Ögat & örats utveckling Flashcards
Vilket ursprung har innerörat och dess strukturer?
Innerörat - ektodermalt
- Otic placode - ektoderm
- Otic vesicle från otic placode
- Pars inferior
- Cochlea
- Sacculus
- Pars superior
- Båggångarna
- Utriculus
- Endolymphatic appendage
- Endolymphatic duct
- Endolymphatic sac
- Ganglion för k.n. VIII, vestibulocochlearis
- Pars inferior
Vilket ursprung har mellanörat och dess strukturer?
Mellanörat - första och andra gälbågen - neurallist
- Tuba auditiva - första gälfickan - endoderm
- Membrana tympani
- Malleus
- Första gälbågen - neurallist
- Incus
- Första gälbågen - neurallist
- Stapes
- Andra gälbågen - neurallist
Vilket ursprung har ytterörat och dess strukturer?
Ytterörat - ektoderm
- Meatus
- Första gälfåran - ektoderm
- Aurikel
Första och andra gälbågen - six aurikulära hillocks på ektodermet, tre på vardera båge
Vilket ursprung har ögats strukturer?
- Optic cup från optic vesicle - neuroektoderm från diencephalon
- Neuronal retina - inre lager
- Retinal pigemented epithelium (RPE) - yttre lager
- Ventralt kommer optic stalk invagineras och dorsalt kommer optic stalk vrida sig runt invaginationen och bildar optic fissure. Ofullständig slutning ger kolobom. Optic stalk ger upphov till optic nerves. Den hyaloida artären kommer bilda centralartären i retina.
- Lins - ektoderm
- Bildas från optic (lens) placode
- Cornea - ektoderm och mesoderm
- Iris - neuroektoderm
- Stroma från mesenkymal vävnad.
- Ciliarkropp - neuroektoderm
- Choriodea - angioblaster från mesoderm
Beskriv innerörats morfologiska utveckling med start från the otic placode.
Ögats utveckling börjar med en förtjockning av ektodermet där det bildas otic placode. Otic placode kommer invagineras till otic pit och sedan otic vesicle. Från otic vesicle har vi pars inferior, pars superior och endoymphatic appendage. Från pars inferior cochlea duct och sacculus. Från pars superior har vi båggångarna och utriculus. Från endoplymphatic appendage har vi endolymphatic duct och endolymphatic sac.
De semicirkulära kanalerna bildas av en bilaminärt disk där de celler som är i mitten av dessa diskar kommer tillbakabildas och lämnar tre båggångar. Detta är en viktig metod för att bygga tuber. Ampulla kommer anläggas vid deras slut. Cortiska organet bildas under vecka 7 i cochlear duct. De sitter förbundna med tip-links för att ge neuronal signalering. De yttre hårcellerna har mer motorisk innervering, ca 80% medan de inre har majoriteten av sensorisk innervering. Hårceller återfinns i sacculus, utriculus och ampulla hos vardera båggång. Under vecka 9 kommer benlabyrinten bildas. De vestibulära organen är etablerade vid födseln till skillnad från cortiska organen.
Lite oklart var ganglion för kn VIII kommer från. Delaminering från otic vesicle lite osannolik.
En förträngning av endolymfatiska benkanalen ger en grav hörselnedsättning och har en funktion med sammansättning potentiellt.
Förklara hur innerörats olika delar specificeras (patterning) och vilka signaler från omgivande strukturer som är viktiga för specificeringen. Visa hur innerörat ligger anatomiskt i förhållande till de strukturerna (rita enkel figur på tavlan).
Det som bestämmer vilken placode som skall bildas är duration och koncentration av Fgf. Överexpression av Fgf kan ge ektopiska placodes. Det som gör att det blir otic och epibranchial är duration och halt av Fgf.
Olfaktorisk och lens placode Pax6.
Från otic vesicle bildas pars inferior, pars superior och endolymphatic duct. Den ventrala delen kommer stimuleras av Shh från notokord till att producera Pax2 så att cochlean bildas. I den dorsala delen kommer Dlx5/Dlx6 induceras genom Wnt från dorsala hindbrain. Det finns även andra homeoboxgener inblandade men dessa är de mest betydelsefulla. Presumptiva hårceller i sex regioner i otocysten.
Ventral-dorsal-axeln kommer etableras utifrån att en caudal-kraniell axel finns.
Det Cortiska organet består av hårceller och stödjeceller. Förklara vad lateral inhibition är för något (här kan du behöva hämta information från andra kapitel eller källor) och på vilket sätt lateral inhibition reglerar fördelningen mellan hårceller och stödjeceller.
Specificering av hårceller eller stödjeceller från den gemensamma progenitorceller uppnås genom lateral inhibition. Den blivande hårcellen uttrycker notch liganderna jagged 2 och delta 1 transmembranöst, vilka aktiverar notch-receptorer i närliggande celler i högre grad än granncellerna. Notch aktivering leder till frisättning av notch fragmentet N(ICD) som färdas in cellkärnan och inducerar uttryck av Hes 1 och 5. Dessa inhiberar uttrycket av Atoh1, transkriptionsfaktorn som ledet till att celler utvecklas till en hårceller samt uttrycket av Jag2/Dll 4. Cellerna bildar då stödjeceller istället för hårceller.
Vi har ett fält med celler med samma uttryck och sen kommer en cell av slump börja uttryck mer av Jag2/Dll1-ligand så kommer detta sprida sig så att vi bara får vissa celler som blir hårceller. När väl rubbningen börjat så kommer den här mekanismen förstärka avvikelsen.
Beskriv mellanörats utveckling med fokus på strukturernas och kaviteternas ursprung.
Från den första gälbågsfickan (pharyngeal arch) kommer denna elongeras till att bilda tubotympanic recess (endodermalt ursprung) som kommer differentieras till att bilda det mesta av tympanic cavity hos mellanörat och hela örontrumpeten (Eustachian tube) som kopplar tympanic cavity till farynx.
Broskartade prekursorer kommer kondernsera till att bilda de tre hörselbenen som kommer kondensera i mesenkymet nära tympanic cavity. Malleus och inkus kommer från första gälbågen och stapes från andra gälbågen. De utvecklande hörselbenen kommer förbli inbäddad i mesenkym bredvid tympanic cavity tills åttonde gestationsmånaden. Under den nionde månaden kommer mesenkymet nära hörselbenen avlägsnas och tympanic cavity kommer expandera för att omsluta dem och hamnar då även anteriort om dem. Transienta endodermala mesenterier kommer suspendera hörselbenen i tympanic cavity tills dess att deras definitiva stödjande ligament utvecklas.
Två muskler som är kopplade till hörselbenen, tensor tympani och stapedius som kommer bildas under vecka 9 från första respektive andra gälbågens mesoderm. Tensor tympani kommer innerveras av n. trigeminus medan stapedius innerveras av n. facialis vilket reflekterar deras ursprung.
Pharyngeal membrane kommer separera tympanic cavity från “external auditory meatus” som deriveras från första gälbågsfåran (ektoderm) och utvecklas till trumhinnan. Trumhinnan kommer täckas av ett yttre lager av ektoderm, ett inre lager av endoderm (första gälbågsfickan) och ett intervenerande lager av “fibrous stratum”. Detta kommer deriveras från neurallistceller. Under den nionde månaden kommer de suspenderade hörselbenen anta deras funktionella förhållande till varandra och kommer då förenas med associerade strukturer i ytter-, mellan- och innerörat. Den ventrala änden av malleus kommer fästas i trumhinnan och foot plate hos stapes kommer fästa till ovala fönstret som sitter i benlabyrinten. Vibrationer i ljudet kommer vibrera trumhinnan som förmedlar dessa till hörselbenen och sedan till perilymphan i cochlean. Cochlean omvandlar denna signal till nervcellssignalering. Under nionde månaden kommer mastoid antrums mastoid air cells utvecklas som kommer bilda distala delen av temporalbenet som inte bildas innan två års ålder när sternocleiddomastoideus muskeln kommer inducera mastoideusutskottet att bildas.
Beskriv en sensorisk hörselskada (hos människa) som beror på en missbildning av innerörat.
Jervell och Lange-Nielsens syndrom
Symptom: Två kardinalsymtom: Hjärtarytmier och grov hörselnedsättning.
Orsak: Är en väldigt ovanlig autosomalt recessiv sjukdom. Den recirkuleringen av kalium som tillåter endolymfan att ha sitt höga kaliuminnehåll kommer vara dåligt fungerande vid detta tillstånd. Det gäller en mutation i KCNQ1 som är ett protein som är inblandat i recirkuleringen.
Behandling: Finns ingen behandling. Man försöker förmildra skadan. Eventuellt cochleaimplantat.
Varför skall jonerna transporteras ända bort till stria vascularis? Sensorfunktion? Regleringen av kaliumhalt i stria vascularis.
Beskriv en sensorisk hörselskada (hos människa) som beror på en missbildning av innerörat.
Uschers syndrom typ 1
Jag har valt Ushers syndrom typ 1. Anledningen till att jag valde just denna sjukdom var att den illustrerar en viktig del av utvecklingen av innerörat nämligen hårcellerna. Det bör dock has i åtanke att det mesta jag snackar om handlar om musmodeller och att det fortfarande inte är helt klarlagt.
Ushers typ 1 är en av de vanligaste formen av dövblindhet (nedärvd!) och den är recessivt autosomal. Patienter upplever även balansvårigheter. Man har kunnat identifiera mutationer som är ansvariga för sjukdomen. Jag tänker fokusera på mutation av protocadherin 15 och cadherin 23. Dessa formar då tip links i hårcellerna. Dessa kommer ansvara för att öppna stänga mekanosensoriska kanaler i hårcellerna. Men detta är inte hela historien.
I musmodeller har man nämligen funnit en avvikande morfologi i hårcellerna. Man kommer inte se det här fina trappmönstret av stereocilier, hårcellerna verkar ha fastnat i ett utvecklingstadium. Jag har dock inte kunnat hitta någon källa som säger att man hittat detta fynd hos människa.
Etableringen av det här mönstret är beroende av att hårcellen har en planar polarity. Detta åstadkoms då delvis av den klassika PCP pathwayen (non-canonical wnt signalering) då man ser att om man knockar protein i den här pathwayen så får vi också avvikande morfologi. Men det verkar alltså som att tip linksen också spelar en essentiell roll. Enligt en review artikel som jag hittade på pubmed så ska ”summan av alla intra cellulära och extracellulära krafter” ge det slugiltliga mönstret.
Man har kunnat behandla patienter med cochlear implants. Man undersöker möjligheten att använda genterapi mot Ush1.
Beskriv de vanligaste missbildningarna som drabbar mellan‐ eller ytterörat.
Ytterörat: Hörselgång (första gälfåran) och auricula. Ektodermet invagineras och bildar meatus som kommer kanaliseras och bilda hörselgången. Auricula bildas från sex aurikulära hillock på första och andra gälbågen. Dessa kommer utvecklas och fuseras och ge öronmusslan dess form.
Missbildningar som drabbar ytterörat är mikroti, anoti, preaurikulär fistel osv. Vid mikrotia har vi en underutvecklad auricula. Vid anoti saknar barnet helt aurikel. Anoti är en dämpad tillväxt av aurikulära hillock. Vid preaurikulär fistel bildas gropar som oftast inte har någon påverkan. Vid makrotia (som vid fragilt X-syndrom) kommer auriculan växa till mer. Om det blir fler än sex aurikulära hillocks kan man få extra utskott eller pits som kallas preauricular pits och tags.
Missbildningar av hörselgången är atresi/stenos. Atresi/stenos leder till konduktiv hörselnedsättning. Det finns olika svårighetsgrad på felen. Det är värt att minnas att missbildningar inte alltid kommer ensamma.
20-40% av barn med mikroti har andra defekter vilket tyder på ett syndrom. Mikroti förekommer vid CHARGE, trisomi 21 och Treacher Collins exempelvis.
Om hörselbenen blir underutvecklade kan man få ossicle hypolasi som förekommer vid till exempel akondroplasi. Missbildningar av mellanörat kan bero på att neurallistens celler inte migrerar rätt ⇒ konduktiv hörselnedsättning. Precis som med missbildningar av ytterörat kan missbildningar i mellanörat ingå i ett syndrom.
Alkohol är en teratogen som kan påverka ytterörats utveckling.
Beskriv ögats utveckling fram till och med the optic cup. Linsens utveckling och uppkomsten av kolobom avhandlas i senare frågor.
Neuralrör → Proencephalon → Diencephalon → Öga
Anlaget till ögat anläggs under gastrulationen i eye field som finns i neural plate. Eye field har några extracellulära morfogener som utsöndras från prechordal plate som finns rostralt om notokorden. Faktorerna ger upphov till olika transkriptionsfaktorer som definierar själva ögat som ska utvecklas. Många av transkriptionsfaktorerna har man identifierat genom “loss of function” experiment. Hos grodor har man sett att om man knockar ut dessa faktorer får man en förlust av ögat.
Man har även knockat Rx1/Rax i möss ⇒ total förlust av ögonvävnaden. Rx1-mutation finns också hos människa vilket leder till anopthalami där man saknar ögon. Den vanligaste mutationen som leder till detta är dock Lhx2.
Genom att knocka Pax6 ser man att grodan har förlorat ögonvävnaden på ena sidan. Man kan få ektopisk ögonutveckling genom att uttrycka Pax6 på andra ställen men inte några andra transkriptionsfaktorer vilket gör att man tror att Pax6 ligger uppströms om de andra transkriptionsfaktorerna och har en viktigare funktion tidigare.
Shh blockar Pax6 i medellinjen i embryot ⇒ två ögonfält. De första morfologiska tecknen av ögonen uppstår dag 22 innan neuralröret har slutit sig helt. Invaginationerna som kallas optic sulcus uppstår där framhjärnan senare ska bildas, alltså prosencephalon.
Vid 24 dagar har neuralröret slutits och då börjar optic vesicles (ögonblåsor) att bukta ut och är invaginationer av optic sulci. De expanderar genom mesenkym från neurallisten och huvudmesoderm, de omger ögonblåsan och går mot ektodermet för att till slut mötas längre fram. Neuroektodermet och ytektodermet ligger tätt intill varandra.
Optic stalk ska senare bilda optic nerve. Man ser en invagionation av ektodermet in i otic vesicle vilket ger upphov till optic cup som bildar en bilaminär struktur som senare ska differentiera till retina. Främre femtedelen av optic cup bildas pars sece som inte har fotoreceptorer utan epitelcellerna som täcker iris och ciliarkroppen. Den största delen bildar dock pars optica, alltså den ljuskänsliga delen av retina.
Differentiering av neural retina pågår i ungefär 6 veckor tills ungefär 8 månader. Det är vid 8 månader som alla neurala celler har anlagts.
Övergången från optic vesicle till optic cup är en komplicerad process som kräver input från många olika transkriptionsfaktorer. När neuroektodermet (optic vesicle) möter ytektodermet tror man att signalerna där gör att patterneringen sätter igång. Neurallistceller och huvudmesodermet omsluter optic cup och bildar eventuellt choroidea och sclera. Det är själva ytektodermet som ger linsen. Optic cup ger retina.
Optic vesicles celler kommer i princip se likadana ut. Under inverkan av TGF β som utsöndras av de omgivande mesenkymala cellerna kommer de att differentiera. När optic vesicle närmar sig ytektodermet utsöndras FGF som känns av i optic vesicle ⇒ Vsx2 uttrycks. Vsx2 uttrycktes inte i den tidiga optic vesicle. Vsx2 blockerar transkriptionsfaktorn MITF som man tror definierar den pigmenterade retinan medan Vsx2 definierar neural retina. Shh är involverat genom att leda till en uppreglering av Pax2 i området som ska bli optic stalk. Pax2 trycker också ner faktorer i området som ska bli neural retina.
Beskriv hur linsen utvecklas. Förklara särskilt vad primära och sekundära linsfibrer är för något.
När den optiska vesikeln har bildats finns en placod utanför. En placod är en förtjockning av ektodermet. Detta är i princip den enda plakoden som inte blir nerver utan den blir linsen. Det finns en interaktion mellan plakoden och vesikeln. Vesikeln skickar ut FGF och plakoden skickar ut något tillbaka, troligen BMP. Det är viktigt att denna interaktion fortsätter att ske. Det som händer är att optic cup börjar skapas. Samtidigt kommer linsen att invagineras.
Man får kvarvarande ytstrukturer som lägger sig över och bildar ögonlock, det kommer från det kvarvarande ytektodermet.
När linsen har vandrat in kommer man i princip få en bindvävskapsel som har celler runtomkring. I bindvävskapseln finns ett hålrum. I epitelet alldeles innanför bindväven kommer en sträckning ske Epitelcellerna sträcker sig anteriort och uppåt och tar upp ytan framför. Då försvinner cellkärnorna vilket medför att de avlånga strukturerna, som blir fibrer, har levande celler enbart mest anteriort. Dessa celler längst fram bildar fler linsfibrer i sidled som “vandrar inåt”. De raka fibrerna som bildades tidigt kallas primära medan de fibrer som bildar mot kanten kallas sekundära. Den ovala adulta formen av linsen kommer etableras i och med att de sekundära linsfiberna har bildats.
Densiteten ökar med åldern även om linsen kan växa till något under de tidiga åren.
Beskriv vad kolobom är för något och förklara hur missbildningen uppkommer.
Kolobom är ett hål i ögat vilket leder till ett nyckelhålformat hål. Det kan vara ett komplett kolobom som sträcker sig hela vägen ut till iris. Ungefär 1/20 000 drabbas. Det kan drabbas unilaterallt eller på båda ögon samtidigt. Man kan få nedsatt syn som varierar från väldigt liten synnedsättning till att man bara kan se ljus och mörker. Det beror på var kolobomet sitter.
Kolobom är en monogen sjukdom som orsakas av mutation i gener som GDF3 och PAX2 men det finns väldigt många fler gener som är associerade med kolobom. De flesta fall är sporadiska men det finns ärftliga fall. De ärftliga fallen kan vara autosomalt recessiv/dominant (Pax8 för autosomalt dominant) eller X-bunden, det finns helt enkelt många nedärvningsmönster. På ett kolobom stängs inte den optiska fåran helt vilket ger hålet. I fissuren kommer hyaloid artery vandra in. Hålet stängs posteriort → anteriort och kolobomet inträffar alltid på undersidan av ögat.
Individer med kolobom har ofta problem med myopi, nystagmus och retinaseparation. Patienter följs upp årligen för att se till att ingen retinaseparation har skett.
Om kolobomet ingår i ett syndrom är det syndromiskt kolobom, annars är det ickesyndromiskt kolobom. Det kan exempelvis ingå i CHARGE-syndromet.
Det finns två behandlingar. Kosmetisk behandling görs på iris. Det lättaste sättet är en färgad lins man sätter på för att dölja kolobomet. Man kan dock också göra operation. Funktionell behandling sker med glasögon och ibland kan man kirurgiskt åtgärda synen.
Förklara Sonic Hedgehogs roll under ögats utveckling och varför mutationer i Sonic hedgehog kan ge upphov till cyklopi; en ovanlig missbildning där personen endast har ett centralt placerat öga. Förklara också Sonic hedgehogs roll vid patterning av optic cup.
Utvecklingen av ögat börjar från ett enskilt ögonfält i den kraniella neuralplattan. Man kan se ögonfältet ganska centralt i området för forebrain. Shh är en morfogen som utsöndras från prechordalplattan i riktning mot ögonfältet. Det gör Shh gör är att dela hela forebrain-vesikeln samtidigt som neuralfåran sluts. Då kommer ögonfältet att delas i två delar ⇒ två ögon. Om det uppstår en mutation i Shh kan man få sjukdomen cyklopi, att man bara får ett centralt öga. Denna uppdelning påverkar inte bara synfältet utan även annan uppdelning så missfall är inte ovanligt som följd av en sådan mutation.
Optic cup kommer från början bestå av en sorts cell som differentierar under påverkan av morfogener från omkringliggande vävnader. Optic cup ska specificeras till tre olika celltyper: pigmentepitel, neuralretina och till optic stalk. Optic stalk ska senare bli synnerven. Shh kommer sekreteras från midline tissue och går mot optic stalk. Det leder till uttryck av transkriptionsfaktorn Pax2 (“pairbox protein) där. De andra områdena har också uttryck av transkriptionsfaktorer. I neuralretina är det framförallt FGF från lens placode som leder till uttryck av Pax6. Anledningen till de tydliga avgärnsningarna mellan regionerna är för att transkriptionsfaktorerna har antagonistiska effekter på varandra.
Etablering av en dorsal-ventral axel ser man här, gällande otic vesicle och för somiterna.
