sedativo, miorilassante o anticonvulsivante;
in 3/4 settimane per effetto ansiolitico.

Dunque non le usiako per eventi cronici; efficaci nel breve termine.

20
Q

Effetti BZD sugli stadi del sonno

A
  • Riducono la latenza del sonno
  • Riducono il numero di risvegli notturni
  • Aumentano il tempo totale di sonno
  • Riducono la durata del sonno REM (ad eccezione di Zolpidem) e degli stadi 1, 3 e 4 del sonno non-REM e aumentano 2, dunque aumenta il tempo di sonno totale
  • Non modificano i tempi notturni di GH, PRL e LH
  • Si può FENOMENO DEL RIMBALZO, per sospensione brusca dopo l’uso cronico con riduzione del tempo di sonno ma non insonnia
  • Tolleranza entro qualche giorno
21
Q

Effetti BZD sul CV

A

Effetti minimi nei soggetti sani, eccetto che in casi di grave intossicazione.
A dosi preanestetiche può dare ipotensione arteriosa e tachicardia per accumulo di adenosina con cardiopressione e aumento flusso coronarico (in particolare Diazepam su ventricola sx e Midazolam dimunuisce le RVP)

22
Q

Effetti BZD sul sistema GI

A

Alcuni ritengono migliorino molti disturbi GI correlati all’ansia

23
Q

Effetti BZD su apparato respiratorio

A
  • Privi di effetti nei soggetti sani per dosi ipnotiche
    Attenzione a somministrazione pediatrica/ in pz epatopatici, con BPCO e OSAS
  • A dosi preanestetica/ da endoscopia: deprimono ventilazione alveolare e causano acidosi respiratoria ; effetti potenziati nei pz con BPCO e pz con OSAS
24
Q

Quando è richiesta assistenza respiratoria in intossicazione da BDZ?

A

Solo quando avviene la concomitante ingestione di etanolo

25
Effetti BDZ sull'EEG
Riduzione dell'attività alfa ma aumento dell'attività rapida a basso voltaggio
26
ADME BDZ
A= farmaci lipofili; alti coefficienti di distribuzione ottanolo-acqua. Assorbimento completo per via orale; via rettale quando p.o. non permessa : pz con convulsioni; ev: effetto rapido, ttt di emergenza e in anestesia. D= alto grado di legame alle proteine plasmatiche,quindi si legano bene però non ci sono interazioni cliniche significative. Distribuzione molto rapida e la concentrazione nel liquor è equivalente a quella del farmaco libero nel plasma. Cinetica a due compartimenti Attraversano placente e latte materno M= producono metaboliti attivi: - brevissima durata d'azione - breve (t/2 < 6h) - intermedia (6-24) - lunga (>24) Farmaci lipofili metabolizzati da citocromi ossidativi, dal CYP3A4 (tutti tranne-->) e dal CYP2C19 (Oxazepam, Lorazepam, Tamazepam). Fase I > dealchilazione (> metaboliti attivi), idrossilazione in 3 sull'anello 1,4diazepinico (>metaboliti attivi) Fase II > glucuronidazione
27
Metaboliti intermedi BZD
Metaboliti attivi derivano da: - Diazepam > idrossilazione > Lorazepam/Oxazepam - Clorazepato - Flurazepam Metaboliti intermedi non attivi farmacologicamente: - Triazolam - Alprazolam
28
Durata d'azione e uso terapeutico BZD
- BREVISSIMA (<8h):Triazolam e Midazolam > sedativi e miorilassanti: gastro/colonscopia - BREVE (8-24h): Lorazepam, Oxazepam, Alprazolam -> sono ipnoinducenti (insonnia iniziale), ansia occasionale e non grave, anestesia. BZD che non richiedoso fase I da prediligere in epatopatici e anziani - INTERMEDIA (24-48): Flunitrazepam, Nitrazepam, Bromazepam, Estazolam - LUNGA (>48): Diazepam, Prazepam, Clordiazepossido, Flurazepam -> ipnoinducenti (insonnia terminale), ansia generalizzata cronica, anticonvulsivanti, miorilassanti, sindrome da astinenza da etanolo (Clordiazepossido)
29
Ipnotico ideale
Rapida insorgenza, lunga durata, assenza di hangover Triazolam si avvicina a questa definizione ma dà insonnia terminale (brevissima emivita) Quindi usiamo es. Flurazepam (>48h)
30
Altri effetti
INDESIDERATI - astenia - cefalea - nausea e sintomi GI - perdita di coordinazione motoria con aumento tempi di reazione - confusione (anziani) - deficit cognitivi - vertigini SINERGIA - etanolo > effetto anamnestico - acido valproico (antiepilettico) > effetti psicotici EFFETTI PARADOSSI occasionali/rari - incubi (tossicodipendenti Rohypnol) - euforia, agitazione, allucinazioni, disinibizione - paranoia, depressione, ideazione suicida DIPENDENZA in particolare associata a brevi emivite > sindrome da astinenza (irritabilità, disforia, sudorazione, tremori, cardiopalmo, ansia e insonnia) ALLERGIE (incidenza bassa) TOLLERANZA: a cui si associa sempre dipendenza Intensità e incidenza di tossicità su SNC aumentano con l'età
31
Dipendenza fisica
Per utilizzo per 3 sett > 10% 6 mesi > 30% 2 anni > 60%
32
Gravita sintomi da astinenza
Dipendono da durata trattamento, dosi e caratteristiche farmacocinetiche (t1/2 e durata d'azione) e farmacodinamiche (potenza)
33
Dipendenza psicologica
In base a personalità del pz e tendenza all'abuso di sostanze
34
Meccanismi di tolleranza
Farmacodinamici: per modifica delle subunità che compongono il recettore e fosforilazione che causa desensibilizzazione recettoriale
35
Crisi d'astinenza
Interrompere il dosaggio in maniera graduale Ci può essere intensificazione dei problemi che hanno portato all'assunzione (ansia, insonnia ecc) I sintomi compaiono da 3 a 7 giorni dopo interruzione trattamento e regrediscono dopo alcune settimane
36
Uso nell'ansia
Emivita breve aumenta tendenza all'abuso, lunga dà accumuli e può causare deficit neurologici (anziano) Emivita breve - oxazepam 30-120mg/die - lorazepam 2-6 mg Emivita lunga - Diazepam 4-40 mg - Alprazolam 0,75-2 ansia generalizzata, 1.5-10 attacchi di panico; dà minore sonnolenza ed è preferibile al diazepam - Clordiazepossido sindrome da astinenza alcol
37
Ansia vs attacco di panico
Ansia: stato di preoccupazione, paura, apprensione + sintomi fisici. Diventa un disturbo quando insorge in contesti non appropriati Attacco di panico: - manifestazioni neuro-vegetative: Palpitazione, sudorazione, brividi o vampate di calore, tremori o sussulti, senso di soffocamento, dolori al torace, nausea o disturbi addominali - Sintomi neurologici: Perdita del controllo, parestesie, vertigini, instabilità e debolezza, depersonalizzazione, paura di morire
38
Perché le BDZ sono più utili in attacco di panico rispetto al trattamento dell'ansia cronica?
Agiscono immediatamente Tolleranza in poco tempo Causano dipendenza
39
Trattamento preferenziale in disturbi d'ansia
> in OCD e fobie: SSRI > ansia cronica: SSRI, SNRI, agonista parziale della 5-HT1a (busipirone: antidopaminergico, non interagisce con GABAa, non dà sedazione/effetti cognitivi, non dà tolleranza o dipendenza, azione terapeutica si instaura dopo 2-3 sett) > BDZ non vanno usate in pz PTSD!!! che sono soggetti ad abuso di sostanze
40
Controindicazioni all'uso di BDZ
- insuff respiratoria - patologie croniche ostruttive - insuf. Epatica grave - anziank - stati depressivi (rischio suicidio) - personalità deboli - gravidanza - assunzione alcol
41
Insonnia
Transitoria > si risolve in 1-3 notti Di breve durata > 4 notti Cronica > preferibilmente non trattare con bdz e fare terapia comportamentale Bdz a emivita breve se si ha difficoltà ad addormentarsi Lunga se risvegli precoci Triazolam, Temazepam e Estazolam Composti Z: Eszopiclone, Zolpiden e Zaleplon Agonisti recettore melatonina: Ramelteon
42
Composti Z
Zolpidem Zaleplon Zopiclone e Eszopiclone Non analoghi alle bdz strutturalmente ma agonizzano sito di legame su GABAa Selettività per alfa1 > ipno-inibitori Non hanno insonnia da rimbalzo se sospesi bruscamente
43
Quale farmaco anticonvulsivante per crisi acuta (male epilettico)
Diazepam, 5-10 mg igni 15-20 minuti fino alla scomparsa della crisi (maz 100 mg in 24h) Se lo dò e.v. può dare depressione respiratoria > da usare in contesto ospedaliero
44
Terapia paralisi centrale
Le bdz si possono usare perché danno rilassamento fibre scheletriche Es in paralisi centrale (spasmi dei flessori, aumento riflessi estensori e debolezza muscolare) > diazepam in ass. Con baclofen o tizanidina (potenziano azione gabaergica centrale)
45
Flumazenil
Antagonista competitivo selettivo del sito bdz, somministrato e.v. per inibire effetti sedativi di bdz. Non utilizzabile in sovradosaggio da barbiturici. Solo uso venoso Emivita di 1h e breve durata d'azione Somministrazioni ripetute 1mg (5mg risolvono crisi) Usi clinici: sospetta intossicazione da bdz e antagonismo effetti sedativi indotti da anestesia generale
46
Clonazepam epilessia
assenze, contraz. miocloniche nei bambini
47
Diazepam, Lorazepam (in associazione con fenitoina) epilessia
male epilettico, e.v. (ospedaliero)

SNC farmacologia (6 decks)

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